НАРЕДБА № 11 за приемане на фармако-терапевтично ръководство по медицинска онкология

НАРЕДБА № 11 за приемане на фармако-терапевтично ръководство по медицинска онкология (Обн. ДВ бр. 85/2019) НАРЕДБА № 11 от 17 октомври 2019 г. за приемане на фармако-терапевтично ръководство по медицинска онкология Член единствен. С тази наредба се приема фармако-терапевтично ръководство по медицинска онкология съгласно приложението. Преходни и заключителни разпоредби § 1. Приложението се публикува като притурка на интернет страницата на „Държавен вестник“. § 2. Тази наредба се приема на основание чл. 259, ал. 1, т. 4 от Закона за лекарствените продукти в хуманната медицина. § 3. Указания по прилагането на тази наредба се дават от Националния съвет по цени и реимбурсиране на лекарствените продукти. § 4. Наредбата е приета с Решение на Националния съвет по цени и реимбурсиране на лекарствените продукти съгласно Протокол № 354 от 17.10.2019 г. Председател: Николай Данчев 8179 ВЪРХОВЕН АДМИНИСТРАТИВЕН СЪД Приложение към член единствен (Изм. - ДВ, бр. 36 от 2026 г.) Фармако-терапевтично ръководство по медицинска онкология Съдържание ВЪВЕДЕНИЕ 1. ПЪРВИЧНИ МОЗЪЧНИ ТУМОРИ 1.1.Следоперативна химиотерапия 1.2.Химиотерапия при рецидив 1.3.Тумори, асоциирани с болест на von Hippel-Lindau (VHL) 2. МЕТАСТАТИЧНИ МОЗЪЧНИ ТУМОРИ 3. КАРЦИНОМИ НА ГЛАВА И ШИЯ 3.1.Назофарингеални карциноми 3.1.1. Неоадювантна химиотерапия 3.1.2. Адювантна химиотерапия 3.1.3. Рецидивирала или метастатична болест 3.2.Плоскоклетъчни карциноми на глава и шия 3.2.1. Неоадювантна химиотерапия 3.2.2. Адювантна химиотерапия 3.2.3. Съчетано химиолъчелечение 3.2.4. Първа линия химиотерапия при рецидивирала или метастатична болест 3.2.5. Втора линия системна терапия 4. КАРЦИНОМ НА ЩИТОВИДНА ЖЛЕЗА 5. КАРЦИНОМ НА ГЪРДА 5.1.Неоадювантна системна терапия 5.2.Адювантна системна терапия 5.2.1. Ендокринна адювантна терапия 5.2.2. Терапия с бифосфонати 5.2.3. Биологична терапия при костна загуба 5.2.4. Адювантна химиотерапия 5.3.Системна терапия при рецидивирала или метастатична болест 5.3.1. Първа линия ендокринна терапия 5.3.2. Втора линия ендокринна терапия 5.3.3. Антитяло-лекарствени конюгати 5.3.4. Първа линия химиотерапия при HER2-негативни пациенти, неполучавали адювантни антрациклини 5.3.5. Първа линия химиотерапия при пациенти, получавали адювантни антрациклини 5.3.6. Химиотерапия при резистентност на антрациклини и таксани 5.3.7. Метрономна химиотерапия 5.3.8. Химиотерапия при свръхекспресия на HER2 5.4. Тройнонегативен карцином 5.5.Инфламаторен карцином (карциноматозен мастит) 5.6.Карцином на гърда с ниска експресия на HER2 5.7.Карцином на гърда при мъже 6. МАЛИГНЕН ТИМОМ И ТИМУСЕН KАРЦИНОМ 7. КАРЦИНОМ НА БЯЛ ДРОБ 7.1. Недребноклетъчен карцином 7.1.1. Неоадювантна системна терапия 7.1.2. Адювантна системна терапия 7.1.3. Първа линия таргетна терапия 7.1.3.1. Първа линия таргетна терапия за лечение с ALK/ROS1/RET инхибитор /след валидиран тест/ 7.1.3.2. Недребноклетъчен локално авансирал и/или метастазирал рак на белия дроб 7.1.4. Първа линия имунотерапия 7.1.5. Първа линия химиотерапия (4-6 курса) 7.1.6. Поддържаща системна терапия 7.1.7. Съчетано химиолъчелечение 7.1.8. Консолидираща имунотерапия след проведена адювантна химиотерапия, отчетен отговор и при пациенти с PDL1 ≥ 1% 7.1.9. Втора линия системна терапия според предшестващо лечение 7.1.10. Трета линия системна терапия според предшестващо лечение 7.2. Дребноклетъчен карцином 7.2.1. Първа линия химиотерапия (4 курса; при отговор – до 6 курса) 7.2.1.1. Ограничен стадий (LD) 7.2.1.2. Разпространен стадий (ED) 7.2.2. Втора линия химиотерапия 8. МАЛИГНЕН ПЛЕВРАЛЕН МЕЗОТЕЛИОМ 9. КАРЦИНОМ НА ХРАНОПРОВОД 9.1.