НАРЕДБА № 1 за приемане на фармако-терапевтично ръководство по пневмология и фти­з иатрия

НАРЕДБА № 1 за приемане на фармако-терапевтично ръководство по пневмология и фти­з иатрия (Обн. ДВ бр. 8/2020; изм. и доп. ДВ бр. 66/2020) НАРЕДБА № 1 от 16 януари 2020 г. за приемане на фармако-терапевтично ръководство по пневмология и фти­з иатрия Член единствен. С тази наредба се приема фармако-терапевтично ръководство по пневмология и фтизиатрия съгласно приложението. Преходни и заключителни разпоредби § 1. Приложението се публикува като притурка на интернет страницата на „Държавен вестник“. § 2. Тази наредба се приема на основание чл. 259, ал. 1, т. 4 от Закона за лекарствените продукти в хуманната медицина. § 3. Указания по прилагането на тази наредба се дават от Националния съвет по цени и реимбурсиране на лекарствените продукти. § 4. Наредбата е приета с Решение на Националния съвет по цени и реимбурсиране на лекарствените продукти съгласно Протокол № 367 от 16.01.2020 г. Председател: Николай Данчев 947 1 НЕОФИЦИАЛЕН РАЗДЕЛ ДЪРЖАВНИ ВЕДОМСТВА, УЧРЕЖДЕНИЯ И ОБЩИНИ МИНИСТЕРСТВО НА ЗЕМЕДЕЛИЕТО, ХРАНИТЕ И ГОРИТЕ РАЗРЕШЕНИЕ № BG-BIO-19 от 27 декември 2019 г. На основание чл. 18, ал. 1 и чл. 21, ал. 3, т. 1, ал. 6 и 7 и чл. 21а, ал. 2 от Закона за прилагане на Общата организация на пазарите на земеделски продукти на Европейския съюз във връзка със Заявление с рег. № АО-2490 от 28.10.2019 г., рег. № АО-2490 от 9.12.2019 г., писмо с рег. № АО2490 от 27.11.2019 г. и документ от ИА „Българска служба за акредитация“ с изх. № 32/11 ОСП/ ПА от 11.01.2019 г., удостоверяващ, че е открита процедура по преакредитация с рег. № 32/11 ОСП/ПА/9.05.2019 г., и Заповед № РД-09-1188 от 27.12.2019 г. на министъра на земеделието, храните и горите разрешавам на „Маком Сертифициране“ – ООД, ЕИК: 201488864, и адрес: област Велико Търново, община Велико Търново, гр. Велико Тъново, п. к. 5000, бул. България № 14, вх. Б, ет. 1, да извършва контрол и сертификация на продукти съгласно Регламент (ЕО) № 834/2007 на Съвета от 28 юни 2007 г. относно биологичното производство и етикетирането на биологични продукти и за отмяна на Регламент (ЕИО) № 2092/91 (ОВ, L 189 от 20.07.2007 г.) и Регламент (ЕО) № 889/2008 на Комисията от 5 септември 2008 г. за определяне на подробни правила за прилагането на Регламент (ЕО) № 834/2007 на Съвета от 28 юни 2007 г. относно биологичното производство и етикетирането на биологични продукти по отношение на биологичното производство, етикетирането и контрола (ОВ, L 250 от 18.09.2008 г.). Продуктовият обхват на разрешението включва: живи или непреработени земеделски продукти; преработени земеделски продукти, предназначени за храна; фуражи; посадъчен и посевен материал; дрожди, използвани за храна или фураж, без аквакултури и продукти от тях. Настоящото разрешение се издава за срок от изтичането на действащото разрешение до приключване на процедурата по преакредитация, но не по-дълъг от 6 месеца. МЗХГ, Рег. № BG-BIO-19 Министър: Д. Танева 929 Приложение към член единствен (Изм. - ДВ, бр. 93 от 2023 г.) Фармако-терапевтично ръководство по пневмология и фтизиатрия СЪДЪРЖАНИЕ I. Бронхиална астма II. Хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) III. Белодробен тромбоемболизъм (БТЕ) при лица над 18-годишна възраст IV. Хронични гнойни болести на белия дроб (CSLD) и бронхиектазии V. Кистична фиброза (Муковисцидоза) при лица над 18-годишна възраст VI. Идиопатична белодробна фиброза. Други хронични фиброзиращи интерстициални белодробни болести с прогресиращ фенотип VII. Пневмонии при лица над 18-годишна възраст VIII. Дихателна недостатъчност І. БРОНХИАЛНА АСТМА 1. Определение Астмата (БА) е хетерогенно заболяване, което обикновено се характеризира с хронично възпаление на дихателните пътища. Определя се от респираторни симптоми като свиркане в гърдите, недостиг на въздух, стягане в гърдите и кашлица, които варират във времето и по интензивност, заедно с вариабилно ограничение на експираторния въздушен поток, което по-късно може да стане постоянно. 2. Разпространение Астмата остава световен здравен проблем. БА засяга 10-15% от децата и 5-10% от възрастните, с различна честота в отделните части на света. Разпространението й е по-голямо в развитите страни. Около 339 млн. са пациентите с астма в света. Броят на болните от БА в България е над 400 000 души. В глобален аспект през 2015 г. 0.40 млн. души са загинали от БА, което е понижение на смъртността от астма с 26.7% в сравнение с 1990 г. Най-голямо намаление на разпространение и смъртност се отчита в страните с висок социално-демографски индекс. Повечето от смъртните случаи поради астма, са предотвратими. Причините за тях са неподходящ подход в лечение на заболяването или прекомерна употреба на облекчаващ бронходилатиращ медикамент вместо поддържащото противовъзпалително лечение. 3. Клинична характеристика Клиничната картина на БА включва следните симптоми: пристъпен задух, стягане в гърдите, свиркане в гърдите и кашлица. Проявяват се като дневни епизоди, нарушаващи обичайната активност на пациентите или нощни пристъпи от задух, нарушаващи съня и почивката. Най-характерна проява е внезапно настъпил пристъп на задух, който често се наблюдава през нощта. Болният се събужда с недостиг на въздух и тежест в гърдите, които го принуждават за заеме седнало положение. Тези симптоми са придружени с мъчителна, дразнеща кашлица и хриптене и свиркане в гърдите. При аускултация се установява отслабено или изострено везикуларно дишане с удължен експириум и дифузни сухи свиркащи и хъркащи хрипове. При тежък астматичен пристъп, продължаващ от часове до денонощия, се говори за астматичен статус. Той не се повлиява достатъчно от бронходилататорно лечение. Причините за възникването му могат да бъдат: рязко прекъсване на лечението, неправилна инхалаторна техника, масивна експозиция на алергени, вирусна инфекция и/или неправилно лечение. Състоянието е тежко и животозастрашаващо. Изисква хоспитализация в специализирано здравно заведение, интензивно отделение и при нужда интубация и механична вентилация. 4. Диагноза Диагнозата трябва да се базира на: История на заболяването: симптоми и тяхната давност, алергични реакции към различни алергени и медикаменти, фамилна анамнеза; - Доказателства за значима вариабилност на ограничението на въздушния дебит – белодробни функционални изследвания (спирометрични показатели) и положителен бронходилататорен тест; - Доказателства за диагноза от пациентската документация преди стартиране на терапията; - Често е трудно да се постави коректна диагноза, когато е стартирана контролираща терапия. Астмата се характеризира с хронично възпаление на дихателните пътища и с бронхиална хиперреактивност, но само това не е достатъчно за поставяне на диагнозата. ♦ Повишена вероятност симптомите да се дължат на астма има, ако:  Пациентът съобщава за повече от един вид симптоми (хрипове, недостиг на въздух, кашлица, стягане в гърдите);  Симптомите често са по-изразени или се засилват през нощта или рано сутринта;  Симптомите варират във времето и по интензивност;  Симптомите се провокират или засилват от вирусни инфекци; физическо натоварване; излагане на алергени; промени в атмосферните условия; смях; дразнещи вещества, като изгорели газове, дим или силни миризми. ♦ Понижена вероятност симптомите да се дължат на астма има, ако:  Изолирана кашлица без други респираторни симптоми;  Хронична продуктивна кашлица с отделяне на храчки;  Затруднено дишане, свързано със замайване, главоболие, ортопниочно положение или изтръпване на крайниците;  Болка в гърдите със стенокарден характер;  Дипнея, предизвикана от упражнения със стридор. ♦ Потвърдете наличието на променливо ограничение на въздушния поток! Функционално-диагностични критерии за поставяне на диагнозата бронхиална астма – промяна в спирометричните показатели:  Да се докаже, че Форсирания Експираторен Обем за 1 секунда (ФЕО1) и Форсираният Витален Капацитет (ФВК) са намалени (поне веднъж, например, когато ФЕО1 е нисък);  Съотношението ФЕО1/ФВК обикновено е >0.75 – 0.80 при здрави възрастни и >0.90 при деца;  Уверете се, че вариацията в белодробната функция е по-голяма (при екзацербация >20% за денонощие), отколкото при здрави индивиди;  Колкото по-голяма е вариабилността, толкова по-голяма е вероятността диагнозата да е астма;  Положителен бронходилататорен тест (при възрастни: увеличение на ФЕО1>12% и >200 mL, при деца – увеличение >12%. Повишаване на ФЕО1 при възрастни се отчита на 15-20та минута след инхалиране на бързодействащ бронходилататор (салбутамол) в доза 0.4 mg, спрямо изходните резултати;  Значителна дневна променливост, изразена чрез измерване на Върховия Експираторен Дебит (ВЕД) – два пъти дневно следене на ВЕД, сутрин и вечер (средна амплитуда x 100/средна дневна средна стойност) за 1-2 седмици;  Значително увеличение на ФЕО1 или ВЕД след 4 седмици противовъзпалително лечение с инхалаторен кортикостероид (ИКС);  Положителен тест с натоварвене – провокира намаление на основните динамични спирометрични показатели при спирометрия след физическо натоварване спрямо изходните в покой;  Положителни бронхопровокационни тестове;  Големи вариации на белодробната функция на контрлните прегледи. ♦ Основни диагностични методи, за установяване на бронхиална астма 1. Изследване на периферна кръв за еозинофилия; 2. Спирометрия – спирометричните показатели при лека и средно-тежка астма обикновено са в референтните граници извън пристъп. При персистираща бронхиална обструкция 1са намалени стойностите на ФЕО1 и ФВК, предимно за сметка на първия, спрямо преддвидените стойности. Намален е и ВЕД. При засягане на малките дихателни пътища при тежка астма настъпва трайно намаление на максималните средни експираторни дебити25-75 (МСЕД25-75); 3. Бронходилататорен тест – провежда се при първоначално поставяне на диагнозата. Повишение на ФЕО1 с 12% и 200ml след 4 инхалации на краткодействащи ß2 агонисти (КДБА); 4. Бронхопровокационни тестове – за оценка на бронхиалната реактивност с метахолин, хистамин, натоварване, хипервентилация или инхалаторен манитол; 5. Ежедневно измерване на ВЕД и иизчисляване на вариабилността, която при здрави индивиди е <10%, а при астматици е ≥20%; 6. Цитологично изследване на храчка, спонтанно отделена или индуцирана чрез хиперосмоларни разтвори и определяне типа на възпалението; 7. Изследване на азотен оксид (NO) в издишания въздух; 8. Кожно-алергични проби (КАП) към стандартни алергени – полени, плесени, мухъл, домашен прах, козина на домашни любимци, микрокърлежи и др.; 9. Изследване нивата на тотални и специфични IgE. 5. Диференциална диагноза 1. ХОББ; 2. Хронична застойна сърдечна недостатъчност – белодробен застой; 3. Остра сърдечна недостатъчност – кардиална астма, белодробен оток; 3. Механична обструкция на трахеята и бронхите – тумор, чеждо тяло; 4. Белодробен тромбоемболизъм; 5. Пневмоторакс; 6. Гастроезофагеален рефлукс или гастроезофагеална рефлуксна болест (ГЕРБ); 7.Дисфункция на гласните връзки; 8.Синдром на хипервентилацията; 9. Психогенен задух/респираторна невроза. 6. Лечение Основните дългосрочни цели при лечение на астмата са в две основни области: - Контрол на симптомите: постигане на добър контрол на симптомите и поддържане на нормални нива на физическа активност; - Понижение на риска: да се сведе до минимум бъдещият риск от екзацербации; фиксираното ограничение на въздушния поток; нежеланите събития, дължащи се на прилаганите лекарства и намаление на смъртността поради астма. Постигането на тези цели изисква партньорство между пациентите и медицинските специалисти. Лечението се базира на две основни направления: оценка и контрол на симптомите през последните 4 седмици и намаляване на рисковите фактори за възникване на неблагоприятни последствия. Лечението на БА е непрекъснат цикъл на оценка, корекция и проверка. Инхалаторната терапия е в основата на лечението, но тя зависи от променящите се рискови фактори и конкретните характеристики, предпочитания и практически умения на пациентите. Успешно постигане на зададените цели за контрол е предпоставка за редуциране на терапията. Оценката на астмата при пациентите се извършва персонализирано чрез използването на валидирани въпросници и тестове за контрол на астмата, като Астма контрол тест (ACT) и Въпросник за контрол на астмата (ACQ). - Астма контрол тест –`Asthma Control Test (ACT). Тестът включва четири въпроса за симптоми и употреба на бързодействащ инхалатор при нужда, и един въпрос за самооценка нивото на контрол за последните 4 седмици. Резултатите варират от 5 до 25 точки. От 20 до 25 точки се отнасят за добре контролирана БА. От 16 до 19 точки – недобре контролирана БА и от 5 до 15 точки – много лош контрол на БА. Минималната клинично значима разлика е 3 точки. - Въпросник за контрол на астмата (ACQ 5, 6, 7). ACQ7 включва 5 въпроса за симптоми, един въпрос за употреба на бързодействащ инхалатор при нужда през последните 7 дни и актуална стойност на пребронходилататорен ФЕО1 в процент от предвидената стойност. Точковият сбор е от 0 до 6 (по-високият сбор е белег на недобър контрол на астмата). От 0 до 0.75 точки – добър контрол, 0.75 до 1.49 точки – сива зона, ≥ 1.50 – лош контрол. Минималната клинично значима разлика е 0.5. ACQ5 включва само 5 въпроса за оценка на контрола над симптомите. - Оценка на контрола над симптомите през предходните 4 седмици (GINA): основава се на следните показатели – дневни симптоми повече от два пъти седмично, нощни симптоми, употреба на инхалатор при нужда повече от два пъти седмично, ограничения във физическата активност поради симптоми на астмата. Оценката на контрола се определя като: неконтролирана астма при 3-4 положителни отговора, частично контролирана при 1-2 положителни отговора, контролирана при 0 положителни отговора. Проследяването на Върховия Експираторен Дебит (ВЕД) подпомага оценката на отговора към терапията и откриване на фактори от околната среда, които оказват въздействие за лош контрол на астмата. ● Контролирана астма  Минимални (най-добре без) хронични симптоми;  Минимални (нечести) екзацербации;  Без посещения в спешни звена и хоспитализации за изостряне на астмата;  Минимална нужда от бързодействащ β2-агонист при нужда;  Без ограничания в активността (вкл. физическа);  Вариабилитет на ВЕД < 20%;  Нормален (или почти нормален) ВЕД;  Минимални странични лекарствени ефекти. Самостоятелно приложение на КДБА за продължително време или постоянна терапия при нужда не се препоръчват, тъй като редовното или честото им приложение повишава риска за екзацербации или смъртност (≥3 флакона/годишно повишава риска за екзацербации, а ≥12 флакона/годишно или 1 флакон/месечно – риска за смъртност). Препоръчва се контролиращо лечение с медикаменти, съдържащи инхалаторни кортикостероиди (ИКС, ICS) за редуциране на риска от чести и тежки екзацербации и за контрол на симптомите. ● Оценка на тежестта на астмата ♦ Леката астма се определя като добре контролирана чрез приложение на ниски дози инхалаторен ICS-formoterol при нужда, което е препоръчително според насоките в документа GINA. Вторият подход включва ниска доза ICS като контролираща терапия и приложение на инхалаторен КДБА при нужда. При лека астма се препоръчва редовно лечение с ниска доза инхалаторни кортикостероиди (ICS), като високо ефективни за намаляване на симптомите и редукция на риска за свързаните с астма екзацербации, хоспитализация и смърт. Лечение при нужда с ниска доза ICS-formoterol намалява риска за екзацербации с около две трети в сравнение с лечение при нужда с КДБА (табл. 1). Табл. 1. Дневна доза (mcg) инхалаторни кортикостероиди при възрастни и деца над 12 г. (GINA 2019) Медикамент Ниска доза Средна доза Висока доза (mcg) (mcg) (mcg) Beclometasone dipropionate (pMDI, стандартен размер на 200–500 >500–1000 >1000 частиците, HFA) Beclometasone dipropionate (DPI или pMDI, екстрафини 100–200 >200–400 >400 частици, HFA) Budesonide (DPI или pMDI, стандартен размер на 200–400 >400–800 >800 частиците, HFA) Ciclesonide (pMDI, 80–160 >160–320 >320 екстрафини частици, HFA) Fluticasone furoate (DPI) 100 n.a. 200 Fluticasone propionate (DPI 100–250 >250–500 >500 or HFA) Fluticasone propionate (pMDI, стандартен размер 100–250 >250–500 >500 на частиците, HFA) Mometasone furoate (pMDI, стандартен размер на 200–400 200–400 >400 частиците, HFA) Зависи от DPI Зависи от DPI Зависи от DPI устройството, устройството, устройството, Mometasone furoate (DPI) кратка кратка кратка характеристика характеристика на характеристика на на продукта продукта продукта Triansinolone acetonide 400–1000 >1000-2000 >2000 • CFC – chidrofluorocarbon propellant • DPI – dry powder inhaller • HFA – hydrofluoroalkane propellant ♦ Средно-тежката астма се определя като добре контролирана при приложение на инхалаторни медикаменти, включени в Стъпка 3 или 4, по препоръките на GINA, или с ниска или средна доза ICS/LABA. ♦ Тежката астма се определя като астма, която остава неконтролирана независимо от опитмизираното лечение с високи дози ICS/LABA, или астма, която изисква лечение с високи дози ICS/LABA за да остане с добър контрол. Тежката астма трябва да се отдиференцира от т.нар. трудна за лечение астма. Астмата не се класифицира като тежка, ако симптомите и намалените функционални показатели на дишането се подобряват значително, когато се обърне внимание на фактори, като техниката на инхалиране и придържане към указанията. ♦ Трудната за лечение астма е тази, която е неконтролирана въпреки лечението в стъпка 4 или 5 по GINA, напр. средни или високи дози на ICS с второ контролиращо средство; поддържаща терапия с перорални кортикостероиди, или която изисква такова лечение за поддържането на добър контрол на симптомите и намаляване на риска от изостряния. В много случаи тя може да се окаже трудна за лечение поради фактори, които подлежат на промяна, като неправилна техника на инхалиране, лошо придържане към указанията, тютюнопушене, неконтролирани съпътстващи заболявания или поради неправилна диагноза. При персистиращи симптоми и/или екзацербации въпреки ниската доза ICS се препоръчва преминаване към по-висока стъпка, но преди това трябва да се провери иинхалаторанта техника, придържането към контролиращата терапия, експозиция на алергени и коморбидности. Предпочитана стъпка за възрастни и подрастващи е комбинация ниска доза ICS-дългодействащ β2 агонист (ДДБА, LABA). При възрастни и подрастващи с екзацербации, въпреки другата терапия, рискът за възникването им се намалява с комбинация от ниска доза ICS/formoterol (с beclometasone или budesonide) едновременно за поддържане и за облекчаване на симптомите, в сравнение с поддържащо лечение плюс КДБА при нужда. Това е така наречения MART – Maintenance and Reliever Therapy подход по препоръка на GINA (budesonide/formoterol DPI в еднократна доза 160/4.5 mcg или 80/4.5 mcg при деца от 6 до 11 години, или beclometasone dipropionate/formoterol fumarate dihydrate pMDI и DPI в еднократна доза 100/6 mcg при възрастни). Прилагат се като облекчаващо лечение при нужда на всички стъпки от терапията. По-висока стъпка лечение се започва при симптоми на астмата през повечето дни от седмицата и/или събуждане от тях веднъж или повече пъти седмично, особено при наличие на рискови фактори за екзацербация. При първа проява на астмата с екзацербация се прилага кратък курс перорални кортикостероиди и започване на редовно контролиращо лечение (висока доза ICS или средна доза ICS/ LABA). При постигане на по-добър или добър контрол на астмата се преминава към стъпка надолу като се коригират дозите на ICS по посока намаляване. При лечението на БА се прилага стъпаловиден подход (Фиг. 1А и 1Б): Фиг. 1А. Терапевтична стратегия GINA 2023 Фиг. 1Б. Терапевтична стратегия GINA, 2022 – 2023. Стъпка 1 – Предпочитан подход, прием при нужда на ниска доза ICS/formoterol  Други опции - редовна дневна ниска доза ICS - ниска доза ICS, всеки път когато се взимат КДБА Стъпка 2 – Предпочитана опция е редовен прием на ниска доза ICS плюс при нужда нужда ниска доза ICS/formoterol или КДБА  Други възможности: - левкотриенови рецепторни антагонисти (LTRA), но те са по-малко ефективни от ниска доза ICS, особено за предотвратяване на екзацербациите - Комбинация от ниска доза ICS/ LABA и при нужда КДБА. - При чисто сезонна алергична астма без симптоми в интервалите се препоръчва ИКС, като приемът да продължи до 4 седмици след края на експозицията Стъпка 3 – Предпочитана опция е поддържаща терапия с ниска доза ICS/LABA и при нужда КДБА, или поддържаща и облекчаваща терапия с ниска доза ICS/formoterol • Други опции - повишаване на дозата на ICS до средна доза (по-малко ефективен от ICS/ LABA) - ниска доза ICS плюс LTRA или ниска доза theophylline със забавено освобождаване - при пациенти алергични на домашен прах добавяне на сублингвална имунотерапия (SLIT), при ФЕО1>70% от предвидените стойности. Стъпка 4 – Предпочитана опция е поддържаща терапия със средна доза ICS/LABA и прием на ниска доза ICS/formoterol при нужда, или средна доза ICS/LABA плюс при нужда КДБА. При някои пациенти, при които астмата е неконтролирана от ниска доза ICS/LABA въпреки придържането и правилната инхалторна техника може да има полза от повишаване на дозата на ICS до средна. При възрастни и подрастващи над 12 год. при наличието на ≥1 екзацербация в предходната година, се прилага комбинацията от ниска доза ICS/formoterol едновременно за поддържане и за облекчаване. Тя е по-ефикасна от същата доза ICS/LABA или по-висока доза ICS. Този режим може да се предпише с ниска доза budesonide/formoterol или beclomethasone/formoterol като Стъпка 3; поддържащата доза може да се повиши до средна доза. За пациенти на ниска поддържаща доза ICS/LABA и КДБА при нужда, при които астмата не е адекватно контролирана се повишава до средна доза ICS. Други опции - tiotropium инхалатор тип фина мъгла при пациeнти ≥ 6 г., с история за екзацербации - добавяне на LTRA; - за пациенти алергични на домашен прах добавяне на SLIT при ФЕО1>70% от предвидените стойности; - повишаването на средната към висока доза ICS, е по-малко ефикасно от добавяне на LABA, LTRA или ниска доза theophylline със забавено освобождаване. Прибавянето на theophylline при деца е противопоказано с оглед липсата на доказателства за ефективност и в съображение за безопасност. Стъпка 5 – насочване към специализирани центрове за определяне на фенотипа на астмата и добавяне на терапия, включително и лечение с биологично активни вещества при наличие на показания. - висока доза ICS/LABA - tiotropium инхалатор тип фина мъгла (ДДМА, LAMA); - при пациенти над 18 години ако астмата не е добре контролирана със средна или висока доза ICS/LABA може да се провежда лечение с фиксирана тройна инхалаторна комбинация – beclometasone-formoterol-glycopyrronium; fluticasone furoate-vilanterolumeclidinium; mometasone-indacaterol-glycopyrronium; - azytromycin при възрастни пациенти; - Добавяне на биологична терапия – тази възможност се препоръчва от GINA при пациенти с неконтролиранана тежка астма, независимо от оптимизираната максимална терапия според препоръките в стъпка 4 и 5. Тя включва: ● добавяне на anti-IgE терапия (omalizumab); ● anti-IL-5/5R (подкожно приложение на mepolizumab при пациенти ≥6 годишна възраст; интравенозно приложение на reslizumab при лица над ≥18 год., или подкожно benralizumab при възраст ≥12 год.) при пациенти с тежка еозинофилна астма; ● anti-IL4Rα (подкожно dupilumab) за пациенти ≥6 год. с тежка еозинофилна/Тип 2 астма, или за възрастни и подрастващи над 12 год., които се нуждаят от редовно лечение с перорална кортикостероидна терапия; ● anti-thymic-stromal lymphopoeitin (anti-TSLP, блокиращ IL7Rα) – подкожно при ложение при пациенти ≥12 год. с тежка астма на tezepelumab; - Терапия базирана на изследвания на спутума – при пациенти с персистиращи симптоми и чести екзацербации, независимо от лечението с високи дози ICS или ICS/LABA. Лечението се основава на установена еозинофилия (>3%) в индуцирана храчка; - Ниска доза орални кортикостреоиди (ОКС), еквивалентна на ≤7.5 mg/дневно prednisolone. 7. Неконтролирана астма, трудна за лечение астма и тежка астма ►Неконтролирана астма (GINA) е астма, която отговаря на един или на два от следните критерии: - Слаб контрол на симптомите (чести симптоми, нощни събуждания поради астма или увеличаване честотата на прилагане на облекчаващ медикамент, ограничение на физическата активност поради астма); - Чести екзацербации (≥2/за година), които изискват орални кортикостероиди, или тежки екзацербации (≥1/за година), налагащи хоспитализация. При неконтролираната астма се наблюдава най-малко едно от следните събития: - Лош контрол – ACT<20 или ACQ>1.5 точки (или изпълнение на критериите за недобре контролирана астма според GINA; - Чести тежки екзацербации – два или повече приема на системни кортикостероиди (>3 дни при всеки прием) в предходната година; - Тежки екзацербации – най-малко една екзацербация наложила хоспитализация, прием в спешно отделение или механична вентилация през последните 12 месеца; - Ограничение на въздушния поток – ФЕО1 <80% от предвидените стойности след бронходилатация (при редукция на ФЕО1/ФВК, определено като по-малко от долна граница на нормалните стойности). ► Трудна за лечение астма е тази, която е неконтролирана въпреки лечението на стъпка 4 или Стъпка 5 (средна или висока доза ICS с втори контролер; поддържаща терапия с орални кортикостероиди), или изисква такова лечение за поддържане на добър контрол на симптомите и редукция на риска от екзацербации. При трудна за лечение астма е необходимо: да се потвърди, че диагнозата астма е правилна; да се търсят фактори, способстващи за персистиране на симптомите, екзацербации и лошо качество на живот: - Да се провери инхалаторната техника и субоптималното придържане към нацначената терапия; - Да се търсят коморбидности – ГЕРБ, хроничен риносинуит, СОСА, ХЗСН и др.; - Да се модифицират рисковите фактори и тригерите - Прекалената употреба на КДБА – ≥3 флакона/годишно повишава риска за екзацербациии и ≥12 флакона/годишно или 1 флакон/месечно – риска за смъртност. - Странични явления от терапията; - Тревожност, депресия и социални трудности. Да се оптимизира мениджмънта!  Обучение на пациентите за заболяването астма;  Оптимизиране на лечението;  Лечение на коморбидностите;  Добавяне на не-биологична терапия;  Добавяне на нефармакологични стратегии – спиране на тютюнопушенето, физическо натоварване, отслабване, ваксинация за грип;  Добавяне на висока доза на ИКС. Да се провери отговора на оптимизираното лечение и комплексен терапевтичен подход след 3-6 мес. и да се оцени дали астмата е все още неконтролирана. Ако астмата е все още неконтролирана вероятно е тежка астма. ►Тежка астма се определя като астма, която остава неконтролирана независимо от максимално опитмизираното лечение с високи дози ICS/LABA, или астма, която изисква лечение с високи дози ICS/LABA за да остане с добър контрол. Това налага включване на допълнителни медикаменти в зависимост от фенотипа й. Към базисната терапия е необходимо включване на поне един допълнителен медикамент, описани по-горе в 6. Лечение на астмата, Стъпка 4 и Стъпка 5. - Определяне на фенотипа на тежката астма в специализирани центрове. Фенотипизирането е важна стъпка в комплексната оценка на пациентите с астма, което подпомага избора на подходящо лечение. Касае се за два основни типа възпалителен отговор: Th2 профил, който се характеризира с високо производство на Th2 цитокини и еозинофилно възпаление в дихателните пътища при последващо излагане на аероалергени и Th1 тип. Към Th2 фенотипа най-често се причисляват астмата с ранно начало и атопия, еозинофилна астма с късно начало, астма провокирана от физически усилия. Към Th1 възпалителния фенотип са – астма с неутрофилно възпление, астма при обезитет, астма при пушачи. Необходимите изследвания за определяне на тип Th2 възпаление включват – установяване на еозинофилия в периферна кръв ≥150кл/µl, и/или, еозинофилия в спутума ≥2%; фракция азотен окис в издишан въздух (FeNO) ≥20ppb; нужда от поддържаща доза OCS; или астмата е клинично провокирана от алергени. - Изследвания за коморбидности/диференциална диагноза; - Добавяне на не-биологична терапия (виж по-горе); - Добавяне на биологична таргетна терапия при чести екзацербации или слаб контрол на симптомите въпреки лечението с висока доза ИКС/ДДБА при пациенти с доказан Th2 фенотип астма, които имат положитени еозинофилни или повишени специфични биомаркери (IL-4, IL-5, IL-9, IL-13), или нужда от ОКС, или не-Т2 фенотип на тежка астма . - При тежка алергична астма с данни за сенсибилизация от кожния тест или значимо повишени стойности на специфични IgE, общи IgE и чести, или тежки екзацербации през последната година, се провежда анти-IgE терапия (omalizumab – R03DX05, прах за инжекционен разтвор 150 mg); - При пациенти с тежка неконтролирана от максимално оптимизираното небилогично лечение еозинофилна астма, чести и рецидивиращи екзацербации, и повишени еозинофилия в периферната кръв ≥150/μl се провежда терапия с биологични агенти (анти-интерлевкин моноклонални антитела) – анти-IL-5/5R (mepolizumab – R03DX09, прах за инжекционен разтвор 100 mg, reslizumab, benralizumab – R03DX10, предварително напълнена спринцовка в доза 30 mg/1ml разтвор); aнти-IL4Rα (dupilumab), Anti-TSLP (tezepelumab); - Не-Т2 фенотип – да се обмисли включване на Anti-TSLP (tezepelumab) и/или небиологична терапия (LAMA, ниска доза azithromicyn или ниска доза ОКС) (табл. 2). Табл. 2 Показания за биологични терапии при тежка астма Клас INN Възраст Астма индикация Anti-IgE Omalizumab (SC) ≥6 години Тежка алергична астма Anti-IL5 Mepolizumab (SC) ≥6 години Тежка еозинофилна/Тип 2 Anti-IL5R Reslizumab (IV) ≥18 години астма Benralizumab (SC) ≥12 години Anti-IL4R Dupilumab (SC) ≥6 години Тежка еозинофилна/Тип 2 астма Anti-TSLP Tezepelumab (SC) ≥12 години Тежка астма Основните препоръки за избор на подходяща терапия са: - Тежка, неконтролирана астма – лечение с анти-TSLP терапия при екзацербации в последната година, независимо от нивата на възпалителни биомаркери - При тежка еозинофилна астма – лечение с анти IL-5/IL-5R при екзацербации в последната година, еозинофили в кръвта ≥300/μg - Тежка еозинофилна/Tип 2 астма – анти-IL-4R, при наличие на екзацребации през последната година, еозинофили в кръвта ≥150/μg или FeNO≥25ppb, или нужда от поддържаща терапия с ОКС. - Терапията се провежда поне за 4 месеца и се оценява отговора на лечението. При добър отговор, то продължава 6 – 12 месеца. При липса на отговор следва спиране на лечението и продължаване с различен Тип 2-таргетно лечение. 8. Персонализирана терапия на астмата – преминаване на стъпка надолу или на по-горна стъпка чрез промяна на терапевтичния режим Преминаването на по-горна стъпка в лечението („step-up”) се предприема при необходимост от осигуряване на по-добър контрол, когато такъв не е постигнат от предшестващия лечебен план. Продължителността на терапията е минимум 2-3 месеца, или по-малка – за 1-2 седмици при вирусна инфекция или експозиция на алерген. Преминаването на по-ниска стъпка („step-down“) се осъществява при поддържане на добър контрол на астмата през последните 3 месеца. Намаляване дозата на ICS с 25-50% се препоръчва на интервали от 3 месеца. При комбинирана терапия, вторият контролиращ медикамент не се изключва от терапията, докато се редуцират дозите на ICS. Спиране на лечението с ICS не се препоръчва при възрастни пациенти, тъй като се свързва с повишен риск от екзацербации. Преди предпиемане към промяна в терапията лекуващият лекар трябва да се убеди в придържането на пациента към нея. Той трябва да подготви индивидуален писмен план за разпознаване на симптомите и действие при екзацербация. 10. Лечение на екзацербациите при астма Екзацербацията е остро или подостро влошаване на симптомите и белодробната функция, а в някои случаи може да бъде първата изява на астмата. Лечението на екзацербацията се състои в последователност от действия предприети от самите пациенти и звената за оказване на специализирана медицинска помощ. При лека и умерена екзацербация инхалирането на КДБА в доза 4-10 впръсвания всеки 20 минути през първия час обикновено е най-ефективно и достатъчно да повлияе обратимото ограничение на въздушния поток. Тежката екзацербация е животозастрашаваща и изисква хоспитализация. Тежък астматичен пристъп и астматичен статус не се повлияват достатъчно от бронходилататорно лечение. Началното приложение на КДБА е продължително, след което интермитентно при поискване. Доставянето на КДБА може да бъде чрез pMDI или спейсър, или небулайзер. Няма данни, които да подкрепят рутинното приложение на интравенозни β2 агонисти при пациенти с тежка езацербация. След 1-ия час, дозата е 4-10 впръскания на всеки 3-4 часа до 6-10 впръсквания на всеки 1-2 часа или повече. При добър отговор (ВЕД>60-80% от предвидените или персонално най-добър за 3-4 часа) повече инхалации не са необходими. Системни кортикостероиди се прилагат, когато началната терапия с КДБА е с неуспех за подобрение на симптомите при екзацербация. Оралният прием е ефективен толкова, колкото интравенозния. Дозирането е 50 mg prednisolone като единична сутрешна доза или 20 mg hydrocortisone в разделени дози. Продължителността е 5-7 дни при възрастни. Не е необходимо постепенно намаляване на дозата. Приложението на ICS в спешно отделение остава неясно. Кислородолечение се препоръчва при сатурация 93-95% (94-98% при деца 6-11 г.). Клиничният статус и кислородната сатурация се преоценяват често и терапията се съобразява с пациентския отговор. Белодробната функция се измерва на 1-ия час, т.с. след първите три бронходилататорни дози и при влошаване се преминава на интензивна терапия с кортикостероиди и бронходилататори. Ако пациентът е хоспитализиран в спешно отделение се привежда в интензивно отделение и при влошаване след преоценка се подготвя за интубация и механична вентилация. Антибиотици не се препоръчват, освен при данни за белодробна инфекция. Епинефрин (adrenaline) се прилага като стандартна терапия при анафилаксия и ангиоедем. Не се прилага рутинно при екацербация на БА. Ipratropium bromide се прилага при възрастни и деца с умерено-тежка екзацербация едновременно с КДБА. Интравенозно приложение на aminophilline и theophilline не се препоръчва поради по-слаба ефикасност и безопасност в сравнение с КДБА. Интравенозното приложение на аминофилин е свързано с тежки и потенциално фатални странични явления, особено при пациенти, които са лекувани с теофилин със забавено отделяне. Интравенозно приложение на магнезиев сулфат не се препоръчва за рутинно приложение при екзацербация, но при прилагане на 2 g за 20 мин. редуцира престоя при някои пациенти с ФЕО1 <25-30% от предвидените стойности, при възрастни и деца, които не отговарят на началното лечение, с персистираща хипоксия и при деца с ФЕО1 < 60% от предвиденото 1 час след началото на грижите. Ролята на неинвазивната вентилация при тежка екзацербация и астматичен статус е малка. ►Повлияване на рисковите фактори 1. Създаване на умения и подкрепа за самостоятелно наблюдение на симптомите и лечение на астмата по предварително изготвен план за действие. 2. Предписване на лекарства или схема, която свежда до минимум екзацербациите. Контролиращите лекарства, съдържащи ICS, понижават риска от екзацербации. При пациенти с ≥1 екзацербация през предходната година се препоръчват ниска доза ICS/formoterol като поддържаща и терапия при нужда (MART подход). 3. Насърчаване избягването на тютюнев дим – активно пушене или тютюнев дим от околната среда. 4. При пациенти с тежка астма насочване на пациента към специализиран център, за разглеждане на добавянето на лекарства и/или лечение, определено по изследване на спутума. 5. При пациенти с потвърдена хранителна алергия избягване на съответните храни. Осигурена наличност на инжекционен адреналин за употреба при анафилаксия. При млади моносенсибилизирани пациенти обсъждане на специфична десенсибилизация. ►Проследяване на пациента след екзацербация - Редовно проследяване след екзацербация, докато симптомите и белодробната функция се нормализират; - Екзацербациите често представляват неуспех в грижите за хронична астма и е необходимо да се направи оценка на ръководенето на лечението; - На проследяващата визита трябва да се провери дали: ● Пациентът разбира причината за изостряне на симптоматиката; ● Да се отстранят рисковите фактори, например тютюнопушене; ● Придържане към терапията и разбиране необходимостта от прилагането; ● Проверка на инхалаторните умения; ● Написан план за действие по отношение на астмата. ►Индикации за насочване за експертно решение: 1.Затруднения за поставяне на диагноза астма; 2. Съмнение за професионална астма; 3. Персистираща неконтролирана астма или чести екзацербации; 4. Риск за смърт свързана с астмата; 5. Данни или риск за значителни сранични явления свързани с терапията; 6. Симптоми предполагащи усложнения или подтип на астма. ІІ. ХРОНИЧНА ОБСТРУКТИВНА БЕЛОДРОБНА БОЛЕСТ (ХОББ) 1. Определение и рискови фактори Хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ) е хетерогенно състояние на белия дроб, характеризиращо се с хронични респираторни симптоми (задух, кашлица, отделяне на храчки, и/или екзацербации), дължащи се на аномалии на дихателните пътища (бронхит, бронхиолит) и/или алвеолите (емфизем), които водят до персистираща, често прогресивна обструкция на въздушния поток. В новата дефиниция се поставя акцент върху разнородния характер на заболяването. Това определя необходимостта от правилна оценка на състоянието и индивидуален подход в лечението на всеки болен. Основни рискови фактори за ХОББ са тютюнопушенето, експозицията при изгаряне на биомаса и замърсяването на въздуха. Предразполагащи фактори са генетични аномалии, дефекти в развитието на белия дроб и бързото непрограмирано стареене. В протичането на ХОББ има периоди на остро влошаване на респираторните симптоми, наречени екзацербации. При повечето пациенти ХОББ е свързана със значими съпътстващи хронични болести, които повишават морбидността и смъртността. Бронхиалната астма е рисков фактор за развитието на бронхиална обструкция и ХОББ. 2. Разпространение В света от ХОББ за засегнати над 380 млн. болни, като честотата според различни автори варира от 6 до 10%. Проведено в България проучване, установява честота на ХОББ в Плевенския регион около 15%. ХОББ е сред водещите причини за болестност и смъртност в света и води до значителна и нарастваща социална и икономическа тежест. Успоредно с това, независимо от съвременното комплексно лечение се увеличава и смъртността, като ХОББ е третата водеща причина в световен мащаб към 2020г. През 2019 год. 3.2 милиона са загубили живота си от заболяването. Предвижда се тя да заеме второ място през 2030 г. Очаква се през 2030 г. ХОББ да бъде седма причина за преждевременна смъртност и инвалидност в света спрямо дванадесета позиция през 1990 г. ХОББ е причина за 56% от разходите за респираторни заболявания в Европейския съюз. Диагностично-лечебният подход при ХОББ включва непосредствени цели и дългосрочна стратегия, с което да повлияе риска от смъртност. С първите при пациентите се облекчават и/или овладяват основните симптоми, предимно задуха, чрез бронходилататорно лечение; физическия капацитет и здравния статус. Поведението и лечението в дългосрочен план има за цел да редуцира честотата и тежестта на екзацербациите при ХОББ. По този начин може да се постигне забавяне на прогресията на заболяването и намаляване на смъртността 3. Критерии за поставяне на диагнозата ХОББ трябва да се подозира при всички пациенти с оплаквания от задух, хронична кашлица и/или експекторация и данни за експозиция на рискови фактори. За потвърждаване на диагнозата е необходимо провеждане на функционално изследване на дишането (спирометрия) с бронходилататорен тест. Съотношение на ФЕО1/ФВК със стойности <0.70 след бронходилатация потвърждава диагнозата. Спирометрията е най-възпроизводимото и обективно измерване на въздушната обструкция. При част от пациентите с ХОББ (7-12%) се установява абнормна необструктивна спирометрия, известна като спирометрия с намален ФЕО1 и/или ФВК, в условията на запазено съотношение ФЕО1/ФВК (PRISm, preserved ratio impaired spirometry) или промени от рестриктивен тип. Сред пушачите с по-малко от 10 пакетогодини, при 12.5% се установява PRISm. Този тип промени са характерни и за пациенти с напреднал емфизем и тежка хиперинфлация, структурни белодробни лезии и физиологични аномалии без обструкция на въздушния поток, значително намален дифузионен капацитет, бързо влошаване на белодробните функционални показатели. С оглед това в ревизията на документа от 2023 е включена категорията прекусорно състояние преди ХОББ (pre-COPD condition). Пациентите с пре-ХОББ и PRISm могат да развият тежка бронхиална обструкция във всеки един момент, което е предпоставка при наличие на симптоми характерни за заболяването да бъдат наблюдавани и да се започне ранно лечение, превенция и рехабилитация. Диференциалната диагноза на ХОББ на първо място трябва да включва бронхиална астма. При някои пациенти с продължителна астма и ремоделиране на малките дихателни пътища разграничаването на двете състояния не е възможно с използваните диагностични методи и се приема, че те съществуват едновременно. От значение е изследването за еозинофилен тип възпаление при ХОББ. При тези пациенти лечението е подобно на това при астма. В диференциално диагностичен план трябва да се обмислят и следните заболявания: застойна сърдечна недостатъчност, бронхиектатична болест, туберкулоза, облитериращ бронхиолит и дифузен панбронхиолит, ГЕРБ. Класификацията на тежестта на обструкцията на въздушните пътища е базирана на стойностите на ФЕО1 след бронходилатация: При пациенти с ФЕО1/ФВК <0.70 GOLD 1: лек ФЕО1 ≥ 80% от предвиденото GOLD 2: умерен 50%≤ ФЕО1 < 80% от предвиденото GOLD 3: тежък 30% ≤ ФЕО1 < 50% от предвиденото GOLD 4: много тежък ФЕО1 < 30% от предвиденото За оценка на симптомите се използват няколко основни в клиничната практика валидирани въпросници. Достъпен инструмент за измерване на задуха е скалата Modified British Medical Research Council (mMRC). Тя корелира добре с другите инструменти за измерване на здравния статус и е предиктор за риска от смърт. За цялостна оценка на симптомите се препоръчват COPD Assessment Test (CATTM) и COPD Control Questionnaire (The CCQ©). Комбинираната схема за оценка помага за изграждане на диагностично-лечебен план при пациенти с ХОББ (фиг. 2) Фиг. 2. Комбинирана схема за оценка на пациента с ХОББ по GOLD, 2023 Във връзка с основната роля на честите и тежките екзацербации при ХОББ групите C и D са обединени в една група – Е. Целта е да се подчертае клиничното значение на екзацербациите. Пациентите в група E имат анамнеза за ≥2 умерени екзацербации или ≥1 екзацербация, водещи до хоспитализация, независимо от техните mMRC или CAT резултати. Препоръчва се започването на инхалаторно медикаментозно лечение при пациентите с ХОББ да бъде съобразено с началната диагностична оценка, според класифицирането им представените групи. Терапия за превенция и поддържаща терапия  Спирането на тютюнопушенето е ключово.  Фармакологичната терапия може да намали симптомите на ХОББ, както и честотата и тежестта на екзацербациите и да подобри здравния статус и толеранса към физическо натоварване.  Всеки фармакотерапевтичен режим трябва да бъде индивидуализиран и воден според тежестта на симптомите, риска от екзацербации, страничните действия, коморбидностите, наличието на лекарствени продукти и цената им, както и от отговора на пациента, предпочитанията му и способността да използва различни устройства за инхалиране.  Инхалаторната техника трябва да се оценява редовно.  Противогрипната ваксинация намалява честотата на инфекциите на долните дихателни пътища.  Пневмококовата ваксинация намалява инфекциите на долните дихателни пътища.  Белодробната рехабилитация подобрява симптомите и качеството на живот.  При пациентите с тежка хронична хипоксемия в покой, продължителната кислородотерапия подобрява преживяемостта.  При пациенти с тежка хронична хиперкапния и анамнеза за хоспитализация за остра дихателна недостатъчност, продължителната неинвазивна вентилация може да намали смъртността и да предотврати ре-хоспитализацията.  При определени пациенти с напреднал емфизем рефрактерен на оптимизирани медицински грижи, хирургичните и бронхоскопски интервенции може да са полезни. 5. Основни групи лекарствени продукти, препоръчвани при стабилна ХОББ ► Бронходилататори Групи от лекарствени продукти, които повишават ФЕО1 или подобряват други спирометрични параметри, обикновено като въздействат релаксиращо на гладката мускулатура, се наричат бронходилататори. Те облекчават издишването, намаляват динамичната хиперинфлация в покой и при физическо усилие, подобряват физическия капацитет. Могат да се прилагат като лекарствен продукт, който се използва само при нужда или като контролер за редовно лечение. При лечение на стабилна ХОББ се основна и със строги препоръки по GOLD е инхалаторната терапия. Изборът между ß2-агонисти, антихолинергици, теофилин или комбинирана терапия зависи от индивидуалния отговор на пациента и от степента на сътрудничество при лечението. ß2-агонисти  кратко действащи ß2-агонисти (КДБА): Salbutamol, Fenoterol  дълго действащи ß2-агонисти (ДДБА): Salmeterol, Formoterol, Indacaterol, Vilanterol, Olodaterol Основното действие на ß2-агонистите е да релаксират гладката мускулатура, като стимулират ß2-адренергичните рецептори с повишаване на цикличния АМФ. Продължителността на действие на КДБА е средно между 4 и 6 часа. Употребата, редовно или при нужда, на КДБА подобрява ФЕО1 и облекчава симптомите. Препоръчително е извън екзацербация да се приемат при нужда. Употребата на КДБА във високи дози при пациенти, които вече приемат лекарствени продукти, съдържащи ДДБА, не се препоръчва поради възможните странични действия, липсата на доказателства за ефективност и риска от развитие на тахифилаксия. ДДБА значително подобряват ФЕО1, диспнеята, качеството на живот, намаляват честотата на екзацербациите, но не повлияват на скоростта на снижаване на белодробната функция и смъртността. Salmeterol и Formoterol понижават честотата на хоспитализациите. Те имат до 12 часов ефект и се прилагат в два приема дневно. Formoterol поради характеристиката на молекулата си, както продължително действие, има и бързо начало на ефекта върху бронхоспазъма (около 5 минути от инхалацията). Indacaterol, Vilanterol и Olodaterol са ß2-агонисти с 24 часово действие, еднократен прием, с добър ефект върху диспнеята, здравословното състояние, честотата на екзацербациите, и с добър профил на безопасност. Бронходилататорният им ефект е значително по-ефективен в сравнение с Formoterol и Salmeterol, и подобен на този, на Tiotropium. Предозирането с ß2-агонисти може да доведе до синусова тахикардия, ритъмни нарушения (включително пристъпно предсърдно мъждене), тремор, особено при по-възрастни пациенти. По-рядко се наблюдава хипокалиемия (при едновременно приемане с тиазидни диуретици). Антихолинергици  кратко действащи антихолинергици (АХКД): Ipratropium bromide  дълго действащи антихолинергици (АХДД): Tiotropium bromide , Glycopyrronium bromide, Umeclidinium bromide, Aclidinium bromide Антихолинергиците блокират ацетилхолиновия ефект на мускариновите рецептори, като променят предаването на нервните импулси в преганглионарните връзки. Tiotropium проявява фармако-кинетична селективност по отношение на М1 и М3 рецепторите. Средната продължителност на действието за Aclidinium достига до 12 часа, а за Tiotropium, Umeclidinium и Glycopyrronium достигат до 24 часа, което определя режима на приема им. Tiotropium намалява екзацербациите и свързаните с тях хоспитализации, подобрява симптоматиката и общото здравословно състояние, допринася за ефективността на белодробната рехабилитация, но не оказва влияние върху скоростта на снижаване на белодробната функция и риска от сърдечно-съдово заболяване. Aclidinium, Glycopyrronium и Umeclidinium са с подобни характеристики. Антихолинергиците са с добър профил на безопасност, ниска абсорбция, което намалява проявата на системните ефекти. Най-честите странични ефекти са сухота и/или метален вкус в устата. Избягват се при пациенти с глаукома и простатна хиперплазия. ДДБА и АХДД са предпочитани в сравнение с краткодействащите лекарствени продукти от тези групи, с изключение за пациентите с рядко изявяващ се задух. При пациентите с ХОББ началната терапия може да включва един или два дългодействащи бронходилататори. При пациенти с персистиращ задух лекувани до момента с един бронходилататор, трябва да бъде включен втори такъв. Метилксантини Те действат като неселективни фосфодиестеразни инхибитори. При употребата на Theophylline е установено подобряване функцията на инспираторната мускулатура. Клирънсът на лекарствения продукт се забавя с напредване на възрастта. Добавянето на Theophylline към терапията със Salmeterol води до по-значимо подобряване на ФЕО1 и задуха, отколкото монотерапия само със Salmeterol. Ниските дози на Theophylline намаляват честотата на екзацербациите, но не повишават постбронходилататорните функционални показатели. Токсичността е дозо-зависима, с малка терапевтична ширина, а най-добър ефект се наблюдава при високи дози, близки до токсичните. Могат да се наблюдават пристъпи от аритмии, припадъци тип „grand mal”, главоболие, безсъние и гадене, реакции с други лекарствен продукт (дигиталис). ►Комбинирани лекарствени продукти  Комбинирани дълго действащи ß2-агонисти с дълго действащи антихолинергици: Indacaterol/Glycopyrronium в доза 110/50 mcg в дозов режим 1 инхалация дневно, Vilanterol/ Umeclidinium в доза 55/22 mcg за еднократен прием дневно, Tiotropium/Olodaterol – 2.5/2.5 mcg в дозов режим две инхалации в еднократен прием, Aclidinium/Formoterol – 340/12 mcg 2х1 инхалация дневно, Glycopyrronium/Formoterol;  Комбинирани дълго действащи ß2-агонисти с инхалаторни кортикостероиди – Budesonide/Formoterol DPI 160/4.5 и 320/9 mcg, pMDI 160/4.5 mcg – за двукратен прием; Fluticasone propionate/Salmeterol DPI 250 (100, 500)/50 mcg – за двукратен прием, Fluticasone furoate/Vilanterol – DPI 184 (92)/22 mcg – за еднократен прием, Beclomethasone dipropionate/Formoterol – DPI 100/6 mcg и pMDI 100/6 mcg – за двукратен прием, Fluticasone propionate/formoterol, Mometasone/Formoterol. Редовният прием на комбинираните лекарствени продукти, съдържащи инхалаторни кортикостероиди, води до подобряване на симптоматиката, белодробната функция, качеството на живот и най-вече намалява честотата на екзацербациите при пациенти с ФЕО1<60% от предвидената стойност, но не повлиява смъртността и скоростта на снижаване на ФЕО1 в дългосрочен аспект. Приемът на ICS води до повишен риск от развитие на пневмонии за някои кортикостероиди. Няма категорични данни за негативно влияние върху костната плътност. Продължителната монотерапия с ICS (инхалаторни кортикостероиди) не се препоръчва за лечение на ХОББ. Комбинираните дълго действащи ß2-агонисти с инхалаторни кортикостероиди са по-ефективни, отколкото терапията с тези лекарствени продукти поотделно, поради синергичния фармакологичен ефект, който проявяват. Проучвания от последните години са показали, че броят на еозинофилите в кръвта (приета е граница от > 300 клетки/μl) е предиктивен фактор за ефекта на ICS за намаляване на екзацербациите. Включването на ICS в комбинация с LABA и LAMA се препоръчва при определени групи пациенти с ХОББ – с чести и тежки екзацербации, налагащи хоспитализация; при болни с повишен абсолютен брой на еозинофилите и тези, които имат анамнеза за предшестваща астма. В последните няколко години в клиничната практика навлезе приложението на фиксираната тройна инхалаторна терапия (ТИТ) – LABA, LAMA и ICS в едно инхалаторно устройство. ● Тройни комбинации в едно устройство – LABA, LAMA и ICS: Fluticasone furoate/Umeclidinium/Vilanterol (92/65/22), сух прахов инхалатор за еднократно приложение дневно; Beclomethasone dipropionate/ Formoterol/Glycopyrronium (87/5/9 μcg) с екстра файн частици, сух прахов инхалатор или суспензия за двукратно приложение дневно; Budesonide/ Formoterol/Glycopyrronium (160/5/7.2 μcg) суспензия под налягане и аеросфера за двукратен прием дневно. Тройната комбинация подобрява белодробната функция, симптомите и предотвратява екзацербациите. Ефектите са по-отчетливи при симптомни пациенти, ФЕО1<50% и анамнеза за екзацербации. Това е единствената фармакотерапия, доказала намаляването на смъртността по всякаква причина при симптоматични пациенти с история за чести и/или тежки екзацербации. Системни (орални и парентерални) кортикостероиди – Methylprednisolone, Prednisone. Не са подходящи за продължително лечение на пациентите с ХОББ, поради редица странични ефекти при употребата им: стероидна миопатия (която включва мускулна слабост, понижени функционални възможности, дихателна недостатъчност при пациенти с тежка ХОББ), остеопороза, стероиден диабет, хипертония, стомашно-чревни кръвоизливи и др. ►Фосфодиестераза-4- инхибитори (ФД4И) – Roflumilast Подтискат възпалението чрез инхибиране на разграждането на интрацелуларния цикличен аденозин монофосфат (цАМФ). Еднократният дневен прием осигурява индиректна бронходилатация и подобрявя ФЕО1, намалява средно-тежките и тежките екзацербации. ФД4И трябва да се комбинират с поне един ДДБА. Най-честите странични ефекти са: загуба на апетит, гадене, коремни болки, диария, нарушения в съня, главоболие, загуба на тегло (средно 2 кг по време на проследяването), които обикновено са преходни. На пациенти с депресия ФД4И се предписват с повишено внимание, а комбинацията с Theophylline не е подходяща. Началната и последваща фармакологични терапии са представени на фиг. 3 и фиг. 4 ►Поведение при стабилна ХОББ На фиг. 3 са представени началните средства на избор за лечение, според тежестта на болестта. Фиг. 3 Започване на фармакологично лечение при стабилна ХОББ *mMRC: modified Medical Research Council dyspnea questionnaire; CAT™: COPD Assessment Test™ Фиг. 4 Последващо фармакологично лечение ► Допълнителни лекарствени продукти  Ваксини Препоръчват се убити или живи, инактивирани ваксини, които са по-ефективни, особено при възрастни хора. Пневмококовата полизахаридна ваксина се препоръчва за пациенти на и над 65 година възраст с ФЕО1 < 40% от предвидената стойност.  Терапия с Alpha-1 Antitrypsin: Поради високата си цена, лекарственият продукт е показан за млади пациенти със значителен alpha-1 antitrypsin дефицит и доказан емфизем.  Антибиотици: В последни клинични проучвания и проследявания се установява леко понижение в честотата на екзацербациите при пациенти с ХОББ, които са преминали антибиотична профилактика. Продължителното (една година) прилагане на азитромицин и еритромицин намалява екзацербациите. Въпросът за колонизацията на пациетите с ХОББ все още е дискутабилен, но поради страничните ефекти на антибиотиците и опасността от развитие на резистентни микроорганизмите, антибиотичната профилактика не се прилага масово.  Статини: не предотвратяват екзацербациите при пациенти с повишен риск за екзацербации.  Муколитици: Полза от муколитиците (ердостеин, карбоцистеин, N-ацетилцистеин) биха имали пациенти с обилни, трудно оделящи се храчки. Препоръчва се да бъдат добавяни периодично към терапията, а не като постоянен лекарствен продукт.  Имуномодулатори/ имуностимулатори Използването на имуномодулатори/ имуностимулатори при пациенти с ХОББ води до понижаване на честотата и тежестта на екзацербациите. Необходими са допълнителни проучвания за дългосрочните ефекти от тази терапия.  Противокашлични: Кашлицата, която понякога е притеснителен симптом при ХОББ, има значителен защитен ефект. Не се препоръчва употребата на противокашлични лекарствени продукти при стабилна ХОББ, особено при пациенти със съпътстваща хронична дихателна недостатъчност.  Вазодилататори: Повишеното интрапулмонално налягане при пациенти с ХОББ, се свърза с по-лоша прогноза. Хипоксемията при пациенти с ХОББ се дължи на нарушеното съотношение вентилация-перфузия. Прилагането на NO като вазодилататор, би задълбочило хипоксемията, защото допълнително нарушава съотношението вентилация-перфузия. Отказване от тютюнопушенето Отказване от тютюнопушенето се явява една от първите стъпки при лечението на ХОББ. Зависимостта към тютюн и тютюневи изделия е хронично състояние, което изисква непрекъсната терапия докато се постигне продължителна или трайна абстиненция. Лекарствени продукти от първа линия при отказване от тютюнопушене са: varenicline, bupropion SR, никотинови дъвки, никотинови инхалери, назални спрейове и лепенки. При липса на контраиндикации при пациента се предписва поне един от лекарствените продукти. Към програмата за отказване от тютюнопушенето може да се добави посещение при психотерапевт или социални групи, за взаимоподкрепа при отказване от тютюнопушенето. Програмите за отказване от тютюнопушенето биха били от полза и за намаляване на честотата и на някои извънбелодробни болести, при които тютюнопушенето също е доказано като рисков фактор. Белодробна рехабилитация Белодробната рехабилитация е комплексен интервенционален подход при лечението на ХОББ, която включва, но не се ограничава до физическо трениране, апаратни методи, обучение на пациентите и поведенческа промяна. Доказано е, че белодробната рехабилитация подобрява функционалния капацитет и намалява диспнеята, снижава броя на хоспитализациите, болничния престой и склонността към депресия при пациентите, подобрява качеството на живот и повишава преживяемостта. Следователно белодробната рехабилитация е един от най-ефективните нефармакологични подходи при лечение на ХОББ ХОББ е прогресивна болест, която постепенно влошава здравословното състояние, като симптоматиката и честотата на екзацербациите се увеличава, което води и до повишен риск от летален изход. Палиативните грижи (в дома, в болница или хоспис) са важна част от цялостния подход към пациентите с ХОББ, но те са по-трудно достъпни (сравнени с достъпа до палиативните грижи за пациентите с белодробен карцином). Kислородотерапия Продължителният прием на кислород (>15 часа дневно), при пациенти с хронична дихателна недостатъчност (ХДН) води до повишена преживяемост. Кислородотерапията е показана за пациенти, които са с: • PaO2 ≤7.3 kPa (55 mmHg) или SaO2 ≤88%, с/ без хиперкапния, потвърдена двукратно през интервал от 3 седмици. • PaO2 между 7.3 kPa (55 mmHg) и 8.0 kPa (60 mmHg), или при SaO2 88%, ако има данни за белодробна хипертония, отоци по крайниците при застойна сърдечна недостатъчност или полицитемия (хематокрит > 55%). Предписването на кислородотерапия се базира на PaO2 или ниски стойности на сатурацията, които са двукратно изследвани през интервал от 3 седмици. При пациенти не отговарящи на посочените критерии, не се препоръчва кислородотерапия в дома. Внимателно трябва да се преценят и съпътстващите заболявания и състояния, които водят до нарушена доставка на кислорода в клетките (анемия, сърдечно-съдово заболяване). Неинвазивна вентилация Неинвазивната вентилация (Non-invasive ventilation, NIV) се използва все по-често при пациенти със стабилна много тежка ХОББ. Комбинацията NIV и продължителна кислородотерапия са удачни само при част от пациентите, особено тези, които имат изразена хиперкапния, което подобрява преживяемостта, но не оказва влияние на качеството на живот. При пациентите с ХОББ и СОСА се подобрява преживяемостта, работата на дихателната мускулатура, намалява се риска от хоспитализации и необходимостта от обем-редуциращи хирургични процедури. Обем-редуциращи хирургични процедури (Lung volume reducing surgery, LVRS) Подходящи за тази процедура са пациенти, които имат изразен емфизем, предимно в горните лобове и нисък двигателен капацитет, въпреки белодробната рехабилитация. При тях LVRS подобрява преживяемостта. Големи були в белия дроб могат да се отстранят по хирургичен път. Белодробна трансплантация Не е широко разпространена, поради малкия брой донори и високите разходи. Най-честите усложнения са остро отхвърляне на трансплантата, облитериращ бронхиолит, опортюнистични инфекции. Критерии за пациенти подходящи за белодробна трансплантация са: BODE индекс 7-10, и поне един от следните – екзацербация с остра хиперкапния PaCO2> 6.7 kPa (50 mmHg), белодробна хипертония, ФЕО1< 20% с DLCO< 20% или емфизем, засягащ целия белодробен паренхим. 5. Лечение на ХОББ екзацербация Екзацербациите при ХОББ са отговорни за чест прием в болнични заведения, рехоспитализации, смърт по време на болничния престой или скоро след това, влошаване качеството на живот, спад на белодробната функция и висок риск от смъртност. По данни на Suissa et al. средната преживяемост след тежка екзацербация е само 3.6 години. В рапорта от 2023 год. на GOLD e mредставена нова дефиниция за екзацербация на заболяването, тъй като определението в предшестващия документ е счетено за непълно и не много ясно. Тя е формулирана като „събитие, характеризиращо се с увеличена диспнея и/или кашлица и храчки, което се влошава за <14 дни и може да бъде придружено от тахипнея и/или тахикардия, и често е свързано с повишено локално и системно възпаление, причинено от инфекция, замърсяване на въздуха или други фактори, които повишават оксидативния стрес и активността на инфламаторните медиатори … „. Основната цел в профилактиката и лечението на изострянията на ХОББ е да се ограничи тежестта им и появата на следващи инциденти. Пациентът трябва да се оцени дали е подходящ за амбулаторни или болнично лечение. Критерии за болнично лечение са: значително засилване на оплакванията, особено на диспнеята; тежка форма на ХОББ; поява на нов симптом/оплакване (цианоза, периферни отоци); неуспех от амбулаторното лечение; тежки придружаващи заболявания; чести екзацербации; възрастен пациент. Критерии за лечение в Интензивен сектор/отделение са: тежка диспнея, неповлияваща се от първоначално назначената терапия; промяна в менталния статус (объркване, летаргия, кома); персистираща или задълбочаваща се хипоксемия (PaO2 < kPa, 40 mmHg) и/или тежка/влошаваща се респираторна ацидоза (pH <7.25) въпреки кислородотерапията и неинвазивната вентилация; необходимост от инвазивна механична вентилация; хемодинамична нестабилност. Поведение при тежка, но незастрашаваща живота екзацербация:  Оценка на тежестта на симптомите, кръвните газове и рентгенографския образ;  Подаване на кислород и неколкократно проследяване на кръвните газове;  Бронходилатация: увеличаване дозата и честотата на прием на КДБА; комбиниране на КДБА с АХКД. Използване на спейсъри;  Прилагане на кортикостероид (орално или парентерално);  Лечение с антибиотици, при наличие на насложена бактериална инфекция;  Прилагане на неинвазивна механична вентилация;  Да се следят през цялото време: прием на храна и течности; прилагане на хепарин или нискомолекулен хепарин; лекуване на придружаваща патология (сърдечна недостатъчност, аритмия); наблюдение на пациента. ІІІ. БЕЛОДРОБЕН ТРОМБОЕМБОЛИЗЪМ (БТЕ) ПРИ ЛИЦА НАД 18-ГОДИШНА ВЪЗРАСТ 1. Определение и епидемиологични данни Белодробният тромбоемболизъм (БТЕ) е обобщено название на етиопатогенетично свързани етапи на един болестен процес – венозна тромбоемболизъм (ВТЕ). Той включва дълбока венозна тромбоза, емболизация и тромбоза на клон на белодробна артерия. След инфаркт на миокарда и мозъчен инсулт, БТЕ е третото по честота сърдечно-съдово заболяване (100-200/100000/ на година). При около 51% от пациентите с ДВТ се верифицира БТЕ. Независимо от успехите в превенцията и развитието на образните диагностични методи, БТЕ продължава да е тежък медицински проблем. В Западна Европа от БТЕ годишно умират 317000 човека, от които 34% с картина на внезапна сърдечна смърт. В 59% от случаите на смърт свързана с БТЕ, същият не е диагностициран. Едва в 7% БТЕ е адекватно диагностициран и лекуван. Предразполагащите фактори, факторите за лоша прогноза и риск от рецидиви на БТЕ са представени на таблица 3. При отсъствие на доказани провокиращи фактори БТЕ се приема за „непровокиран” (с честота около 25%). 2. Диагноза Диагнозата БТЕ е трудна поради неспецифичните клинични симптоми и често олигосимптомното протичане. А. При отсъствие на хемодинамична нестабилност (95% от пациентите) съвременният диагностичен процес протича в 3 етапа: ● Първи етап – оценка на клиничната вероятност за БТЕ Оценката на клиничната вероятност за белодробна емболия се основава на интегрираната оценка на информацията от анамнезата и клиничната симптоматика. В практиката най-широко приложение за оценка на клиничната вероятност намират стандартизираните системи Wells и Geneva (табл.3). Табл. 3. Wells/Geneva скали за оценка на риск за БТЕ Wells скала, критерии Точки Geneva скала Точки Опростена критерии Geneva Предходна ДВТ и/или БТЕ 1,5 Предходна ДВТ 3 1 и/или БТЕ Хирургия (≤4 седмици) или 1,5 Хирургия/травма 2 1 имобилизация (≥3 дни) Онкологично заболяване 1,0 Активна неоплазма 2 1 Кръвохрак 1,0 Кръвохрак 2 1 Тахикардия >100 уд/мин 1,5 Сърдечна честота 3 1 75-94 уд/мин Сърдечна честота 5 2 >95 уд/мин Клинични белези на ДВТ 3,0 Едностранна болка 3 1 в долен крайник Едностранен оток, 4 1 болка при палпация на долен крайник Отсъствие на алтернативни 3 Възраст >65 г. 1 1 диагнози Клинична вероятност за БТЕ Сбор Процент на Сбор Сбор - тристепенна оценка точки потвърден БТЕ точки точки Ниска 0-1 10% 0-3 0-1 Междинна 2-6 30% 4-10 2-4 Висока ≥7 ≈65% ≥11 ≥5 Клинична вероятност за БТЕ Сбор - двустепенна оценка точки БТЕ е малко вероятен ≤4 12% 0-5 0-2 БТЕ е много вероятен >4 50% >5 >2 ● Втори етап – приложение на D-димер тест При ниска и междинна клинична вероятност за БТЕ се препоръчва извършване на D-димер тест. Плазменото ниво на D-димер е повишено при активирани коагулация и фибринолиза, но може да се позитивира неспецифично при възпаление, неоплазма, травма, бременност, бъбречна недостатъчност и др. Стойности под <500µg/l са с висока негативна предсказваща стойност за ДВТ и БТЕ и на практика изключват диагнозата. За тази категория пациенти тримесечният риск от БТЕ е под 1%. За пациенти над 50 г. приложението на възрастово адаптирана норма (D-димер = възраст x10 µg/l) повишава до 30% броя на пациентите, при които БТЕ се изключва (вместо 6.4% при стандартната норма), без да се увеличава броя недиагностицирани случаи на БТЕ. Всички пациенти с висока клинична вероятност за БТЕ, а така също тези с ниска и междинна (по Wells и Geneva скали), при които D-димер тестът е позитивен, подлежат на антикоагулантно лечение до извършване на необходимите диагностични образни методи. ● Трети етап – образни диагностични методи КТ пулмоангиография (КТПА) СПЕКТ/КТ Вентилационно/перфузионна (V/Q) сцинтиграфия Ултразвуково изследване на дълбоки вени (УЗИ-ДВ) При негативни КТ ангиография и УЗИ-ДВ или V/Q сцинтиграфия диагнозата БТЕ може безопасно да се изключи. При позитивен резултат диагнозата се счита за потвърдена и пациентът подлежи на лечение. Алгоритъм за поведение при БТЕ Клинична Оценка на Оценка на оценка Диагноза риска Лечение клиничен ход • PESI и sPESI Парентерални Оценка на: Клинична оценка: • D dimer (ВА) антикоагуланти • Биохимични маркери • риск от кървене Geneva/ Wells точкова • КТПА • ДК дисфункция Орални антикоагуланти • риск от рецидив оценка на риска • V/Q (или SPECT) Фибринолитици (ЕхоКГ) Фокусиран скриниг Катетър‐насочени техники сцинтиграфия • ДК дилатация (KTPA) Емболектомия за ХТЕПХ при • Компресионно Вена кава филтри симптомни пациенти УЗИ на ДВ Алгоритъм за висок Първична КЪРВЕНЕ Хемоди‐ риск БТЕ: ВИСОК РИСК Няма валидирани реперфузия намичнo • КТПА модели за оценка Хемодинамична + нестабилни • ЕхоКГ при липса на при БТЕ Висока нестабилност Антикоагулантна КТПА и терапия клинична неконтролирана хипотония РЕЦИДИВ НА БТЕ вероятност • Компресионен УЗ МЕЖДИНЕН РИСК Антикоагулантна Стандартна терапия/ Междинен висок терапия неопределена Хемоди‐ Алгоритъм за не‐ Междинен нисък (Животоспасяваща продължителност на намично висок риск БТЕ: реперфузия) лечението стабилни • КТПА Ниска и • V/Q (SPECT) ХТЕПХ междинна сцинтиграфия Антикоагулантна (+) D НИСЪК РИСК Индивидуална • Компресионен УЗ терапия програма за клинична dimer (Ранно изписване) проследяване вероятност (ВА) Фиг. 5. Алгоритъм за поведение при БТЕ (модифициран от Konstantinides et al. Pulmonary Embolism Update 20165) Биохимичните маркери включват: маркери за миокардна увреда (troponin), маркери за сърдечна недостатъчност- мозъчен натрий уретичен пептид (BNP) или неговия прекурсор NT-proBNP; D-димер – възрастово адаптирана стойност; Тромбофилии* – включени са само антифосфолипиден синдром и високорисковите тромбофилии (хетерозиготи фактор V Leiden, хомозиготи protrombin G20210A мутация, антитробин III дефицит). Рутинното изследване за тромбофилии не е препоръчително за всички пациенти с БТЕ. ДВТ – дълбока венозна тромбоза; ДК – дясна камера; КТПА- компютър томографска пулмонална ангиография; ЕхоКГ – ехокардиография; ХТЕПХ – хронична тромбоемболична пулмонална хипертония; PESI – pulmonary embolism severity index; sPESI опростен PESI индекс. Б. При пациенти с хемодинамична нестабилност и съмнение за БТЕ (фиг. 5) КТ пулмоангиография следва да се извърши незабавно (ако е налична); При отсъствие на условия за КТПА следва да се извърши ехокардиография (ЕхоКГ), при налични данни за остро белодробно сърце диагнозата може да се потвърди с УЗИ-ДВ и/или трансезофагеална ЕхоКГ. При пациентите с хемодинамична нестабилност и данни от КТПА за БТЕ и/или от ЕхоКГ за остро белодробно сърце, и/или от УЗИ-ДВ за ДВТ следва да се предприеме специфично лечение: първична реперфузия. При пациентите с негативна KTПA и тези без данни за остро белодробно сърце (от ЕхоКГ) следва да се търсят други диагностични причини за състоянието им. 3. Класификация на пациентите с БТЕ След диагностициране на БТЕ с оглед избор на оптимално терапевтично поведение се провежда стратификация на риска въз основа на клинични данни и резултати от лабораторни и образни методи на изследване (ЕхоКГ/КТ) (фиг. 5). 3.1. Високо-рисковият (масивен) БТЕ е със смъртност >15%. Наблюдава се при оклузия на >50% от пулмоналните артерии и се дефинира от налични: Шоково състояние и/или клинична смърт; Хипотония (систолно АН<90 mmHg или спад на АН с ≥40 mmHg за повече от 15 минути), непредизвикана от аритмия, сепсис или хиповолемия. 3.2.Интермедиерен риск (субмасивен) БТЕ е с риск от смърт 3-15%, налага хоспитализация, мониторинг на клиничното състояние и антикоагулация. Характеризира се с: a. Клинична оценка на риска посредством валидирани скали (табл. 4): PESI (Pulmonary embolism severity index) групи III до V sPESI (Simplified pulmonary embolism severity index) ≥ 1 точки (риск от смърт >10%) б. Маркери за деснокамерна (ДК) дисфункция ДК дилатация и дисфункция, оценени чрез трансторакална ЕхоКГ ДК дилатация, оценена с КТ (ДК/ЛК ≥1) Повишение на мозъчен натрийуретичен пептид (BNP/ NT pro BNP) Високи налягания в десни сърдечни кухини при дясна катетъризация в. Маркери за миокардна лезия Повишени тропонин Т и I; MB фракция на CPK. Табл. 4. Валидирани скали за оценка на клиничния риск при БТЕ: Pulmonary embolism severity index (PESI) / Simplified pulmonary embolism severity index (sPESI). Показател PESI точки sPESI точки Възраст Брой години 1 т при >80 г Мъжки пол 10 т Онкологично заболяване 30 т 1т Хронична сърдечна 10 т недостатъчност 1т Хронично белодробно заболяване 10 т Пулсова честота ≥110 уд/мин 20 т 1т Систолично АН <100 mmHg 30 т 1т Дихателна честота >30/мин 20 т Температура <36 °С 20 т Нарушено съзнание 60 т Артериална оксихемоглобинова 20 т 1т сатурация <90% Стратификация на риска Много нисък риск Клас I: ≤ 65 т, 30-дневна 0 т, 30-дневна смъртност (0-1.6%) смъртност 1% Нисък риск Клас II: 66-85 т, смъртност 1.7-3.5% Умерен риск Клас III: 86-105 т, смъртност 3.2-7.1% Висок риск Клас IV: 106-125 т, смъртност 4.0-11.4% ≥ 1 т = 30-дневна смъртност 10.9% Много висок риск Клас V: >125 т, смъртност 10.0-24.5% 3.3. Немасивният БТЕ е с риск от смърт <3%. Протича без прояви на хипотония, без данни за ДК дисфункция и/или миокардна лезия. Водещи са респираторните симптоми: задух, плеврална болка, кашлица, кръвохрак, фебрилитет. Възможна е ранна дехоспитализация или провеждане на домашно лечение. 4. Лечение 4.1. Поведение при висок риск (масивен) БТЕ 4.1.1. Корекция на хемодинамичните нарушения и лечение на дихателната недостатъчност a. Корекция на хипотонията: посредством оптимизиране на преднатоварването на ДК (прецизирана инфузионна терапия, при контрол на ЦВН); Вазопресивни лекарствени продукти: предпочита се noradrenaline инфузия; Dobutamine и Dopamine са показани за приложение при пациенти с нисък сърдечен дебит и нормално АН. б. При хипоксемична дихателна недостатъчност се прилага дозирана кислородотерапия (вкл. при показания механична вентилация). 4.1.2. Първична реперфузия 4.1.2.1. Фибринолитична терапия е показана при висок риск (масивен) БТЕ, като намалява смъртността и рецидивите, но повишава честотата на интракраниалните хеморагии и инцидентите на масивно кървене. Абсолютни противопоказания: - Хеморагичен инсулт или инсулт с неясна генеза - Исхемичен инсулт с давност до 6 месеца - Травма на ЦНС или метастатично ангажиране - Съчетана травма, вкл. глава, голяма хирургична интервенция до 3 седмици - Гастроинтестинално кървене в последния 1 месец - Известно активно кървене Табл. 5. Лекарствени продукти и дози за фибринолиза при БТЕ2: rtPA 10 mg/10 мин + инфузия 90 mg/2 часа или 0,6 mg/кг т.т. за 15 мин (максимална доза 50 mg) 4.1.2.2. При масивен БТЕ и противопоказания за фибринолиза в съображение са хирургическа емболектомия, перкутанна катетър емболектомия или емболфрагментация2. Локалната катетър-насочена ултразвук-aсистирана фибринолиза в ниски дози (10-20 mg rtPA) в комбинация с хепарин води до бърза хемодинамична стабилизация, без да повишава съществено честотата на хеморагичните усложнения5. 4.2. Поведение при немасивен БТЕ Пациентите с висок интермедиерен риск за БТЕ (PESI групи 3-5, с данни за ДК дисфункция и лезия) следва да получат антикоагулантна терапия с хепарин и стриктно да се мониторират поне 48-72 часа с оглед стартиране на животоспасяваща реперфузионна терапия при поява на белези на хемодинамична нестабилност2,5. При пациентите с нисък интермедиерен риск и нисък риск БТЕ следва да се проведе антикоагулантна терапия. Антикоагулация:  Нефракциониран хепарин (НФХ) i.v.: Болус 80 IU/кг т.т. (5000-10000 IU), последваща инфузия 18 IU/кг т.т./час (1000 IU/час). При контрол на аPTT дозата се титрира до 1,5-2,5 пъти контролата.  Хепарини с ниско молекулно тегло (LMWH) и анти-фактор Xa лекарствени продукти. Показани са при всички пациенти с немасивен БТЕ, които нямат бъбречна недостатъчност. Приложението им в установените дози не се мониторира лабораторно. Табл. 6. Дози за подкожно приложение на LMWH и Fondaparinux (анти-фактор Xa) при пациенти с немасивен БТЕ Дневна доза Интервал на приложение Enoxaparine 1 mg/кг т.т. на 12 часа Nadroparine 0.1 ml/10 кг т.т. на 12 часа Fondaparinux 5 mg (т.т. <50 кг) на 24 часа 7.5 mg (т.т. 50-100 кг) 10 mg (т.т. >100 кг) Антикоагулацията с Heparin, LMWH или Fondaparinux продължава 5-10 дни7,8. LMWH или Fondaparinux се предпочитат пред НФХ в острия стадий на БТЕ поради по-редки хеморагични усложнения и по-нисък риск от тромбоцитопения (хепарининдуцирана тромбоцитопения). Нефракционираният хепарин се предпочита при пациенти: при които се обсъжда първична реперфузия (фибринолиза/интервенционален подход); при бъбречна недостатъчност (CrCl <30 мл/мин); при изразен обезитет. Причините за тази препоръка са: по-краткият полуживот на НФХ, лесен контрол на ефекта му (изследване на aPTT), възможност за бързо неутрализиране с протамин. Антикоагулацията с индиректен антикоагулант (витамин К антагонист - Acenocoumarol, Warfarin) следва да започне 24-48 часа от началото на лечението. Застъпването с НФХ или LMWH е 4-5 дни, като парентералната антикоагулация се преустановява при INR 2.0-3.0 в поне два последователни дни. При пациенти с нисък риск от БТЕ приложението на т.н. нови перорални антикоагуланти (НОАК) показа сходна терапевтична ефективност в сравнение с класическите схеми на лечение при по-ниско ниво на хеморагични усложнения. Предимствата са, че лечението е с един лекарствен продукт и не се налага застъпване, скъсява се болничният престой, без да се влошават терапевтичните резултати. Табл. 7. Приложение на нови перорални антикоагуланти при БТЕ лекарствен продукт Насищаща доза Поддържаща доза Dabigatran Начална терапия с 2*0,150/дн Тромбинов инхибитор парентерален антикоагулант 5-10 дни Rivaroxaban 2*0,015/дн за 3 0,020/дн Директен фактор Xa инхибитор седмици Apixaban 2*0,010/дн за 7 дни 2*0,005/дн Директен фактор Xa инхибитор Edoxaban Начална терапия с 0.060/дн Директен фактор Xa инхибитор парентерален антикоагулант 5-10 дни Продължителността на антикоагулантното лечение при БТЕ следва да бъде поне 3 месеца. Прогноза на заболяването: При адекватно диагностицирани и лекувани пациенти с БТЕ 30-дневната смъртност варира между 9 и 11%, а тримесечната - между 9 и 17%. Автолизата на пулмоналните тромби често не е пълна. След остър БТЕ и едногодишен курс на антикоагулантно лечение перфузионната сцинтиграфия установява при 35% от болните малки остатъчни перфузионни дефекти (в 90% от случаите са под 15%). Честотата на ранен рецидив на БТЕ (на фона на антикоагулантно лечение) е 2% на 2-рата седмица, 6,4% на 3-тия месец и 8% на 6-тия месец. Късните рецидиви на заболяването (след спиране на терапията) са с най-висока честота (13%) през първите 6-12 месеца. След първата година честотата на рецидиви е 3-5%/годишно, кумулативно 23% на 5-тата и 30% на 10-тата година. При непровокиран БТЕ честота на рецидиви е по-висока. Хронична тромбоемболична пулмонална хипертония (ХТЕПХ) се установява при 0.4-6.2% от пациентите с преживяван БТЕ, средно 3.4%8. Диагнозата се поставя, ако след 3-месечно ефективно лечение с антикоагулант, при дясна сърдечна катетризация се установи средно пулмонално налягане ≥20 mmHg, белодробно съдово съпротивление >3 Wood единици (240 dyne•s/cm5). Задължителни допълнителни условия са: А/ Наличие на поне 1 сегментен дефект в перфузията от V/Q сцинтиграфия или КАТ-пулмоангиография; Б/ Нормално пулмо-капилярно налягане (wedge-pressure); В/ Отсъствие на клинико-лабораторни данни за друго заболяване, обясняващо находката. IV. ХРОНИЧНИ ГНОЙНИ БОЛЕСТИ НА БЕЛИЯ ДРОБ (CSLD) И БРОНХИЕКТАЗИИ Много от пациентите с CSLD остават недиагностицирани и нелекувани и рискуват преждевременно и ускорено увреждане на белия дроб. Тази методика представя препоръки за диагностика и терапия на CSLD/бронхиектазии (несвързани с муковисцидоза, CF) при възрастни в България. Базира се на опита от по-рано използвани насоки и дефиниции в световната литература и осигурява общ преглед, насочен към основна и вторична грижа и не е предназначен за индивидуализирани специализирани грижи. Както при всички насоки, ръководството не замества разумната клинична преценка, особено когато се разглеждат такива фенотипно-хетерогенни състояния като бронхиектазиите. Препоръките се основават на наличните доказателства. Използвани са принципите на основана на доказателства медицина и ревизираният подход към разработването на насоки (GRADE) за категоризиране на препоръките в: силна, слаба или без конкретна препоръка. 1. Цели 1. Повишаване на осведомеността за CSLD / бронхиектазии при деца и възрастни; 2. Поощряване на по-ранна и подобрена диагностика и контрол на CSLD / бронхиектазии; 3. Представете актуализирана насока, свързана със страната ни; 4. Намаляване на симптомите при гнойните болести и предотвратяване на екзацербациите. 2. Контекст (предистория) на CSLD Има оскъдни данни за честотата и разпространението на CSLD. Наскоро публикувани данни за годишна хоспитализация на бронхитектазии в България като основна диагноза показват повишение между 2000 и 2018 (съответно 14 до 21 на 100 000 население). Нарастващата тенденция е световен феномен, като някои държави съобщават за смъртни случаи дори в детска възраст, както и нарастващото поскъпване на икономическите разходи. Последните данни за възрастна хоспитализирана кохорта от страната съобщават, че 34.2% от кохортата са починали (през следващите 5-10 години) на средна възраст 42.5 години. Бронхиектазиите могат да бъдат неправилно диагностицирани заедно с други хронични респираторни заболявания. При настоящите прогнози се увеличава смъртността при хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) и бронхиектазии (коефициент на риск = 2.54). От 29 до 50% от хората с ХОББ и до 40% от новопостъпилите пациенти с трудно контролируема астма и хронична кашлица имат бронхиектази. Вероятно е много от хроничните респираторни симптоми, дължащи се на CSLD, да останат недиагностицирани. Също така, усложненията и съпътстващите заболявания, свързани с бронхиектазите, се простират отвъд дихателната система и включват кардио- и психологични ефекти. 3. Определения и техните ограничения Дефинициите на CSLD/бронхиектазии – емпиема, белодробният абсцес и бронхиектазиите са признати клинични единици, свързани с гнойни секрети. Симптомите и/или признаците при бронхиектазиите включват рецидивираща (> 3 епизода) влажна или продуктивна кашлица, всяка с продължителност > 4 седмици, със или без други характеристики, включително диспнея при натоварване, симптоми на свръхчувствителност на дихателните пътища, рецидивиращи инфекции на долните дихателни пътища (включително пневмония), барабанни пръсти, хиперинфлация и деформация на гръдната стена. Диагнозата бронхиектазии се определя като хронично респираторно заболяване, характеризиращо се с клиничен синдром на кашлица, храчки и бронхиална инфекция, рентгенологично анормална и постоянна/необратима дилатация на бронхите. Основава се до голяма степен на данните от сканиране на белия дроб при високоефективна компютърна томография (HRCT). Целта е подобряване на качеството на живот и спиране на развитието на заболяването, като се редуцира кашлицата, производството на храчки, задуха, умората, хемоптизата, гръдната болка. Препоръка-1 • 1а. Бронхиектазиите са клиничен синдром със симптоми и/или признаци от Каре-1 и наличие на характерни рентгенографски характеристики от компютърна томография с висока резолюция на гръдния кош (c-HRCT). • 1б. CSLD е клиничен синдром със симптоми и/или признаци, очертани в Каре-1, но които нямат образната диагноза на бронхиектазии. Каре-1 Повтарящи се (> 3) епизода с влажна или продуктивна кашлица, всяка с продължителност > 4 седмици, с или без други характеристики, напр. диспнея при натоварване. • симптоми на хиперчувствителност на дихателните пътища, • повтарящи се инфекции на белия дроб, • барабанни пръсти, • свръх раздуване на белия дроб или деформация на гръдната стена. СТЕПЕН-силна 4. Изследвания на пациент с CSLD / бронхиектазии Образна диагностика ➢ Извършване на базова рентгенография на гръдния кош при пациенти със съмнение за CSLD / бронхиектазии. ➢ Извършване на компютърна томография с тънък участък сканиране (CT), за да се потвърди диагнозата бронхиектазии, когато се предполага клинично. ➢ Извършване на базово изследване по време на клинично лечение и стабилно заболяване, тъй като това е оптимално за диагностика и серийно сравнение. Златен стандарт остава диагностичен c-HRCT. Въпреки това, c-HRCT, реконструиран от мулти-детекторно (MDCT) сканиране, е значително по-чувствителен от конвенционалния c- HRCT. Препоръка-2 • 2а. Пациенти със симптоми и/или признаци, предполагащи бронхиектазии, изискват c- HRCT за потвърждаване на диагнозата и за оценка на тежестта и степента на бронхиектазии. • 2b. MDCT сканиранe с HRCT реконструкция е предпочитаната техника за диагностициране на бронхиектазии. СТЕПЕН -силна; Доказателство - Умерено Eтиология Описани са редица причинни и свързани фактори за CSLD / бронхоектазии:  Вродени причини (напр. Monier-Kuhn, синдром на Young);  ХОББ / пушене;  Мукоцилиарна дисфункция (напр. първична цилиарна дискинезия);  Муковисцидоза (кистична фиброза, CF);  Имунен дефицит (първичен или вторичен, напр. Хипогамаглобулинемия, трансплантация на бял дроб и костен мозък, злокачествено заболяване, HIV / СПИН);  Пулмонарна фиброза и пневмокониоза (напр. силикоза) – причинява тракционни бронхиектазии;  Пост обструктивен (например чуждо тяло);  Пост-инфекциозни (напр. туберкулоза, аденовирус, рецидивираща пневмония);  Периодична аспирация на малък обем (от секреция на горните дихателни пътища или стомашно съдържание);  Системни възпалителни заболявания (напр. Ревматоиден артрит, саркоидоза). Идентифицирането на причината и тежестта на заболяването може да повлияе на контрола и интензивността на лечението. Препоръчват се изследвания за специфични причини за CSLD / бронхиектазии, въпреки че много пациенти нямат идентифицирана етиология. Бронхоскопията обикновено е показана при трудно отхрачване и локализирано заболяване. Като се имат предвид последиците от бронхиектазиrте за контрола на хора с ХОББ, е включена нова препоръка. Препоръка-3 Да се помисли за c-HRCT при възрастни с ХОББ и ≥3 екзацербации годишно, много тежко заболяване (FEV1, <30% от предвиденито или изискващи домашна кислородотерапия) или чиято храчка съдържа организми, които са нетипични за ХОББ или нетуберкулозни микобактерии (NTM). СТЕПЕН - ниска; Доказателство-ниско Тежест В допълнение към рутинните клинични данни (кашлица, храчки, степен на обостряне, качество на живот и др.) и радиологична оценка, обективни тестове предоставят информация за тежестта на заболяването и прогнозата. Белодробна функция: Въпреки че спирометрията е класически обструктивна, се признава и рестриктивен модел. Измерванията на спирометрията и обема на белите дробове трябва да се оценяват при диагноза и спирометрия, извършена при всеки преглед, въпреки че те могат да бъдат относително нечувствителни при леки заболявания. Може да настъпи ускорено влошаване на белодробната функция. Ако серийните измервания на белодробната функция показват прогресия на заболяването, се препоръчва преоценка на терапията. При възрастни с умерено тежка бронхиектазия рискът от смъртност е свързан със степента на увреждане на белодробната функция. Други оценки, включително сложна белодробна функция и 6- минутни тестове за ходене, понякога се използват за определяне на функционално увреждане. Микробиология: Микробиологичното изследване на дихателните пътища помага за антибиотичната терапия при CSLD / бронхиектазии, особено ако има влошаване или неадекватен отговор на текущото лечение. При възрастните преобладават Pseudomonas aeruginosa (Pa) и нетипизирани Haemophilus influenzae (NTHi). Около 25-45% от пробите от дихателните пътища не показват развитие на патогенни бактерии. Тъй като заболяването прогресира, микробиозата се променя, често с поява на Ра при по-напреднало заболяване и прогнозиране на по-лоша прогноза. Видовете Aspergillus и nontuberculous mycobacteria (NTM) се откриват при някои възрастни с бронхиектазии, въпреки че тяхната патогенна роля е несигурна. Въпреки това, НТМ е замесен в екзацербации и влошаване на белите дробове. Нови са диагностичните и класификационни насоки за аспектите, свързани с аспергилоза. Молекулярните и секвениращи базирани изследвания са показали изобилието (до 83%) на анаеробни бактерии и сложността на белодробната микробиома, но клиничните последствия остават несигурни. В същото време при възрастни човешкият Т-клетъчен лимфотрофичен вирус (HTLV) -1 се свързва с повишен риск от развитие на бронхиектазии и с по-лош резултат. Други тестове: Белодробна артериална хипертония усложнява тежките бронхиектазии. При напреднало заболяване, хроничната или нощна хипоксемия са често срещани и при избрани пациенти се изисква кръвно-газов анализ от артериална кръв, ехокардиограма и кислородна оценка. Препоръка-4 Проучването на по-нататъшна история за конкретни основни причини може да определи последващо клинично-диагностично търсене и контрол. Историята трябва да включва: • Анамнеза, предполагаща кистозна фиброза (фамилна анамнеза, панкреатит, хронични стомашно-чревни симптоми, мъжко безплодие); • Основен имунен дефицит или цилиарна дискинезия (повтарящи се синузити, екстрапулмонални инфекции, включително изписване на ушите и тежък дерматит и мъжко безплодие); • Повтаряща се аспирация (кашлица и / или задавяне с храна / храна, след бариатрична хирургия, може да бъде окултна); • Вдишване на чуждо тяло; СТЕПЕН-силна; Доказателство-Умерено Препоръка-5 Справка или извършване на основни изследвания: Минималните разследвания са: • Пълна кръвна картина и основни имуноглобулинови класове G, A, M, E; • Тест за изпотяване при избрани възрастни; • Култивиране на секреции на дихателните пътища, включително специализирани култури за микобактерии, особено NTM при пациенти, отделящи храчки; • Спирометрия и обем на белите дробове; • Серология за Aspergillus; Допълнителни изследвания: • Издишан фракционен назален азотен оксид, четкова биопсия за изследване на подвижност на назални цилиарни клетки и/или генетично изследване за първична цилиарна дискинезия; • Провеждане на потен тест и/или удължено тестване на мутации на гена CFTR (възрастни на възраст <50 години или при такива с епизоди на панкреатит, обструкция на червата, топлинна прострация и при пациенти със съпътстващо чернодробно заболяване или мъжко безплодие), при съмнение за кистична фиброза при възрастни; • Бронхоскопия при съмнение за чужди тела, аномалии на дихателните пътища и необходимост от проби за микробиологично изследване на респираторни патогени, включително микобактерии; • Оценка за аспирация (първична или вторична); • Допълнителни имунологични тестове (функционални тестове за неутрофили и подгрупи на лимфоцити, подкласове IgG, реакции на антитела към ваксини); • ХИВ, Human T-lymphotropic virus type 1 (HTLV-1); • Ехокардиограма, особено когато има съмнение за белодробна хипертония; СТЕПЕН-силна; Доказателство - Умерено Препоръка-6 Потърсете допълнителна история, за да определите маркери за тежест, въздействие на заболяването, съпътстващи заболявания и модифицируеми рискови фактори. Историята трябва да включва: честота на екзацербации и хоспитализации, степен на ограничаване на усилието, излагане на тютюнев дим и други замърсители, история на детството и жилище. СТЕПЕН - силна; Доказателство - ниска Контрол Ранното и ефективно проследяване намалява краткосрочната и дългосрочната заболеваемост. При подходящо лечение, белодробната болест, усложняваща първичния имунен дефицит, не трябва да се влошава. По-голямата продължителност на хронична продуктивна кашлица е свързана с по-лоша функция на белия дроб. Препоръка-7 Целта е да се оптимизира общото благосъстояние, контрола на симптомите, белодробната функция, качеството на живот (QoL) и да се намали честотата на обостряне и да се предотврати прекомерното намаляване на белодробната функция. Това може да изисква интензивна медицинска терапия. СТЕПЕН-силна; Доказателство-висока Обостряния Екзацербациите влошават QoL, увеличават размера на дихателните пътища и системното възпаление, водят до хоспитализация и са независим предиктор за намаляване на белодробната функция. Симптомите включват > 72 часа усилена кашлица, промяна в храчките (обем, вискозитет, вид на храчката – слузно-гнойна, гнойна), задух, хемоптиза и/или конституционно разстройство (неразположение, умора). Препоръка-8 Разработване на планове за лечение на екзацербации за всеки пациент, свързващи ги с първични здравни грижи и специализирани или болнични съоръжения. Когато е уместно, това включва индивидуализирани и самостоятелни планове за действие за управление. СТЕПЕН-силна; Доказателство - ниска 1. ТЕРАПИЯ – АНТИБИОТИЦИ Високите бактериални натоварвания в дихателните пътища на пациенти с CSLD / бронхиектазии са свързани с повишени респираторни симптоми, по-чести обостряния и повишени маркери на възпаление. Следователно, антибиотичната терапия за намаляване на бактериалното натоварване има централна управленска роля. 1. При острите обостряния, в зависимост от тежестта, първоначално се опитват краткосрочните перорални антибиотици и амбулаторните грижи. По-тежките епизоди изискват интравенозни антибиотици, комбинирани с интензивна физиотерапия и други методи за изчистване на дихателните пътища, включително пулверизирана терапия. Въпреки че липсват солидни доказателства, обикновено се препоръчва двуседмичен курс на антибиотици. Отговорът на терапията включва намален обем и пурулентни (гнойни) храчките, както и подобрен характер на кашлицата (влажна до суха или спиране на кашлицата), общо благосъстояние, QoL и маркери на системно възпаление (С-реактивен протеин), микробно изчистване и връщане към изходното ниво състояние. 2. Изкореняване на Pseudomonas aeruginosa (Ра): хроничната инфекция с Pa при CSLD/бронхиектазии е свързана с напреднало заболяване и влошаване на клиничните резултати. Малко ретроспективно проучване съобщава, че при първото изолиране, Ра може да бъде ликвидирано с интравенозни антибиотици, последвано от 3-месечна перорална и инхалационна анти-псевдомонална антибиотична терапия. Докато ерадикацията е съпътствана от намалени скорости на обостряне, са необходими допълнителни проучвания, за да се демонстрира някаква продължителна клинична полза. 3. Дългосрочно потискане – целта на дългосрочната перорална или инхалационна антибиотична терапия е да се намали бактериалното натоварване и възпалението на дихателните пътища, когато не е възможно трайно унищожаване на по-ниски респираторни патогени. Изпитания с продължително приложение на перорален бета-лактамазен антибиотик и инхалирани антибиотици дават противоречиви резултати за клинична полза, като най-добрите доказателства са предоставени за полза от рандомизирано контролирано проучване (РКИ) върху инхалаторен гентамицин/амикацин. Обратно, последните рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания на макролиди в продължение на 6-24 месеца, докладвани от екзацербациите, са намалени с 33-64%, а в някои случаи подобрена QoL и белодробна функция. Независимо от това са необходими допълнителни проучвания, за да се установи тяхната цялостна роля и безопасност в CSLD / бронхиектазии, особено по отношение на клиничните последствия от развитието на антибиотична резистентност. Макролидите трябва да се избягват при тези, които получават антиаритмични средства от клас IA / III, ако има удължен QTc интервал или като единичен агент, когато се култивират NTM. Препоръка-9 Изборът на антибиотици трябва да е основан на резултатите от микробиологично изследване на секрет от долни дихателни пътища (ДДП) – храчка, бронхоаспират или бронхоалвеоларен лаваж. Антибиотичният модел трябва да е съобразно клиничната тежест и толерантност на пациента, включително алергия, като по-кратки курсове (<14 дни) са полезни за лечение на пациенти с възрастни бронхиектазии с остро обостряне в сравнение с курсове от 14–21 дни на системна антибиотична терапия. Лека до умерена Умерена до тежка екзацербация екзацербация (IV терапия) ^ (перорална терапия) ^ Начална amoxycillin, ampicillin,cefotaxime or ceftriaxone емпирична amoxycillinclavulanate (amoxycillin, amoxycillin-clavulanate, терапия* or doxycycline or cefuroxime) ciprofloxacin ако има P. piperacillintazobactam, ticarcillinaeruginosa (Pa) в последните clavulanate, or култури. ceftazidime + tobramycin§ при тежкаекзацерлация или Pа в последните култури Специфични патогени & H. influenzae Amoxycillin ampicillin (amoxycillin‡) cefotaxime β-lactamase–ve amoxycillin-clavulanate or ceftriaxone (amoxycillinclavulanate β-lactamase or doxycycline or +ve cefuroxime), S. pneumoniae Amoxycillin – 14 benzylpenicillin G, дни 500 мг 3хдн. ampicillin (amoxycillin) или Doxycycline – 2х100 мг/дн M. catarrhalis amoxycillin-clavulanate – cefotaxime or ceftriaxone – 2,0 г/дн 3х625 мг/дн. (amoxycillinclavulanate, or Clarithromycine – 2х500 мг/дн cefuroxime) Haemophilus Amoxicillin 500mg – 3хдн Ceftriaxone 2,0 гр. 1хдн (IV) influenzae- beta или Amoxicillin 1,0 гр. 3х дн. lactamase negative или Amoxicillin 3,0 гр. 2х дн. или Doxycycline 100mg 2х дн. или Ciprofloxacin 500mg или 750mg 2х дн. Haemophilus Amoxicillin с Clavulanic acid Ceftriaxone 2,0 гр. 1хдн (IV) influenzae- beta 625 мг 1 табл. 3хдн. Или lactamase positive Doxycycline 100mg 2хдн или Ciprofloxacin 500mg or 750mg 2хдн. S. aureus Flucloxacillin 500mg 2хдн. Или Vancomycin 1 gm 2хдн. или Teicoplanin MRSA Clarithromycin 500mg 2хдн. 400mg 1хдн. или или Doxycycline 2х100 мг/дн. Flucloxacillin 500mg - 4хдн. или или Amoxicillin с Clavulanic Linezolid 600mg 2хдн. ¶ acid 625 мг. 3хдн.¶ Klebsiella, Ciprofloxacin 500mg или Ceftriaxone 2,0 гр./дн I.V. enterobacter 750mg табл. 2хдн. P. aeruginosa(Pa) ciprofloxacin 500 мг. 2хдн. Ceftazidime – 2,0 гр./дн. I.V. или (макс. 14 дни) Piperacillin-tazobactam – 4,5 гр./дн, Ticarcillin-clavulanate 3,1 гр./4х дн. I.V., Ceftazidime + tobramycin; Aztronam – 2,0 гр./дн. I.V. или Meropenem - 2,0 гр./дн. I.V. или Colistin 2MU/дн. + аминоглюкозид; Инхалационни антибиотици - colistin/tobramycin/gentamicin NTM потърсете съвет от специалист потърсете съвет от специалист по по терапия на терапия на нетуберкулозните нетуберкулозните микобактерии¶ микобактерии¶ * В допълнение към клиничната тежест, първоначалната емпирична терапия се ръководи и от предишните резултати от културата на по-ниските отдели на дихателни пътища (храчка, БАЛ / бронхоскопия), местни модели на антибиотична чувствителност и предишни реакции към лечение с антибиотици. ^ Потърсете консултация със специалист, ако има анамнеза за антибиотична свръхчувствителност или тежки нежелани антибиотични ефекти и при сериозни лекарствени взаимодействия. Аминогликозидите, макролидите и флуорохинолоните трябва да се използват внимателно при пациенти в напреднала възраст. §Въпреки че лечението на бактериемия с Ps. aeruginosa с комбинирана бета-лактамна и аминогликозидна антибиотична терапия не дава допълнителна клинична полза и е свързано с повече нежелани събития, отколкото при използване на едно бета-лактамно средство, ролята на единична бета-лактамна терапия за небактериална пневмония с Р. aeruginosa и други респираторни инфекции е недоказана. Комбинираната терапия трябва все още да се използва, когато се открият мултирезистентни щамове на Ps. aeruginosa. ¶ За лечение на MRSA се изисква специализиран съвет в съответствие с местните модели на податливост и политики за контрол на инфекциите. Решението кога да се лекува NTM и какво агенти да се използват е усложнено от високите нива на антибиотична резистентност, показани от тези щамове, и необходимостта от продължителни терапевтични курсове, включващи множество лекарствени комбинации, които рискуват сериозна токсичност и лекарствени взаимодействия. & Обобщени препоръките за дългосрочно лечение с антибиотици при ≥ от 3 екзацербации годишно включват оптимизиране на клирънса на дихателните пътища. При P. aeruginosa инфекция – дългосрочно инхалирано антибиотично лечение. При липса на P. Aeruginosa инфекция – дългосрочно лечение с макролиди. При липса на отговор или нетолерантност – дългосрочна цел е орален антибиотик или комбиниран орален и инхалаторен антибиотик (също при неадекватен отговор от терапия монотерапия с орален или инхалатероен АБ). СТЕПЕН - силна; Доказателство - умерено Препоръка-10 Три възможни и алтернативни пътища за ерадикационно лечение, основани на това, което се използва често в клиничната практика при новооткрит Ps. aeruginosa. След всяка стъпка тя е препоръчва да се повтори вземането на проби от храчки за Pseudomonas aeruginosa и да се премине към следващата стъпка, ако културата остане положителна. СТЕПЕН - силна; Доказателство - умерено Препоръка-11 При пациенти, които не изискват парентерални антибиотици за остро обостряне, пероралните антибиотици се предписват за най-малко 10 дни на базата на наличните резултати от микробиологията на дихателните пътища. Необходимо е внимателно проследяване за оценка на отговора на лечението. Острите обостряния на бронхиектазии трябва да се лекуват 14 дни с антибиотици СТЕПЕН - силна; Доказателство – ниска Препоръка-12 Неадекватният отговор би трябвало да наложи повтаряне на културите на долните дихателни пътища и да се прецени дали са необходими парентерална антибиотична терапия и хоспитализация. СТЕПЕН - силна; Доказателство - умерено Препоръка-13 Пациентите, които не получават перорална антибиотична терапия за остро обостряне, трябва да получат интензивни стратегии за освобождаване на дихателните пътища и парентерални антибиотици въз основа на последните резултати от културата на по-ниските дихателни пътища. Необходимо е внимателно проследяване. Интра венозни антибиотици трябва да бъдат поне 5 дни и често последвани от перорални антибиотици. Преминаването от I.V. към перорални антибиотици зависи от подходящи алтернативи за перорално приложение и ефективни съпътстващи терапии, като стратегии за освобождаване на дихателните пътища, могат да се поддържат в амбулаторна обстановка и текущи амбулаторни прегледи. СТЕПЕН - силна; Доказателство - умерено Препоръка-14 Дългосрочните перорални антибиотици не трябва да се предписват рутинно. Макролиди (или други антибиотици) могат да бъдат разгледани за терапевтично изпитване за ограничен период от време (например до 12-24 месеца) при избрани пациенти [напр. чести обостряния (≥3 екзацербации и / или ≥ 2 хоспитализации през предходните 12 месеца)]. Преди започване на макролиди първо се уверете, че инфекцията с NTM е изключена при пациенти, способни да осигурят храчки и направете ЕКГ при възрастни за оценка на QTc. СТЕПЕН - силна; Доказателство - умерено Препоръка-15 Употребата на инхалационните антибиотици е свързана с 10–32% риск от бронхоспазъм и се препоръчва контролирана тестова доза с пред- и пост-спирометрична. Преди инхалиране на краткодействащ бронходилататор може да се предотврати бронхоспазъм и следователно е препоръчително. Не трябва да се предписват рутинно дългосрочни пулверизирани антибиотици. СТЕПЕН - силна; Доказателство - Умерено Бронходилататори и кортикостероиди Лицата с CSLD / бронхиектазии могат да имат съпътстваща астма с хрипове и / или диспнея, реагиращи на лекарствени продукти с бета-2 агонист. Докладите за симптомите на астма при тези с CSLD / бронхиектазии варират от 11 до 46%. Докато някои проучвания приписват астма като причина за бронхиектазии, по-вероятно е астмата да се диагностицира първоначално или едновременно с CSLD / бронхиектазии. Когато са налице, астматичните терапии трябва да се използват в съответствие с указанията за астма. Инхалаторните кортикостероиди (ICS) осигуряват, в най- добрия случай, умерена полза при CSLD / бронхиектазии. Проучване на Cochrane не установи значителни разлики между тези, които получават ICS, в сравнение с плацебо. Комбиниран бета- агонист с дългодействащ ICS (в сравнение с ICS с висока доза) подобрява диспнеята и кашлицата без ефект върху обострянията. Освен това ICS при възрастни с хронична респираторна болест рискува развитие на NTM инфекция. Препоръка-16 Инхалаторните и пероралните кортикостероиди не трябва да се предписват рутинно, освен ако няма установена диагноза за съвместно съществуваща астма или ХОББ. СТЕПЕН - силен; Доказателства - ниски за перорални кортикостероиди, умерено за ICS Препоръка-17 Инхалаторните бронходилататори не трябва да се предписват рутинно и да се използват само на индивидуална основа. Може да се използват бронходилататори преди физиотерапия – инхалиране на мукоактивни лекарства, както и инхалиране на антибиотици. СТЕПЕН - силен; Доказателство - ниско Муколитици и мукоактивни агенти Мукоактивните средства включват манитол, изо- и хипертоничен физиологичен разтвор. Докато ранните краткосрочни проучвания са обещаващи, дългосрочните RCTs установяват, че както хипертоничен физиологичен разтвор, така и манитол, дават малко предимство пред изотоничния физиологичен разтвор и съответно плацебо. Обратно, рекомбинантната човешка дезоксирибонуклеаза (rhDNase), широко използвана муколитична при CF, е вредна при възрастни с CSLD / бронхиектазии и е свързана с повишени обостряния и хоспитализации и по- бърз спад на FEV1. Препоръка-18 Да не се предлага рекомбинантна човешка DN-аза (rhDNase) при възрастни пациенти с CSLD / бронхиектазии. СТЕПЕН- силен; Доказателство - висока Препоръка-19 Препоръчваме да се предложи дългосрочно мукоактивно лечение (⩾3 месеца) при възрастни пациенти с бронхиектазии, които изпитват затруднения при отхрачване на храчки и лошо качество на живот и когато стандартните техники за освобождаване на дихателните пътища не успяват да контролират симптомите. Не се препоръчват мукоактивни агенти, включително хипертоничен физиологичен разтвор и манитол рутинно. СТЕПЕН - слабо; Доказателство - умерено Техники за изчистване на дихателните пътища, упражнения и белодробна рехабилитация Въпреки липсата на солидна база от доказателства, техниките за изчистване на дихателните пътища са стандартно лечение при хора с CSLD / бронхиектазии. Наличните проучвания показват, че техниките за изчистване на дихателните пътища са полезни, с подобрен капацитет за QoL и упражнения и намален обем на кашлицата и храчки. Като се има предвид разнообразието на техники за изчистване на дихателните пътища и повишена ефикасност, когато се използва индивидуализирана терапия, трябва да се търси специфична дихателна експертиза. Белодробната рехабилитация е мултидисциплинарно лечение, включващо тренировка, самоуправление, психосоциална и хранителна интервенция. Малките (краткосрочни) техники за почистване на дихателните пътища от обучен дихателен физиотерапевт, включително тренировките за цялото тяло, показват подобрение на симптомите, толерантност към упражненията и QoL. Ако не съществуват специфични противопоказания, физическата активност трябва да се насърчава. Препоръка-20 Препоръчват се техники за изчистване на дихателните пътища веднъж или два пъти дневно и трябва да се потърси съвет от дихателния физиотерапевт. Индивидуална терапия за клирънс на дихателните пътища. СТЕПЕН - силна; Доказателство – умерено Препоръка-21 Възрастни с бронхиектазии и ограничение на упражненията трябва да получат белодробна рехабилитация. Всички интервенции трябва да бъдат съобразени със симптомите на пациента, физическите способности и характеристиките на заболяването. СТЕПЕН - силна; Доказателство – умерено Препоръка-22 Редовната физическа активност се препоръчва за възрастни с CSLD / бронхиектазии. СТЕПЕН - силна; Доказателство – умерено Хранене Лошото хранене компрометира вродения и адаптивен имунитет. Проучвания при други хронични респираторни заболявания показват, че лошото хранене може да бъде рисков фактор за респираторни обостряния в CSLD / бронхиектазии. Недостигът на витамин-D се свързва с по- лоши резултати, но доказателствата за това са ниски. Препоръка-23 Оценка и оптимизиране на хранителния статус. СТЕПЕН - силна; Доказателство – умерено Намаляване на допълнително увреждане на белия дроб Замърсителите на околната среда, включително тютюневия дим, влошават хроничните респираторни заболявания и представляват допълнителен рисков фактор за тези с CSLD / бронхиектазии. Препоръка-24 Насърчаване на елиминирането на тютюнопушенето, включително излагане на пушек на втора употреба. СТЕПЕН - силна; Доказателство – силна Препоръка-25 Насърчаване на избягването на замърсители във въздуха. СТЕПЕН - силна; Доказателство – ниска Съпътстващи заболявания Пациентите с CSLD / бронхиектазии са увеличили степента на коморбидитет, включително хроничен синузит, гастроезофагеален рефлукс, „астма-подобна“ болест и депресия. Не е известно дали тези съпътстващи заболявания увеличават честотата и / или тежестта на обострянията или влошават увреждането на белите дробове. Препоръка-26 Редовно наблюдавайте и управлявайте усложненията и съпътстващите заболявания. Редовен преглед най-малко един път в годината, като особено при първоначалната оценка мултидисциплинарен екип е за предпочитане. Прегледът включва оценка на: а) тежест, която включва оксиметрия и спирометрия; б) култура на храчки (когато е налична) за рутинна бактериална и годишна микобактериална култура; в) управление на възможни усложнения и съпътстващи заболявания, особено за гастроезофагеален рефлуксна болест / аспирация, реактивна болест на дихателните пътища / астма, ХОББ, оториноларингеални нарушения, уринарна инконтиненция, психично здраве и стоматологично заболяване. По-рядко пациентите изискват оценки за нарушено дишане и усложнения на сърцето; г) спазване на терапиите и познаване на болестните процеси и лечения; СТЕПЕН - силна; Доказателство - умерено Други видове лечение, вкл хирургично Налице са различни други лечения, но с малко подкрепящи данни. Настоящите стратегии за управление са намалили необходимостта от хирургични интервенции, които носят малък, но значителен риск от заболеваемост и смъртност. Трансплантацията на белите дробове трябва да се обмисли при пациенти с краен стадий на белодробна болест. Препоръка-27 При показанаия за хирургичната намеса трябва да има оценка от такъв специалист в мултидисциплинарния екип при SLD / бронхоектазивните грижи. СТЕПЕН - силна; Доказателство – умерена Обосновката за хирургично лечение на CSLD /бронхиектазии е да се прекъсне порочният кръг на бронхиектазии чрез премахване на белодробните сегменти, които вече не са функционални, и предотвратяване на ангажиране на съседните зони на белия дроб. Най-честата индикация за операцията са рецидивиращи инфекции с хронични симптоми като продуктивна кашлица, гнойна храчка и хемоптиза. Като цяло хирургичните интервенции изглеждат полезни само при много внимателно подбрани пациенти, които изискват най-добър профил на риск-полза от подобрени симптоми срещу заболеваемостта, свързана с хирургичната намеса. Пациентите ще изберат операция само ако няма ефективна медицинска опция за лечение. Препоръка-28 Не се препоръчва хирургично лечение на възрастни пациенти с бронхиектазии, с изключение на пациенти с локализирано заболяване и висока честота на обостряне, въпреки оптимизацията на всички други аспекти на тяхното контролиране на бронхиектазиите. СТЕПЕН - слабо; Доказателство - умерено Проблеми на общественото здраве, превенция и подходящо предоставяне на здравни грижи Социално-икономическите детерминанти на здравето, включително тяхното въздействие върху CSLD / бронхиектазии, не могат да бъдат разгледани адекватно в такова ръководство. Имунизации, които предотвратяват остри респираторни инфекции, като коклюш, грипни и пневмококови ваксини, се препоръчват, въпреки липсата на специфични доказателства за високо ниво CSLD / бронхиектазии. Предоставянето на програми за хронични заболявания изисква всеобхватни и висококвалифицирани първични здравни услуги. Образованието на медицинските специалисти, осигуряващи първични здравни услуги следва да се съсредоточи върху идентифицирането на лица за подходящо насочване и висококачествено местно управление. Подобно на други хронични заболявания, индивидуализираното и мултидисциплинарно управление на случаите, работещо в рамките на междупрофесионална рамка, е оптимално. Клиничното влошаване трябва да доведе до ранно насочване за специализирани грижи. Хората с умерено или тежко заболяване се контролират най-добре чрез мултидисциплинарен подход към хроничната грижа. Пациенти с CSLD / бронхиектазии, които живеят в отдалечени и в селските райони, представляват особени предизвикателства за предоставянето на грижи. Препоръка-29 Имунизирайте според Националните имунизационни схеми. Осигурете навременна ежегодна имунизация с грип и се уверете, че пневмококови ваксини се прилагат съгласно националните указания. СТЕПЕН - силна; Доказателство - умерено Препоръка-30 Необходимо е координирано обслужване от осигуряващите здравни услуги. Предполага се, че специалист оценява предполагаемата CSLD / бронхиектазии за потвърждаване на диагнозата, изследване на етиологията, оценка на тежестта и разработване на планове за управление. Хората с умерено или тежко заболяване се контролират най-добре чрез мултидисциплинарен подход към хроничната грижа с индивидуализирано управление на случаите. Клиничното влошаване трябва да доведе до ранно насочване към услуги с експертиза на CSLD / бронхиектазии. СТЕПЕН - силна; Доказателство – ниска Препоръка-31 Трябва да се извърши специализиран преглед за пациенти с умерена инвалидност или прогресиращо белодробно заболяване. Това включва и разглеждане на белодробната трансплантация. СТЕПЕН - силна; Доказателство – ниска Препоръка-32 Осигуряването на здравни грижи за населението в отдалечени и селските райони изисква гъвкави и адаптивни мерки. Въпреки това, тя не трябва да променя целта за предоставяне на най-добри практики за лечение на тази популация. СТЕПЕН - силна; Доказателство – ниска V. КИСТИЧНА ФИБРОЗА (МУКОВИСЦИДОЗА) ПРИ ЛИЦА НАД 18- ГОДИШНА ВЪЗРАСТ 1. Определение Кистичната фиброза (муковисцидоза, CF) е автозомно рецесивно разстройство на функцията на екзокринните жлези причинено от мутация в едно от двете копия на CYSTIC FIBROSIS TRANSMEMBRANE CONDUCTANCE REGULATOR – CFTR гена в хромозома 7 — по 1 копие от всеки родител. Ако е налице двойна мутация (и на двете копия), CFTR протеинът може да е с нарушена функция или напълно да отсъства, в резултат на което се нарушава транспорта на хлорните йони от и към клетките. Нарушението най-често засяга лица от северноевропейски произход с честота 1: 3500. Това е хронично заболяване, което най-често води до хронични сино-белодробни инфекции и панкреатична недостатъчност. Най-честата причина за смърт е хронично нарушена белодробна функция (в следствие на фиброза, бронхиектазии и емфизем) в краен стадий. 2. Диагноза Спектърът на състоянията, причинени от разстроената функция на CFTR е широк - от „класическа“ кистозна фиброза (CF) до изолирани едноорганни нарушения, наречени CFTRсвързани състояния. Определянето и осигуряването на диагнозата при малка но важна група пациенти може да бъде сериозно предизвикателство, тъй като потния тест може да е двусмислен или нормален а въздействието, което това оказва върху пациента (на различни етапи от живота им) може да бъде много важно, тъй като може да доведе до погрешно свръхдиагностициране и недиагностициране и нелечение с последващите от това психологически и здравни последствия. Потен тест: Индикация: Потен тест може да се назначи в случаите, когато възрастен има признаци и симптоми на муковисцидоза и/или има близък роднина, който е бил диагностициран с кистозна фиброза. Тези признаци могат да включват:  хронична кашлица с отделяне на гъста, лепкава слуз (понякога и кръв)  повтарящи се или персистиращи (продължителни) инфекции на дихателните пътища, като например хроничен бронхит или рецидивиращи пневмонии  рецидивиращи инфекции на синусите или назална конгестия, причинени от полипи в носа  рецидивираща коремна болка или дискомфорт  хронична диария или отделянето на мазни изпражнения със зловонна миризма  загуба на тегло или недохранване;  хипопротеинемия  безплодие при мъже — азооспермия  астеничен хабитус и забавяне в сексуалното развитие.  чернодробна цироза с портална хипертония.  захарен диабет, придружен с белодробни оплаквания.  панкреатити.  пръсти тип "барабанни палки" и нокти тип „часовниково стъкло“. Резултати: Концентрация на хлориди в пот равно и над 60 mmol/L – резултатът е показателен за муковисцидоза. Концентрация на хлориди в пот под 30 mmol/L – муковисцидоза е малко вероятна. При установяване на междинни стойности за концентрация на хлориди в пот 30–59 mmol/L следва да се комбинира с генетично и функционално изследване на CFTR. Този подход увеличава вероятността за идентифициране на лица, които имат риск от развитие на муковисцидоза или имат такава, с което се позволява по-ранна терапевтична интервенция и промяна на траекторията на болестта. При отрицателен тест, но висока степен на оставащо съмнение, генетичното изследване пак е показано. Генетично изследване: Мутациите на CFTR се разделят на шест класа, определени от специфични дефекти в синтеза, трафика, функцията или стабилността. Използването на генетични изследвания на CFTR за диагностициране на муковисцидоза изисква идентифицираните мутации да имат доказана връзка със заболяването. Демонстрацията на 2 ин-транс мутации, за които се знае, че винаги водят до муковисцидоза, е достатъчно доказателство на дисфункция CFTR. Ако е известно, че идентифицираните мутации са свързани с непостоянни резултати, или имат неизвестна връзка, при която генотипът не може да доведе до фенотип на муковисцидоза, други изследвания на функцията CFTR могат да помогнат. 3. Лечение Лечението на кистозна фиброза с белодробни прояви (МКБ E84.0) не е лесно. Целите на лечението са достигане на по-дълготрайна ремисия, поддържане на добра белодробна функция и по-добро качество на живот, за което е необходима комплексна, дълготрайна и ефикасна терапия. Профилактика на прогресирането на белодробните усложнения се постига чрез осигуряване на достъп на всички пациенти до ранна диагноза и терапии с доказана ефективност. Важно значение има високо калоричен хранителен режим-минимум 5 хранения в денонощие. Наличието на обективни критерии за диагностициране на хранителна недостатъчност и отделно от това на белодробно състояние, както и съгласувани планове за лечение за всяка от тези две компоненти позволяват по-добро наблюдение и индивидуална обратна връзка. За това лечението на пациенти с муковисцидоза трябва да се провежда от мултидисциплинарен екип. Голямо значение има антибиотичната терапия, водена от микробиологичните резултати. Терапията трябва задължително да е съобразена с антибиограмата на бронхиален секрет, по възможност взет чрез бронхоскопия с протектирана четка за избягване на кросконтаминация с орофарингеална флора. Спектърът на бактериалните патогени, срещащи се при кистозна фиброза с белодробни прояви, се разширява през последното десетилетие. В допълнение към установените патогени, като Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia и Staphylococcus aureus, нови Грам-отрицателни неферментиращи бактерии и нетуберкулозни микобактерии са придобили по-голямо клинично значение. От голямо значение е лечението на такива пациенти да се води в звена с компетентност към заболяването, със специални мерки за противоепидемичен контрол. Внимателното наблюдение и лечение на Pseudomonas белодробна инфекция, както и сегрегацията на пациенти с различена палитра от причинители на инфекция подобряват клиничния резултат, както и преживяемостта. Нова инфекция с Pseudomonas винаги се лекува, тъй като нелекувана винаги хронифицира. За ерадикация на Pseudomonas се подхожда с 28 дни инхалаторен тобрамицин, или до 3 месеца инхалаторен колистин с перорален ципрофлоксацин. За пациенти с хронична инфекция се предприема дълготрайна антибактериална терапия с 28 дневно инхалиране на тобрамицин последвано от 28 дни почивка. Алтернативи са инхалаторен азтреонам, инхалаторен колистин, както и Levofloxacin (240 mg nebuliser solution x 56). Последният е показан за лечение на хронични белодробни инфекции, дължащи се на Pseudomonas aeruginosa, при възрастни пациенти с кистозна фиброза. Ползването на дихателна рехабилитация с постурален дренаж и дирижирана кашлица, както и други методи на бронхиално очистване са с висока степен на препоръка. Муколитици: Единственият муколитичен агент, който е доказал ефикасността си при муковисцидоза е дорназа алфа. Проучванията показват подобрения в белодробната функция и намаляване на белодробните екзацербации независимо от тежестта на заболяването. Ефектите от лечението се губят, когато лечението се прекрати, затова е необходимо дългосрочна поддържаща терапия. Хидратираща терапия: Дихателните пътища при муковисцидоза се дехидратират поради което, повърхностната хидратация може да се осъществи с осмотични агенти. Механизмът на действие се различава от този на дорназа алфа и двата подхода са допълващи се. Хипертоничния разтвор на натриев хлорид както и манитол са налични като инхалационни средства в Европа. Доказано е, че хипертоничният физиологичен разтвор (7%) намалява белодробните обостряния и незначително подобрява белодробната функция. И двата разтвора действат като иританти и изискват предварително третиране с бронходилататор и първоначално тестване за поносимост. Антибактериална терапия: Видовете инфекция при муковисцидоза могат да се разделят на остра, интермитентна и хронична. Терапията се води на базата на причинителя и горната класификация. Хроничната инфекция изисква дългосрочно интермитентно и алтерниращо инхалаторно лечение. Лечение с макролиди е уместно, вероятно поради двойния ефект като антибактериални и имуномодулиращи агенти. Белодробно противовъзпалително лечение: Високи дози ибупрофен, са показали ефект в намаляването на скоростта на загуба на белодробната функция, докато други противовъзпалителни опции са без доказателствена база. Бронходилататори: бронходилататорна терапия е показана при наличие на обратима бронхиална обструкция, с цел подобряване на бронхиалния дренаж. CTFR модулатори: За възрастни и деца на възраст 6 години и по-възрастни с муковисцидоза, дължаща се на гейтинг мутации, различни от G551D или R117H, се прави условна препоръка за лечение с Ивакафтор. Тези с две копия на F508del мутация, се прави силна препоръка за лечение с Ивакафтор/Лумикафтор за възрастни и деца на възраст 12 и повече години с ФЕО1 по-малко от 90% от предвиденото; и условна препоръка за лечение с Ивакафтор/Лумикафтор за възрастни и деца на възраст 12 или повече години с ФЕО1, надвишаващи 90%. Показано е и лечението с ivacaftor, tezacaftor, elexacaftor в комбинирана схема, за лечение на кистозна фиброза при пациенти на възраст 12 и повече години, които са хомозиготи за мутацията F508del в гена на регулатора на трансмембранната проводимост при CF (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator – CFTR) или хетерозиготи за F508del в CFTR гена с мутация с минимална функция (minimal function, MF). Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor е показан в комбинирана схема с ивакафтор за лечение на кистозна фиброза при пациенти на възраст 6 и повече години, които имат най-малко една мутация F508del в гена на регулатора на трансмембранната проводимост при кистозна фиброза (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR). Белодробна трансплантация: За възрастни с кистична фиброза, при които белодробна функция ФЕО1 < 50% предвидените стойности следва да се дискутира еволюцията на заболяването и възможността за включване в листата на чакащите за белодробна трансплантация. Тези пациенти след дискусията, ако трансплантацията се приеме за опция, следва да се насочат към специализиран център за оценка за белодробна трансплантация. Мониториране на състоянието: честота веднъж на 3 месеца и при симптоматично обостряне. Обем мониторни дейности: ФИД+БДТ при всяка визита. Микробиология при всяка визита. Оценка на статус и инхалаторна техника при всяка визита. Рентгенография на торакс 1 път годишно + при нужда заедно с СТ. Скрининг за диабет, панкреатит, остеопороза, чернодробна стеатоза/цироза, ГЕРБ, констипация. Търсене на медикаментозна токсичност. Кислородотерапия и неинвазивна вентилация: Кислородотерапията при пациентите с муковисцидоза постига значима редукция на симптомите и води до психическо спокойствие, но дългосрочни ефекти върху преживяемостта липсват за нискодебитните опции. Хипербарната оксигенация има публикации, че подобрява бактериалната ерадикация съвместно с подходящо антибактериално лечение. Ролята на неинвазивната вентилация в хода на заболяването все още частично принадлежи към „сивата” (недоказана) терапевтична интервенция. Всъщност NIV най- често се използва като мост към белодробна трансплантация, защото е ефективна техника за саниране на дихателните пътища и е по-добър от ниско-дебитната кислородна терапия за лечение на нощна хиперкапнична респираторна недостатъчност. Въздействието върху белодробните екзацербации, прогресията на муковисцидозата и физическия капацитет за упражняване от прилагането на NIV е неясно, тъй като все още липсват дългосрочни рандомизирани контролирани проучвания. NIV обаче е надеждно лечение на остра респираторна недостатъчност при муковисцидоза, избягвайки необходимостта от инвазивна механична вентилация и асоциираните сериозни усложнения. Лечение на белодробни усложнения: пневмоторакс, хемоптое, дихателна недостатъчност се лекуват съобразно стандарта за лечение на тези състояния. Мултидисциплинарния екип, трябва да има и член с умения за справяне с психосоциални и емоционални проблеми, възникващи често при възрастните пациенти с муковисцидоза. VI. ИДИОПАТИЧНА БЕЛОДРОБНА ФИБРОЗА. ДРУГИ ХРОНИЧНИ ФИБРОЗИРАЩИ ИНТЕРСТИЦИАЛНИ БЕЛОДРОБНИ БОЛЕСТИ С ПРОГРЕСИРАЩ ФЕНОТИП 1. Идиопатична белодробна фиброза 1.1. Въведение Идиопатичната белодробна фиброза (IPF) е специфична форма на хронична, прогресираща, фиброзираща интерстициална пневмония с неизвестна причина, възникваща при възрастни пациенти. Рентгеновите и/или хистопатологични модели отговарят на обикновена интерстициална пневмония Ръководства от 2011, 2015 и 2018г. актуализират препоръки относно диагностиката и лечението на пациенти с IPF. Терминът UIP (обикновена интерстициална пневмония) се отнася до наличие на радиологични (HRCT) и хистологични прояви на идиопатична белодробна фиброза. Трябва да се отбележи, че моделът UIP не е специфичен и може да бъде видян при други състояния като заболявания на съединителната тъкан, азбестоза и др. Епидемиология. Честотата на IPF варира между 6-14/100,000, но може да достигне и до 175/100000, при пациенти >75 години. Среща се по-често при мъже. Средната възраст на проява на заболяването е 66 години. Фамилната форма е добре позната и описана, но се среща рядко. 1.2. Патогенеза и Патофизиология. До скоро се считаше, че основен патогенетичен фактор, стоящ в основата на развитието на заболяването е хроничното възпаление. Тази теория бе оспорена в светлината на много наблюдения, които показаха, че възпалението не е основна отличителна черта на патологичния процес и че отговорът на „противовъзпалителното лечение“ със стероиди е лош. Алтернативна и наскоро фаворизирана теория е тази, свързана с хронична, повтаряща се алвеоларна епителиална увреда водеща директно до патологични процеси на възстановяване с активиране на мезенхимни клетки и формиране на фибробластни и миофибробластни фокуси, които секретират ексцесивно екстрацелуларен матрикс и преди всичко колагени. Механизмът на увреждане на белия дроб остава неизвестен. Известни тригери включват инхалацията на метален и дървесен прах, тютюнопушене, гастроезофагеален рефлукс. Важна роля в развитието на фиброзата може да играе продукцията на цитокини (напр. инхибитори на активатора на плазминогена, матриксните металопротеинази, трансформиращият растежен фактор – бета от алвеоларните епителни клетки. Генетични фактори изглежда имат важна роля в патогенезата на фиброзата , напр. MUC5B и ELMOD2 генни полиморфизми и мутации на теломеразата. 1.3. Клинични симптоми Типичното представяне включва постепенно начало, задух и кашлица при усилие. Периодът от началото на симптомите до клиничната проява на заболяването се изчислява на 9 месеца. 5% от пациентите не споделят за симптоми, като е възможно това да е в резултат на недостатъчната им субективна оценка. Физикалното изследване може да установи : Фини бибазални късни инспираторни хрипове; Промени на фалангите на ръцете по типа на барабанни палки и нокти тип часовниково стъкло; Цианоза и клинични белези на пулмонална хипертония при напредване на заболяването. 1.4. Диагноза Лабораторни изследвания : могат да се установят увеличени СУЕ, CRP , лека анемия , леко позитивни RF и/или ANA при липса на подлежащо системно заболяване на съединителната тъкан. Функционално изследване на дишането. Типичен рестриктивен модел на вентилаторна недостатъчност с понижен ВК и нарушение в транспорта на кръвните газове, О2 сатурацията е обичайно редуцирана , в частност при усилие, изследването на артериални кръвни газове може да покаже наличие на дихателна недостатъчност. Торакална рентгенография : периферни и базални ретикуларни засенчвания, понякога могат да бъдат засегнати и други зони, наличие на промени тип „пчелна пита“; в редки случаи нормална рентгенография. HRCT модел включващ билатерални, периферни и субплеврални ретикуларни засенчвания, с промени тип пчелна пита, тракционни бронхиектазии, промяна в архитектониката и минимални или липсващи промени тип „матово стъкло“. Предимно базално ангажиране по-изразено при напредване на заболяването. Степента на СТ промени корелира с патофизиологичното увреждане. Доминиращото наличие на промени тип матово стъкло предполага наличието на белодробна фиброза, различна от IPF и изисква обмислянето на белодробна биопсия. BAL рядко носи полезна информация и не се изисква като рутинно изследване при пациенти с IPF. Резултатите типично показват наличие на неутрофилия, а понякога и лека еозинофилия. Маркантната еозинофилия (>20%) и лимфоцитоза (>50%№ се асоциират с алтернативна диагноза. Белодробна биопсия (посредством VATS или торакотомия) се налагат при съмнителна диагноза. Трансторакална ЕхоКГ е показана при селектирани пациенти с оглед оценка на РАР. Хистологично изследване. UIP е модел на фиброза характеризиращ се с темпорална и септална хетерогенност, участъци с активни фибробластни фокуси, разпръснати сред участъци от увредена структура тип „пчелна пита“, отразяващи хронично увреждане и участъци от нормална белодробна тъкан, различни стадии от еволюцията на прогреса на заболяването в различни участъци на белия дроб. Интерстициалното възпаление е минимално. Налични са съобщения за дискутабилни случаи или разминаване в становищата на патолозите относно наличието на модел на UIP в материалите от белодробна биопсия, като в такива случаи се препоръчва поставянето на диагнозата да става след клинично, радиологично и хистологично обсъждане. Диагнозата може със сигурност да бъде поставена в по-голямата част от случаите на базата на клиничните данни и данните от HRCT. На табл. 8 са показани рентгенологичните характеристики на IPF. Белодробната биопсия не се препоръчва при пациенти с клинични и HRCT данни за IPF, но може да бъде средство на избор при наличие на нетипично представяне (напр. предоминантно наличие на промени тип „матово стъкло“, нодули, консолидации, ангажиране на горните лобове на HRCT, млада възраст). При необходимост биопсията може да бъде осъществена в хода на VATS или торакотомия. Трансбронхиална биопсия не се препоръчва, тъй като материалът от пробата често е недостатъчен и неинформативен. Табл. 8.Рентгенови характеристики на Обикновената интерстициална пневмония (ИБФ) ОИП Вероятна ОИП Неопределена ОИП Алтернативна диагноза (Обикновена интерстициална пневмония) Измененията са Измененията са предимно Измененията са предимно Находката предполага друга предимно субплеврално и базално; субплеврално и базално; диагноза: субплеврално и разпространението е Фини ретикуларни ивици; 1.КТ данни базално; често хетерогенно може да има леко - Кисти разпространението е изразени изменения тип често хетерогенно „матирано стъкло“ или - Мозаична структура нарушена архитектоника - „матирано стъкло“ („ранен ОИП тип) - Разпространени микронодули - Центролобуларни нодули - Нодули - Консолидация Изменения тип Ретикуларни изменения с КТ данни и/или 2.Преобладаващо „пчелна пита с или без периферни тракционни разпространена разпространение: периферни бронхиектазии или белодробна фиброза, - перибронховаскуларно тракционни бронхиолоектазии; която не предполага - перилимфатично бронхиектазии или Може да има леко някаква специфична - горни и средни полета бронхиолоектазии изразени изменения тип етиология („наистина „матирано стъкло“ неопределена ОИП“ 3.Други - плеврални плаки (азбестоза) - дилатиран хранопровод (съединит.тъканна болест) - дистални клавикуларни ерозии (ревмат.артрит) - разпространени увеличени лимфни възли - плевр.излив, плевр. сраствания (СТ болест/медикаменти) Диагностични критерии за IPF 1. Изключване на други известни причини за ILD ( напр. професионална експозиция на вредности на околната среда, системни заболявания, медикаментозна токсичност и др.) 2. Наличието на HRCT модел на UIP 3. Специфични комбинации от модели на HRCT и хистопатологични модели при пациенти, подложени на белодробна биопсия. Пациенти със съмнение за IPF първоначално се оценяват за идентифицируеми причини за интерстициално белодробно заболяване (ILD), като например вътрешна и професионална експозиция на вредни фактори на околната среда, болести на съединителната тъкан или лекарствена токсичност. Ако има потенциална причина за ILD, пациентът се подлага на по-задълбочена оценка за потвърждаване или изключване на хиперсензитивен пневмонит, болест на съединителната тъкан, пневмокониоза и ятрогенни причини (напр.лекарствена токсичност и радиация). Ако не е осъществена специфична диагнозата или няма идентифицирана потенциална причина за ILD, след това клиничната находка и HRCT се разглеждат по време на мултидисциплинарна дискусия която да установи или да изключи диагнозата IPF. IPF се диагностицира, ако е на лице комбинация от модели на HRCT и хистопатологични модели (фиг. 6 и табл. 8). Фиг. 6 Диагноза ИБФ ВероАтна ОИП Неопределен Алтернативна ИБФ Неопределен§ 6ероятно'* Диференциална диагноза Левостранна сърдечна недостатъчност (честа клинична ДД грешка при IPF, като на пациентите често се назначават диуретици; Фибротична неспецифична интерстициална фиброза или друга ILD; Азбестоза; Съединително-тъканно заболяване (може да има подобни клинични и радиологични промени с модел на UIP; Хронична хипрсензитивна пневмония (подозира се при типично ангажиране на горния и/или средния дял, микронодуларни промени тип „матово стъкло“ (зони с намалена прозрачност), BAL с лимфоцитно представяне (нечесто, но може да бъде свързана с модел на UIP); Хронична саркоидоза; Лекарствено индуцирани промени; 1.5. Лечение Лечението на IPF се базира на препоръките на ATS/ERS/JRS/ALAT statement: Idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2011 (1), 2018 (2), 2022 (3). 1.5.1. Лечение на пациентите с IPF с антикоагулант Препоръчва се на клиничните специалисти да не използват антикоагулация с warfarin при пациенти с IPF, които нямат друго известно показание за използването му (силна препоръка против, ниска увереност в оценката на ефекта). Обосновка и съображения при прилагането. Тази препоръка отдава голямо значение на такива потенциални нежелани странични ефекти, като смърт. Според актуалните препоръки за лечение на IPF повишеният риск от смъртност налага силната препоръка против използването на перорален warfarin като лечение на IPF при пациенти с IPF. Тази препоръка се отнася само за перорален warfarin с прицелни стойности на международноте нормализирано отношение от 2.0–3.0 и не включва употребата на други антикоагуланти за други показания. Пациентите, които имат друго и/или известно показание за антикоагулация, като венозна тромбоемболична болест или предсърдно мъждене, трябва да спазват насоките за лечение на тези заболявания независимо от основната им диагноза IPF. 1.5.2. Лечение на пациентите с IPF с Imatinib Imatinib е потенциален инхибитор на белодробната фибробластна-миофибробластна диференциация и пролиферация, както и като инхибитор на извънклетъчната матриксна продукция чрез инхибиране на PDGF и трансформиране на сигналите на растежен фактор- β. Препоръчва се на клиничните специалисти да не използват imatinib при пациенти с IPF (силна препоръка, средна увереност в оценката на ефекта). Обосновка и съображения при прилагането. Според актуалните препоръки за лечение на IPF, Imatinib е сравнително скъпо лекарство без актуални доказателства за полза при пациентите с IPF за предотвратяване на прогресията на заболяването или смъртността. В контекста на липса на клинична полза, тази препоръка отдава голямо значение на нежеланите събития и разходите за лечението. 1.5.3. Лечение на пациентите с IPF с комбинация от Prednisone, Azathioprine и N- Acetylcysteine До скоро е била приета тезата, че имунната супресия е важна за лечението на IPF. Предполага се, че режим с две лекарства, включващ глюкокортикоиди с добавяне на azathioprine или cyclophosphamide, може да има по-добър ефект от самостоятелното приложение на глюкокортикоиди. Препоръчва се на клиничните специалисти да не използват комбинирана терапия с N-acetylcysteine, azathioprine, и prednisone при пациенти с IPF (силна препоръка, ниска увереност в оценката на ефекта) Обосновка и съображения при прилагането. Според актуалните препоръки за лечение на IPF, тази препоръка се базира на резултатите от едно отделно проучване, което е било преждевременно прекратено поради опасност от увреждания . Тази препоръка отдава голямо значение на потенциалните нежелани ефекти от лечението. Експертите считат, че тази препоръка се отнася само до пациентите с IPF, лекувани с доза на лекарствените продукти, използвани в проучването, и не е задължително да се генерализира за други форми на интерстициална белодробна болест или други дози на изпитваните лекарства. Не е постигнат консенсус какво е поведението при пациенти с IPF, получаващи дългосрочна комбинирана терапия с добра поносимост. При такива обстоятелства, се препоръчва лекарят да проведе информирана дискусия с конкретния пациент, с цел да се обсъдят потенциалните вреди от лечението и да се вземат предвид приоритетите и предпочитанията на пациента. Въпреки предизвикателствата при определяне на ползата за отделните пациенти, с тези, които са отговорили на комбинираната терапия, изглежда уместно да се преразгледа точността на диагнозата IPF и да се вземат предвид други процеси на заболяването, които може да отговорят по-добре на това лечение. 1.5.4. Лечение на пациентите с IPF с Ambrisentan, селективен ендотелинрецепторен антагонист Препоръчва се на клиничните специалисти да не използват ambrisentan, селективен ендотелин-рецепторен антагонист, при пациенти с IPF, независимо от наличието или липсата на белодробна хипертония (силна препоръка против, ниска увереност в оценката на ефекта) Обосновка и съображения при прилагането. Според актуалните препоръки за лечение на IPF не се препоръчва използването на ambrisentan при пациенти с IPF, които имат признаци на белодробна хипертония. На пациентите с IPF, които приемат ambrisentan, се препоръчва да прекратят лечението, имайки предвид липсата на полза и потенциалните странични ефекти. 1.5.5. Лечение на пациенти с IPF с Nintedanib, инхибитор на тирозинкиназата. Nintedanib е вътреклетъчен инхибитор на няколко тирозинкинази, насочен към множество рецептори на растежния фактор, включително съдовия ендотелен растежен фактор, фибробластния растежен фактор и PDGF. Препоръчва се на клиничните специалисти да използват nintedanib при пациенти с IPF (условна препоръка, средна увереност в оценката на ефекта). Обосновка и съображения при прилагането. Според актуалните препоръки за лечение на IPF се отдава голямо значение на потенциалната полза от nintedanib за важните за пациентите резултати, като прогресия на заболяването, измерена със спада във ФВК, смъртност, и по-малко значение на потенциално значимите нежелани събития и очакваните разходи на лечението. За разлика от по- селективните инхибитори на тирозинкиназата, nintedanib изглежда има ползи при важните за пациентите с IPF резултати, въпреки че не е бил наблюдаван значителен ефект върху общата смъртност. При терапията с nintedanib се наблюдават някои чести нежелани събития като диария, и пациентите трябва да бъдат информирани за това при вземането на решение за лечение. При лечение с nintedanib не е имало повишаване на сериозните нежелани събития и сравнително по-малко пациенти са прекратили приемането му поради нежелани ефекти. Не е известно дали терапевтичните ползи ще се различават при пациентите с по-тежки нарушения в тестовете за белодробна функция или при тези с други съпътстващи заболявания. Някои от пациентите, участващи в клинични проучвания, са били пациенти с диагноза, установена с компютърна томография с висока резолюция, който предполага модел на обикновена интерстициална пневмония (UIP) (и е обозначен като модел на “вероятна UIP”), а не пациенти с ясен модел на UIP (т.e., без потвърждение за ОИП с хирургична биопсия при пациенти, чиито резултати от компютърната томография с висока резолюция не са показали модел, отговарящ на ясна UIP). От доказателствата не могат да се направят предположения за оптималната продължителност на терапията, и не е известно колко трае ефектът от лечението с текущата лекарствена терапия. 1.5.6. Лечение на пациентите с IPF с Pirfenidone Pirfenidone е перорален антифибротичен лекарствен продукт с плейотропно действие. Той доказано регулира важни профибротични и провъзпалителни цитокинни каскади ин витро, като в същото време намалява фибробластната пролиферация и синтеза на колаген в животински модели на белодробна фиброза. Препоръчва се на клиничните специалисти да използват pirfenidone при пациенти с IPF (условна препоръка, средна увереност в оценката на ефекта). Обосновка и съображения при прилагането. Според актуалните препоръки за лечение на IPF има нови доказателства, поради които това лечение е получило условна препоръка. Тази препоръка отдава голямо значение на потенциалната полза на pirfenidone за важните за пациентите резултати, като прогресията на заболяването, измерена със спада на ФВК и смъртност, и по-малко значение на потенциално значимите нежелани ефекти и разходите за лечение. Данните за качеството на живота са докладвани спорадично в проучванията за pirfenidone. Лечението с pirfenidone е свързано с редица нежелани ефекти, като някои пациенти не желаят да ги понасят, дори и от лечението да има определена полза, оценена с измерването на ФВК. Решенията трябва да се вземат двустранно, като пациентите, започващи това лечение, трябва да бъдат информирани за всички потенциални нежелани ефекти от него. Имайки предвид различните критерии за включване в проучванията на pirfenidone, тези резултати не трябва да бъдат генерализирани за пациентите с IPF, които имат по-тежки нарушения в тестовете за белодробна функция, както и за пациентите с други значителни съпътстващи заболявания. От доказателствата не могат да се направят предположения за оптимална продължителност на терапията, и не е известно колко трае ефектът от лечението с текущата лекарствена терапия. 1.5.7. Лечение на пациентите с IPF със Sildenafil, инхибитор на фосфодиестераза Препоръчва се на клиничните специалисти да не използват sildenafil, инхибитор на фосфодиестераза 5, за лечението на IPF (условна препоръка, средна увереност в оценката на ефекта). Обосновка и съображения при прилагането. Според актуалните препоръки за лечение на IPF въпреки, че приложението на sildenafil е свързано с леко подобрение в качеството на живота, имайки предвид липсата на полза при останалите резултати, включително смъртността, острите екзацербации или скалите за диспнея, е прието, че приложението му може да доведе до потенциални вреди. Липсват специални подгрупови препоръки за пациенти със IPF с документирана белодробна хипертония. 1.5.8. Лечение на пациентите с IPF с Bosentan или Macitentan, двойни ендотелнирецепторни антагонисти (ER-A и ER-B) Препоръчва се на клиничните специалисти да не използват bosentan или macitentan, и двата двойни ER-A и ER-B ендотелни-рецепторни антагонисти, за лечението на IPF (условна препоръка срещу, ниска увереност в оценката на ефекта). Обосновка и съображения при прилагането. Имайки предвид противоречивостта на обобщените резултати (смъртност или прогресия на заболяването) в различните проучвания и неточността в оценката на ефекта, актуалните препоръки за лечение на IPF не дават препоръка за лечение на пациентите с IPF с bosentan или macitentan. Въпреки това, доказателствата не позволяват специфична подгрупова препоръка. 2. Прогресираща белодробна фиброза (ПФБ) при фиброзиращи интерстициални белодродробни болести (ИББ), различни от ИБФ 1.1. Диагностични критерии за ПФБ Прогресиращата белодробна фиброза (ПБФ) се приема при пациент с ИББ с известна или неизвестна етиология, различаващо се от ИБФ, който има рентгенологични данни за белодробна фиброза. ПБФ се определя при наличие на най-малко два от следните три критерия, настъпили през последната година без друга причина: 1. Влошаване на респираторните симптоми; 2. Физиологични доказателства за прогресиране на заболяването; 3. Рентгенологични доказателства за прогресиране на заболяването. При всички пациенти със съмнение за прогресия на заболяването трябва да се изключат алтернативни причини за влошаващите се симптоми, това е особено важно при пациентите с влошаващи се респираторни симптоми и/или понижаване на DLCO предвид по-ниската специфичност на тези характеристики при ПБФ в сравнение с ФВК и КТ на гръдния кош. ПБФ се дефинира отделно от ИБФ, която е дефинирана в предишни препоръки. Тя не е диагноза и определението за ПБФ е агностично спрямо основното заболяване. Типичните фиброзиращи белодробни заболявания, които могат да се проявят с ПБФ, са изброени в Таблица 9. Критериите за ПБФ отразяват резултатите от множество клинични изпитвания, че антифибротичната терапия не може да се определя въз основа на данните само от едно изпитване. Критериите за ПБФ са свързани единствено с прогнозата, като не е ясно дали те идентифицират и пациентите, които са най-подходящи за антифибротична терапия. 1.2. Клинични симптоми Прогресиращата белодробна фиброза има клиничен ход, подобен на ИБФ. Физиологичните доказателства за прогресиране на заболяването са свързани с абсолютен спад на FVC от >5% в рамките на 1 година от проследяването или абсолютен спад на DLCO (коригиран за НЬ) от >10% в рамките на 1 година от проследяването. Смята се, че абсолютният спад на DLCO не е подходяща крайна точка в клиничните изпитвания на пациенти с белодробна фиброза, вероятно поради вариабилността на измерванията при пациентите, различни техники в лабораториите за определяне на белодробната функция и липсата на специфичност по отношение на прогресията на белодробната фиброза. Въпреки това промяната в DLCO (коригирана за НЬ) е последователен и силен предиктивен фактор за смъртността при пациенти с различни фиброзиращи белодробни заболявания. Ако трябва намаляването на DLCO да се определи като последица на прогресираща фиброза, се налага извършването на допълнителна оценка, обикновено включваща HRCT, за да се изключат алтернативни причини за влошаването на DLCO. НЬ-коригираният спад в абсолютните стойности на DLCO при липса на друго обяснение за спада може да е признак на ПБФ, особено когато е придружен от намаляване на FVC или повишена степен на фиброза при HRCT. Рентгенологичните данни за прогресия на заболяването са свързани с: повишена степен или тежест на тракционните бронхиектазии и бронхиолектазиите, нови промени тип „матово стъкло“ с тракционни бронхиектазии, нови фини ретикуларни промени, повишена степен или повишена грубост на ретикуларните промени, нови или увеличени промени тип „пчелна пита“, повишена загуба на лобарен обем. Компютърно-базираната количествена КТ (QCT) може да представлява по-обективна и възпроизводима мярка за прогресия от визуалната оценка за определяне прогресията на белодробната фиброза. Ще бъде необходимо допълнително валидиране и приемане на стандартизирани протоколи, преди QCT да може да се използва широко в ежедневната практика. Табл. 9. Фиброзиращи белодробни заболявания, които могат да се проявят с ПБФ Потенциално фиброзни интерстициални белодробни заболявания Хистологични модели Идиопатична Ф-НСИП •Ф-НСИП ППФЕ •ИАФЕ • Може да съществува съвместно с други модели като ОИП при пациенти с други форми на съпътстваща ИББ ФОП • Цикатрична организираща пневмония • Организираща пневмония със съпътстваща интерстициална фиброза (понякога вследствие на дифузно алвеоларно увреждане/остра интерстициална пневмония) ДИП • ДИП* Фибротична ИББ, свързана със СТЗ • Ф-НСИП, ФОП, ОИП (използвайте хистопатологичните критерии за идиопатични заболявания) Фибротичен ХП • ХП и вероятен ХП • Фибротичните характеристики включват ОИП, Ф-НСИП или бронхиолоцентрична фиброза Фибротична професионална ИББ • В зависимост от професионалната белодробна болест (азбестоза, фибротичен ХП, силикоза, пневмокониоза или други)) Фибротична ЛКХ • Ф-ЛКХ Фибротична саркоидоза съпътстваща фиброза (185) • Дискретни ненекротизиращи грануломи с лимфно разпределение със Некласифицирана фибротична ИББ • В идеалния случай тези заболявания трябва да бъдат наричани „некласифицируеми" само след мултидисциплинарно обсъждане. Повечето случаи представляват комбинирани или припокриващи се модели на класифицирани интерстициални пневмонии и трябва да бъдат докладвани като такива Други • Фиброза във връзка с вродени грешки на метаболизма, нарушения на сърфактант протеините, белодробно засягане от системни нарушения или други Използвани съкращения: СТЗ = заболяване на съединителната тъкан; ДИП = десквамативна интерстициална пневмония; Ф-ЛКХ = фиброзна Лангерхансова клетъчна хистиоцитоза; Ф-иНСИП = фиброзна идиопатична неспецифична интерстициална пневмония; Ф-НСИП = фиброзна неспецифична интерстициална пневмония; ФОП = фиброзираща организираща пневмония; ХП = хиперсензитивен пневмонит; ИАФЕ = интраалвеоларна фиброза и еластоза; ИББ = интерстициална белодробна болест; ИБФ = идиопатична белодробна фиброза; ЛКХ = Лангерхансова клетъчна хистиоцитоза; ППФЕ = плевропаренхимна фиброеластоза; ОИП = обикновена интерстициална пневмония. • Терминологията за фиброзни интерстициални пневмонии с характеристики, подобни на ДИП, е противоречива, като се припокрива с Ф-НСИП. 1.3. Базирани на доказателства препоръки за лечение на ПБФ, различни от ИБФ 1.3.1. Лечение на пациентите с ПБФ с Pirfenidone Препоръчва се извършването на по-нататъшни изследвания на ефикасността, ефективността и безопасността на pirfenidone при: ИББ различни от ИБФ, проявяващи се с ПБФ и определени видове ИББ различни от ИБФ, проявяващи се с ПБФ. Въпреки че има две рандомизирани проучвания, едното е прекратено рано поради затруднение в набирането на пациентите. И двете проучвания са ограничени от малки размери на извадката, което води до доверителни интервали, чиито краища включват както полза, така и вреда. 1.3.2. Лечение на пациентите с ПБФ с Nintedanib Според препоръките за лечение на IPF е налице условна препоръка за nintedanib при пациенти с ПБФ се основава на два главни фактора: 1) има статистически значимо намаляване на прогресията на заболяването, измерено като годишен спад на FVC, и 2) нежеланите реакции са обратими с преустановяване на лечението. Трябва да се отбележи, че ефектите от терапията може да се различават в зависимост от вида на основната ИББ и че лечението може да се основава на основната ИББ в бъдеще, но засега няма достатъчно данни в подкрепа на такъв таргетен подход. Поради се препоръчва изследване на ефикасността, ефективността и нежеланите реакции на nintedanib при пациенти с ПБФ, дължаща се на специфични видове ИББ. 2.4. Бъдещи насоки при ПБФ: 2.4.1. Определяне на причините, поради които подгрупа от пациенти с ИББ с различна етиология развиват прогресиращ и необратим фиброзен фенотип за сравнително кратко време въпреки първоначалното лечение, включително роля на тригерите, генетичното предразположение и на съдовото ремоделиране. 2.4.2. Валидиране на серумните биомаркери за идентифициране на пациентите, изложени на риск от ПБФ, което може да бъде улеснено от протеомни анализи на периферна кръв и БАЛ и транскриптомни изследвания. 2.4.3. Валидиране на конволюционни невронни мрежи (напр. алгоритми за машинно и детайлно обучение), разработени от големи набори от данни за HRCT, които могат да бъдат полезни за разпознаване на моделите на заболяването, прогнозиране и идентифициране на прогресията и за характеризиране на случайно открити ИЛА. 2.4.4. Приоритизиране на изследванията, свързани с определяне на времето на започване и последователността на употреба на антифибротичните лекарства по отношение на терапията с кортикостероиди и имуносупресанти при различните видове ИББ, при които може да се развие ПБФ. При назначаване на антифибротична терапия да се използват следните кодове: J84.8 Други уточнени интерстициални белодробни болести J99.0 Ревматоидна болест на белия дроб (МО5.Н) Респираторни нарушения при болести, класифицирани другаде J99.1* Респираторни нарушения при други дифузни нарушения на съединителната тъкан Респираторни нарушения при: • дерматомиозит (МЗЗ.0-МЗЗ.1t) • полимиозит (МЗЗ.2t) • синдром на Sjogren (M35.0t) • системен(-на): о лyпуc еритематодес (МЗ2.1t) о склеродермия (M34.8t) • грануломатоза на Wegener (МЗ1.Зt) VII. ПНЕВМОНИИ ПРИ ЛИЦА НАД 18-ГОДИШНА ВЪЗРАСТ 1. Определение Пневмонията се дефинира като остра инфекция на белодробния паренхим, която може да се развие в алвеолите и/или интерстициума и протича с: • Поне два от следните симптоми: температура, втрисане, остра кашлица (със или без експекторация) или хронична кашлица с промяна в цвета на храчките, плеврални болки, задух. • Аускултаторни данни за пневмония (крепитации или късни инспираторни пукания/влажни звънливи хрипове на ограничен участък, бронхиално дишане). • Нови инфилтративни промени в рентгенограмата на гръдния кош, за които няма друго обяснение (белодробен оток или инфаркт). 2. В зависимост от причинителя на заболяването се различават: 2.1. Инфекциозни пневмонии; 2.1.1. Бактериални пневмонии; а) Аеробни бактериални пневмонии – Причинени от Грам-положителни бактерии: пневмококи, стрептококи, стафилококи (St. aureus) – Причинени от Грам-отрицателни бактерии: Klebsiella pneumonie, Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Proteus, Salmonella, Shigella б) Анаеробни бактериални пневмонии – Причинени от Грам-положителни анаероби: Peptococcus, Peptostreptococcus, Clostridium Perfringens – Причинени от Грам-отрицателни анаероби: Bacteroides fragylis, Fusobacterium. 2.2. Небактериални пневмонии – Вирусни пневмонии: грипни, парагрипни, аденовируси, риновируси – Рикетсиозни пневмонии – причинени от рикетсии, Коксиела бърнети (Coxiella burneti) – Хламидийни пневмонии – причинени от Chlamydia Psittaci, Chlamydia Pneumoniae – Микоплазмени пневмонии – причинени от Mycoplasma pneumoniae – Паразитни пневмонии – причинени от паразити (Plasmodium Vivax, Toxoplasma Gondii, Entamoeba histolytica) – Гъбични пневмонии – причинени от гъбички и плесени (Candida, Actinomyces, Aspergillus) 2.3. Неинфекциозни пневмонии 2.3.1. Пневмонии, причинени от различни химични фактори: дразнещи газове, аспириране на стомашен сок; 2.3.2. Пневмонии, причинени от физични фактори – лъчелечение, травма, чуждо тяло в бронхите. 3. Според мястото, на което е възникнала пневмонията се различават: 3.1. Пневмонии, придобити в обществото (извънболнични пневмонии); 3.2. Вътреболнични (нозокомиални) пневмонии. Пневмония, развила се два и повече дни след хоспитализация и несъществувала по време на приемането се счита за вътреболнична. - Вентилатор-асоциирани пневмонии - развили се при пациенти в интензивни отделения, които са били поставени на механична вентилация за период поне 48 часа преди развитието на пневмонията 4. В зависимост от наличието на предшестващи заболявания се различават: 4.1. Първични пневмонии – възникват при здрав бял дроб без наличие на предшестващи заболявания; 4.2. Вторични пневмонии – те възникват като последица на друго белодробно или сърдечно заболяване, при системни заболявания. Например: – застойна пневмония при левостранна сърдечна недостатъчност – пневмония след инфаркт вследствие на белодробна емболия – хипостатична пневмония при обездвижени на легло пациенти – пневмонии при бронхиектазии, при стеноза на бронхи – пневмонии при колагенози, ракови заболявания. 5. Според локализацията на възпалителния процес се различават: 5.1. Алвеоларни пневмонии – има възпаление на алвеолите на белия дроб. Бактериалните пневмонии по-често са алвеоларни; 5.2. Интерстициални пневмонии – има възпаление на интерстициума на белия дроб. Вирусните пневмонии по-често са интерстициални. 6. В зависимост от разпространението на възпалителния процес се различават: 6.1. Лобарни (дялови) пневмонии – възпалението обхваща един цял лоб (дял) на белия дроб. Пример за лобарна пневмония е пневмококовата пневмония; 6.2. Лобуларни (огнищни) – възпалителните промени имат огнищен характер. Лобуларни пневмонии са например стафилококовите и стрептококовите пневмонии. Най-честата форма на лобуларна пневмония е бронхопневмонията, при която възпалението от бронхите обхваща и белия дроб; 6.3. Сегментни пневмонии – възпалителния процес се разпространява в един или няколко сегмента на белия дроб; 6.4. Едностранни и двустранни пневмонии – възпалението обхваща единия или и двата бели дроба. 7. Клинични синдроми (1) бронхо-белодробен синдром, (2) фебрилно-интоксикационен синдром, (3) рентгенологичен белодробен инфилтрат, (4) лабораторна констелация. 8. Диагноза Анамнеза Физикален преглед Образна диагностика - рентгенологично изследване, КТ на торакс и др. Лабораторни изследвания – ПКК с ДКК, СУЕ, C-реактивен протеин и др., КГА Микробиологично изследване на храчка, бронхо-алвеоларен лаваж (БАЛ), хемокултура и др. Серологични тестове, антигенни тестове, вирусологични изследвания – ELISA, PCR 9. За оценка тежестта на пневмониите и решение за място на провеждане на лечението – амбулаторно, в болница или интензивно отделение се използват следните скали: - Pneumonia Severity Index (PSI) - CURB-65 - насоките на Infectious Diseases Society of America и American Thoracic Society (IDSA/ATS) - SMART-COP скала - систолно артериално налягане, мултилобарно засягане, серумен албумин, дихателна честота, тахикардия, обърканост, кислородна сатурация и рН. Определя необходимостта от хоспитализация в интензивно отделение. 10. Лечение 10.1. Основно лечение – антибактериално, което може да бъде емпирично или етиологично лечение. ГРУПИ АНТИБИОТИЦИ: 10.1.1. Бета-лактамни антибиотици: Пеницилини – активни предимно срещу грам-положителни бактерии, стафилококи и стрептококи. Карбоксипеницилините и уреидопеницилините са широкоспектърни групи антибиотици, като те имат и действие срещу псевдомонас аеругиноза (Pseudomonas aerugenosa), клебсиела пневмоние (Klebsiella pneumonie) и други причнители на уроинфекции (инфекции на урогениталната система) и инфекции в други органи и системи. Представители: оксацилин (Oxacillin), ампицилин (Ampicillin), амоксицилин (Amoxicillin); феноксиметилпеницилин (Phenoxymethylpenicillin); карбоксипеницилини - карбеницилин (Carbenicillin); уреидопеницилини - азлоцилин Azlocillin, мезлоцилин (Mezlocillin), пиперацилин (Piperacillin).Комбинация на пеницилини с инхибитори на беталактамаза: амоксицилин с бета-лактамазен инхибитор - Amoxicillin + clavulanate; ампицилин с бета-лактамазен инхибитор - Ampicillin + sulbactam; пипарацилин с беталактамазен инхибитор - Piperacillin + tazobactam; тикарцилин с бета-лактамазен инхибитор - Ticarcillin +clavulanate Цефалоспорини: Първо поколение: Cefadroxil, Cefazolin, Cefalotin, Cefalexin - активни срещу грамположителни бактерии, към който проявяват по-голяма ефективност и повечето грамотрицателни. Второ поколение: Cefaclor, Cefamandole, Cefoxitin, Cefprozil, Cefuroxime - покриват и грам отрицателни бактерии, като ефективността им спрямо грам- положителните е понисква, в сравнение с представителите от първо поколение. Трето поколение: Ceftriaxone, Cefixime, Cefoperazone, Cefotaxime - повлияват и псевдомонас аеругиноза (Pseudomonas aerogenosa), клебсиела, ешерихия коли, ентеробактер, серация и други. Четвърто поколение: Cefepime, Cefpiron - доближават се по действие до представителите на трето поколение, но имат по-добра ефективност спрямо бактерии, развиващи резистентност. Пето поколение: Ceftaroline fosamil и Ceftobiprole са показани за лечение на пневмония, придобита в обществото (ППО) – използват се за метицилин-резистентни щамове на St. aureus (MRSA). Ceftaroline fosamil има активност и към PBP2x на нечувствителни към пеницилин Streptococcus pneumoniae (PNSP). Комбинирани препарати: Ceftazidime pentahydrate + avibactam sodium – Показан е при възрастни пациенти за лечение на вътреболничнa пневмония (ВБП), включително пневмония, свързана с изкуствена белодробна вентилация (ventilator associated pneumonia, VAP); лечение на възрастни пациенти с бактериемия, която се е появила или се подозира, че се е появила, във връзка с (ВБП, включително VAP, както и за лечение на инфекции, дължащи се на аеробни Грам-отрицателни микроорганизми при възрастни пациенти с ограничени възможности за лечение. В някои случаи цефалоспорините се предпочитат пред другите беталактамни антибиотици, поради по-широкия им спектър на действие. Карбапенеми - силно бактерицидно действие, като малките размери на молекулите им позволяват лесно проникване в грам-отрицателни бактерии - Ertapenem, Doripenem, Imipenem, Meropenem. Монобактами - не проявяват активност спрямо грам-положителни бактерии. Спрямо грам-отрицателни бактерии проявяват добра ефективност- представител – Aztreonam 10.1.2. Аминогликозидни антибиотици - широк спектър на действие. Представители: Amikacin, Gentamicin, Kanamycin, Neomycin, Tobramycin, Paromomycin. 10.1.3. Тетрациклини - много широк спектър на действие. Те са активни срещу рикетсии, микоплазми и хламидии, при бруцелоза, холера, Лаймска болест, чума, спирохети, анаероби.Представители: Minocycline, Tetracycline, Doxycycline. 10.1.4. Макролиди - ефектът е предимно върху грам-позитивни бактерии.Представители: Azithromycin, Clarithromycin, Dirithromycin, Erythromycin, Roxithromycin 10.1.5. Линкозамиди - използват се при стафилококови, пневмококови, стрептококови инфекции при пеницилин-алергични пациенти, както и при анаеробни инфекции. Представители: Clindamycin, Lincomycin 10.1.6. Сулфонамиди и триметоприм - синтетични производни на сулфонамида. Представители: Sulfasalazine, Sulfisoxazole, Sulfamethoxazole. 10.1.7. Амфениколи - широкоспектърни. Активни са срещу рикетсии, салмонелози, листерии, ешерихия коли, стафилококи и други. Представители: хлорамфеникол. 10.1.8. Хинолони (гиразни инхибитори)- бързо действие, което се дължи на потискане синтеза на бактериалната ДНК. Позволяват перорално лечение на сериозни инфекции. Съществуват четири поколения хинолони. Активността на първото поколение е предимно върху грам-отрицателните бактерии. Представители: Налидиксова киселина и аналози:Acidum nalidixicum, Acidum oxolinicum, Acidum pipemidicum. Следващите поколения са с изместване спектъра на действие и много добра активност срещу Грам (+) респираторни патогени. Представители на второ поколение (флорохинолони) : Norfloxacin, Lomefloxacin, Ciprofloxacin, Ofloxacin, Pefloxacin. Хинолоните трета генерация са наречени респираторни. Представители: Levofloxacin, Moxifloxacin, Gatifloxacin, Grepafloxacin, Sparfloxacine. Четвърта генерация флуорохинолони –Trovafloxacin, Gemifloxacin притежават мощна антианаеробна активност и подобрено действие срещу пневмококи. 10.1.9. Имидазолови и триазолови производни - активни са срещу редица бактерии, гъбички, протозои. Представители: метронидазол; тинидазол, вориконазол, итраконазол. 10.1.10. Гликопептидни антибиотици - активни срещу аеробни и анаеробни грам-позитивни бактерии, метицилин-резистентен стафилококус ауреус (MRSA).Представители: Teicoplanin, Vancomycin. 10.1.11. Група на оксaзолидиноните. Представител: Linezolid - синтетично производно на оксaзолидинона. Свързва се с 50S-рибозомната субединица и потиска протеиновия синтез предимно на Грам-положителните микроорганизми. Действа бактериостатично спрямо стафилококи (вкл. метицилин-резистентeн S. aureus), стерптококи и ентерококи и бактерицидно – по отношение на пневмококи. Повечето Грам-отрицателни микроорганизми са резистентни към линезолид, но много облигатни анаероби (напр. C. difficile) са чувствителни. 10.1.12 Показания за приложение на Ceftolozane,tazobactam, 1g/0.5g i.v., при вътреболнична пневмония (ВБП), включително пневмония, свързана с изкуствена белодробна вентилация (ventilator-associated pneumonia, VAP), които не се повлияват от друго антибактериално лечение. 10.1.13 Показания за приложение на Imipenem/Cilastatin/Relebactam, 500/500/250 mg i.v., показан за лечение на възрастни с вътреболнична пневмония, включително пневмония, свързана с изкуствена белодробна вентилация (ventilatorassociated pneumonia, VAP); лечение на възрастни с бактериемия, която възниква във връзка със или се подозира, че е свързана с ВБП, включително VAP; лечение на инфекции, дължащи се на аеробни Грамотрицателни организми при възрастни с ограничени възможности за лечение или които не се повлияват от друго антибактериално лечение. 10.2. Муколитици, експекторанти или антитусива – в зависимост от вида кашлица (влажна/суха) 10.3. Антипиретици – при фебрилитет 10.4. Антихистамини, бронходилататори – при показания 10.5. Антикоагуланти – НМХ при пациенти с ОДН 10.6. Кислородотерапия, неинвазивна вентилация или интубация с механична вентилация – при пациенти с дихателна недостатъчност VIII. ДИХАТЕЛНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ В тесен смисъл дихателната недостатъчност (ДН) е невъзможност за осигуряване хомеостазата на кислорода и/или въглеpодния диоксид поради наpушен газообмен в белия дpоб. Дихателната система не е в състояние да отговори на метаболитните нужди на организма по отношение оксигенацията на кръвта и/или елиминирането на СО2. Диагнозата на ДН се подозира при измерване на оксихемоглобиновата сатурация, но се потвърждава с кръвно-газов анализ (КГА) на артериална кръв. 1. Определения и класификация Класификацията на ДН се основава на два основни кpитеpия: (I) бъpзина на pазвитие и (II) патофизиологичен механизъм. Според бързината на развитие ДН определяме като остра, хронична и остра при хронична. Остpа ДН е състояние на остpо наpушение на белодробния газообмен, възникнало в pамките на минути до часове или дни, и непосpедствено застpашаващо живота. Хpонична ДН е състояние на тpайно снижение на PаО2, със или без пpомяна в PаСО2, pазвило се в пpодължение на месеци или години. Остра при хронична ДН определяме като бързо задълбочаване на хипоксемията / хиперкапнията при болни с хронична ДН. Според преобладаващите патофизиологични механизми за развитието е възможно дефиниране на четири типа остра ДН1: 1. Тип І – хипоксемична – PaO2<60 mmHg – основното нарушение е невъзможност за адекватна оксигенация на кръвта в белия дроб поради комбинация от нарушени отношения вентилация/перфузия и интрапулмонален шънт. 2. Тип ІІ – вентилационна – PaCO2>46 mmHg; алвеоларна хиповентилация по различни причини (повишена работа на дишането, невромускулна патология, нарушена регулация на дишането). 3. Тип ІІІ – пери-оперативна – може да се определи като подтип на тип І, но често е разглеждана самостоятелно поради значителната й честота. 4. Тип IV – шок – последица на сърдечно-съдова нестабилност поради различни причини. Структурно-анатомична класификация на острата хипоксемична ДН според локализацията на основния патологичен процес2: (1) интерстициум – (например при алергичен алвеолит, вирусна или „атипична” пневмония), (2) дихателни пътища – (например при остра или хронична обструктивна белодробна патология), (3) алвеоларни пространства – кардиогенен или некардиогенен белодробен едем, пневмония, алвеоларна хеморагия и (4) сърце/белодробна съдова мрежа – остър или хроничен белодробен емболизъм, сърдечен или интрапулмонален шънт. Този подход има определени предимства за клиничната ориентация при остра хипоксемична ДН. Независимо от причините за развитието й основното нарушение е комбинация от несъответствие на вентилацията спрямо перфузията на алвеолите и дясно ляв шънт с нарушен газообмен на кислорода, въглеродния диоксид или и двете. При хипоксемичната остра ДН (тип І) интрапулмоналният шънт е основна причина за артериална хипоксемия, рефрактерна на кислородотерапия дори с FiO2=1.0. Наличието на зони с ниски отношения вентилация/перфузия е с по-малко значение (освен когато те са близо до 0) и това не е проблем за коригиране на хипоксемията. Острият респираторен дистрес синдром (ОРДС) е най-тежкото нарушение в газообмена. Трите степени на тежест се определят от отношението РаО2/FiO2. При вентилационната остра ДН (тип ІІ), причинена от потиснат стимул за дишане (централна нервна система) или нарушена невро-мускулна синхронизация, неадекватността на общата и алвеоларна вентилация води до задръжка на СО2 и хиперкапния, с паралелно снижение на РаО2, което лесно се коригира с кислородотерапия. Хиперкапния е често срещана при белодробните болести с бронхиална обструкция и “похабена” вентилация (повишено VDS/VT). Пери-оперативна остра ДН (тип ІІІ остра ДН) възниква в пери-оперативния период при пациенти изключително предразположени към ателектаза. Нарушената механика на коремната стена намалява ФОК3 под увеличения обем на затваряне4,5 и води до прогресиращ колапс на подлежащите белодробни единици с последващо развитие на тип І или тип ІІ остра ДН, като често се съчетават и двете нарушения. Ателектазата е отличителен механизъм за възникването на пери-оперативна остра ДН и мерки за предотвратяване на алвеоларния колапс са особено важни в поведението. Част от пациентите са без значими белодробни проблеми и не се вписват в тип І, ІІ или ІІІ остра ДН, но са интубирани с подпомагане на дишането при овладяване на състояние на хипоперфузия и хемодинамична нестабилност. Това е тип IV остра ДН, свързана най-често с кардиогенен, хиповолемичен или септичен шок. Пациентите обичайно са с тахипнея, с нарушен синхрон на дишането. Целта на подпомагането на дишането е стабилизиране на газообмена в белия дроб, намаление натоварването и високата кислородна консумация на дихателната мускулатура, както и предотвратяване умората й при значително намаления сърдечен дебит6,7. Хронична дихателна недостатъчност Тя е последица на хронични белодробни болести, с трайни нарушения в газообмена, невро-мускулна патология, обструктивна сънна апнея или деформация на гръдния кош. Хроничната ДН е състояние на патологично равновесие между натоварване (съпротивително, еластично – бял дроб и гръдна стена, минутна вентилация) и сила на дихателната мускулатура, вкл. контрол на дишането. Множество патологични процеси (белодробни и извънбелодробни) могат да доведат до нарушаване на това равновесие и развитие на остра при хронична ДН. При повечето белодробни болести, независимо от локализацията на преобладаващите патологични промени в белия дроб (дихателни пътища, интерстициум, алвеоли), основна причина за артериална хипоксемия е нарушеното отношение вентилация/перфузия ( VA/QC). Множество зони с високо VA/QC (“похабена” вентилация - VDS/VT) допринасят за развитието на хиперкапния. Нарушената дифузия на газовете е от второстепенно значение за обмяната на кислорода – най-вече при белодробна фиброза и разпространен деструктивен емфизем. Остра при хронична ДН Остро влошаване на дихателната функция при хронична ДН настъпва в резултат на въздействието на един, но по-често множествени провокиращи фактори (табл. 10). Важно е да се има предвид, че определящ фактор за развитието на остра при хронична ДН е умора на инспираторната дихателна мускулатура. Основна причина за това е повишеното натоварване на дихателната система поради нарушена механика на дишането – бронхиална обструкция и/или увеличено еластично натоварване (белодробно, на гръдна стена). Намалена стимулация на дишането е причина за остра при хронична ДН при относително малка част от болните. Това обичайно се наблюдава в условията на лекарствена или алкохолна интоксикация, или седиране. Възможна причина е и скрит хипотиреоидизъм, при по-възрастни пациенти, особено жени. Изключение са случаите с не диагностицирано нарушение на дишането по време на сън. Табл. 10. Пpичини за остpа пpи хpонична ДН  Бpонхобелодpобна инфекция (бpонхиална / паpенхимна) Бактеpиална; Виpусна  Белодpобен тpомбемболизъм  Левокамеpна съpдечна недостатъчност Остъp инфаpкт на миокаpда Неконтpолиpана аpтеpиална хипеpтония и pитъмни наpушения  Лекаpствено обусловени Седативни и антихистаминови пpепаpати  Пневмотоpакс  Неконтpолиpана кислоpодотеpапия  Повишени вентилатоpни изисквания Сепсис; БТЕ; Въглехидpатен излишък;  Коpемна хиpуpгия, гастpо-интестинална хемоpагия 2. Диагноза Диагнозата на ДН се основава на анамнезата и клиничната картина, и се потвърждава с кръвно-газовия анализ (КГА) на артериална кръв (при несъответствие с клиниката достоверността на изследването да се контролира чрез сравняване на сатурацията от КГА с неинвазивно измерената). Важни клинични белези са нарушения в дишането (тахипнея, диспнея), наличие/липса на промени в съзнанието (възбуда, обърканост), възможност за разговор, цианоза (може да липсва), хемодинамична нестабилност. Тежестта на симптоматиката не винаги корелира със степента на отклоненията в КГА и той е първото задължително изследване. Поради различното поведение е необходимо първоначално бързо решение дали се касае за остра (тип І-IV) или остра при хронична ДН. Бързата ориентация за възможните причини с оглед неотложните диагностични изследвания е условие за успешно лечение. 3. Поведение Ще бъде фокусирано вниманието върху овладяването на нарушенията в белодробния газообмен – коригиране на хипоксемията и/или хиперкапнията. Комплексното лечение (патогенетично и симптоматично) на причините за развитието и прогресирането на ДН или на ОРДС не е обект на настоящото изложение. 3.1. Остра дихателна недостатъчност Поведението зависи от това дали се касае за хипоксемична тип І или вентилационна тип ІІ остра ДН. При вентилационна недостатъчност (ВН) и алвеоларна хиповентилация обичайно рентгенографията на белия дроб не показва отклонения от нормата. Често се наблюдава ВН при остра и хронична белодробна патология с бронхиална обструкция и остра при хронична ДН – «похабена» вентилация въпреки повишения стимул за дишане (астма, ХОББ). Това контрастира с клиничните и рентгенови промени при тип І-ви остра ДН, последица на алвеоларно ангажиране (пневмония, ОРДС, алвеоларна хеморагия, кардиогенен белодробен едем и др.). Корекция на хипоксемията при І-ви тип остра ДН е неотложна необходимост и изисква високо FiO2 (≥ 0.5) във вдишваната газова смес. Системите за подаване на кислород не винаги постигат желаната кислородна концентрация в белия дроб, която зависи от белодробната вентилация (табл. 11). Когато корекцията на хипоксемията (SaO2 >90%) по този начин е невъзможна се пристъпва към подпомагане на дишането – неинвазивна вентилация с позитивно налягане (НИВПН) или инвазивна вентилация. Приложението на НИВПН при незадоволителна корекция на хипоксемията с лицева маска е с несигурно предимство по отношение необходимостта от последваща интубация. Лечение с кислород с висок дебит (до 60 л/мин) чрез назална канюла е алтернатива с подобри резултати, вкл. от тези при лечение с конвенционална кислородотерапия или НИВПН, за корекция на хипоксемията и избягване на ендотрахеална интубация. Това е основание подаването на кислород с висок дебит с назална канюла да се препоръча като средство на първи избор при пациентите с остра хипоксемична ДН. НИВПН може да овладее състоянието и да се избегне интубацията при подбрани пациенти с остра хипоксемична ДН, без хемодинамична нестабилност или дисфункция на цнс, и без необходимост от протекция на дихателните пътища. Табл. 11. Интратрахеална кислородна концентрация с различни системи Система за подаване Предвидено Трахеална концентрация на О2 на кислород FIO2 Спокойно дишане Хипервентилация Назална “вилица” 3 л/мин 0.3 22% 23% 10 л/мин >0.5 46% 30% Лицева маска 10 л/мин 0.6 53% 41% 15 л/мин 1.0 68% 50% Маска Venturi 4 л/мин 0.28 24% 21% 8 л/мин 0.40 36% 29% Подпомагането на дишането при тип І-ви остра ДН има няколко специфични цели1, различни от тези при тип ІІ-ри. Те включват: (1) стабилизиране на пациента в условия на минимална работа на дишането; (2) обдишване с минималния обем, осигуряващ елиминиране на СО2; (3) добавяне на възможно най-малкото РЕЕР за постигане на SaO2 ≥90% при нетоксични нива на FiO2; (4) поддържане на хемодинамиката при най-ниско пулмо-капилярно налягане, но адекватен сърдечен дебит, за намаляване на алвеоларния едем. Тип ІІ-ри остра ДН, последица на потиснат стимул от ц.н.с. или нарушена невромускулна връзка, изисква осигуряване на адекватна вентилация (неинвазивна или инвазивна). Корекцията на хипоксемията не е проблем и обичайно се постига с невисока кислородна концентрация в газовата смес. Когато причината за ВН е бронхиална обструкция (тежък астматичен пристъп, бронхиолит) вентилаторният режим цели минимизиране на РЕЕРi до овладяването на обструкцията с бронходилататори и комплексно лечение. 3.2. Остра при хронична дихателна недостатъчност Поведението се определя от естеството на патологията, водеща до хронична ДН и причините за развитие на остра при ХДН, степента на хипоксемия, липса/наличие и тежест на хиперкапнията. Необходима е бърза оценка на възможностите за консервативно лечение или показанията за подпомагане на дишането – неинвазивна или инвазивна вентилация. 3.3. Кислородотерапия Кислородотерапията е първата стъпка в поведението при тези болни, още преди други необходими диагностични процедури. Целта на кислородотерапията е поддържане на сатурация >90% при адекватно ниво на циркулиращ хемоглобин. Осъществяването й е възможно с назален катетър с дебит на кислорода 1-5 л/мин или маски тип Venturi, осигуряващи FiO2 0,24 – 0,40 във вдишваната газова смес. Изборът на подаваната кислородна концентрация се определя от причината за ХДН, тежестта на хипоксемията и степента на хиперкапния когато е налице. Кислородотерапията трябва да се титрира внимателно при налична задръжка на въглероден диоксид за постигане на SaO2 от 88% до 92%. При ХОББ първоначалното приложение на кислород назално с 2 л/мин в повечето случаи е адекватно. Погрешно е схващането, че при пациентите с остра при хронична ДН е важен хипоксичният стимул за дишане и това е честа причина за неадеватна кислородотерапия. Рискът от кислоротерапията е в значителна степен преувеличен и е честа причина за въздържане от живото-спасяващо лечение. ДН може да се задълбочи въпреки кислородотерапията, но не поради нея. 3.4. Подпомагане на дишането Целта на началното лечение на остра при хронична ДН е да не се допусне прогресирането й до необходимост от подпомагане на дишането чрез ендотрахеална интубация. Доказана е ефективността на НИВПН, която може да предотврати необходимостта от интубация в до 75% от случаите при показани болни. Понастоящем НИВПН се препоръчва като първи избор на поведение при тежка екзацербация на ХОББ с остра при хронична ДН. НИВПН подобрява респираторната ацидоза, намалява работата на дишането, умората на дихателната мускулатура и тежестта на диспнеята. Голям метаанализ, включващ 14 проучвания при пациенти с остра при хронична ДН показа, че неуспех от лечението е значително по-малък с НИВПН в сравнение с консервативното лечение (RR 0.48; 95% CI 0.37, 0.63), с 48% е намалена смъртността и с 60% нуждата от интубация. Внимателният подбор на болните (вж. табл. 12) е условие за успеха на прилаганата НИВПН за остра при хронична ДН. Табл. 12. Критерии за подбор на НИВПН за остра при хронична ДН Подходяща диагноза с потенциална обратимост Преценка необходимостта от подпомагане на дишането Умерен до тежък респираторен дистрес Тахипнея (ДЧ > 24 / мин) Употреба на спомагателни мускули или абдоминален парадокс Тежки отклонения в КГА pH <7.35, PaCO2 >45 mm Hg, или PаO2/FiO2 <200 Изключване на пациенти с противопоказания за НИВПН Спиране на дишането Нестабилно състояние (шок, неконтролирано кърване от ГИ тракт, неконтролирана аритмия Невъзможност за предпазване на дихателни пътища (склонен аспирация Обилна експекторация (секреции) Невъзможност за сътрудничество или възбуда Не може да се адаптира маската Скорошна операция – горни дихателни пътища, гастроинтестинална FiO2 – фракция на вдишвания кислород; PaCO2 и PаO2 – парциално налягане съответно на въглеродния двуокис и кислорода в артериалната кръв. НИВПН не винаги е успешна при всички пациенти. Важна е синхронизацията на пациента с НИВПН, която зависи от подходящото тригериране на вдишването, бързината на нарастване на налягането и циклирането на вдишване/издишване. Добър отговор от приложението й е налице при спадане честотата на дишане и тази на сърдечната дейност, както и субективната преценка на болния. Избягването на ендотрахеална интубация почти винаги зависи от точната преценка на причините за остра при хронична ДН и мерките за преодоляването й с комплексното лечение. Въпреки активно провежданото лечение, вкл. НИВПН, при част от пациентите прогресират симптомите и белезите на респираторния дистрес, с нарастваща хиперкапния и заплашващо спиране на дишането. Това налага преценка на показанията и възможностите за интубация и механична вентилация (табл. 13). Табл. 13. Индикации за инвазивна механична вентилация при остра и при хронична ДН Решението се взема при леглото на болния 1. Не толерира НИВПН или неуспех от НИВПН 2. Спиране на дишането или сърдечната дейност 3. Белези на прогресираща ДН Честота на дишането над 35/мин Влошаваща се тахикардия или брадикардия <50 в мин Тежка диспнея с продължаваща употреба на спомагателната мускулатура Животозастрашаваща хипоксемия (PаO2 < 40 mm Hg или PаO2/FiO2 <200 Тежка ацидоза (pH <7.25) и хиперкапния (PaCO2 >60 mm Hg) 4. КГА не е от първостепенно значение при вземане на решението и обичайно само пот