Неоадювантано химиолъчелечение 9.2.Неодювантна химиотерапия (4 курса) 9.3.Адювантна химиотерапия 9.4.Химиотерапия при метастатична болест 10. КАРЦИНОМ НА СТОМАХ 10.1. Периоперативна системна терапия 10.2. Системна терапия при локално авансирала и/или метастатична болест 10.3. Втора и последващи линии химиотерапия (при хистология за аденокарцином) 11. АДЕНОКАРЦИНОМ НА ПАНКРЕАС 11.1. Неоадювантна химиотерапия 11.2. Адювантна химиотерапия 11.3. Терапия при нерезектабилна и метастатична болест 11.3.1. Химиотерапия при стадий IIВ и III 11.3.2. Химиотерапия при IV стадий 11.4. Втора линия химиотерапия 11.5. Трета линия химиотерапия 12. ХЕПАТОЦЕЛУЛАРЕН КАРЦИНОМ 12.1. Начална системна терапия 12.2. Трансартериална хемоемболизация (TACE) 12.3. Втора линия системна терапия 13. БИЛИАРЕН КАРЦИНОМ 13.1. Адювантна системна терапия 13.2. Първа линия системна терапия 13.3. Втора линия системна терапия 14. КАРЦИНОМ НА БЪБРЕК 14.1. Бъбречноклетъчен карцином 14.1.1. Адювантна терапия 14.1.2. Първа линия таргетна терапия 14.1.3. Втора и последваща линия 14.1.4. Трета и последваща линия 14.2. Преходноклетъчен карцином на бъбречното легенче 15. КАРЦИНОМ НА ДЕБЕЛО И ПРАВО ЧЕРВО 15.1. Неоадювантно химиолъчелечение при карцином на право черво 15.2. Адювантна химиотерапия при карцином на дебело и право черво 15.3. Първа линия химиотерапия (при метастатична болест) 15.4. Поддържаща терапия 15.5. Втора линия химиотерапия 15.6. Трета линия химиотерапия 15.7. Поредни линии системна терапия 15.8. Хрономодулирана терапия 15.9. Чернодробна интраартериална химиотерапия при метастатичен колоректален карцином с чернодробни метастази 15.10. Комбинирани схеми на системна и чернодробна интраартериална химиотерапия при колоректален карцином с чернодробни метастази 16. КАРЦИНОМ НА АНУС 16.1. Лъчехимиолечение при локализиран карцином 16.2. Имунотерапия при метастатична болест 16.3. Химиотерапия при метастатична болест 17. НЕВРОЕНДОКРИННИ ТУМОРИ 17.1. Химиотерапия при неметастатична болест 17.1.1. Карциноидни тумори 17.1.2. Невроендокринни тумори от надбъбречна жлеза 17.1.3. Феохромоцитом/параганглиом 17.1.4. Нискодиференцирани тумори или дребноклетъчен (небелодробен) карцином 17.2. Химиотерапия при метастатична болест 17.2.1. Карциноидни тумори 17.2.2. Невроендокринни тумори на храносмилателен тракт 17.2.3. Втора линия при метастатични невроендокринни тумори 17.2.4. Невроендокринни тумори от надбъбречна жлеза 17.2.5. Феохромоцитом/параганглиом 17.3. Тумори, асоциирани с болест на von Hippel-Lindau (VHL) 18. КАРЦИНОМ НА ЯЙЧНИК, ФАЛОПИЕВА ТРЪБА И ПЪРВИЧЕН ПЕРИТОНЕАЛEН КАРЦИНОМ 18.1. Неоадювантна химиотерапия 18.2. Адювантна химиотерапия 18.3. При стадий IА, В (умерено до нискодиференцирани тумори – G2-3) 18.4. При стадий IC и IIА (6 курса) 18.5. Първа линия химиотерапия 18.6. Втора линия химиотерапия 18.6.1. При прогресия на болестта над 6 месеца след химиотерапия, съдържаща paclitaxel 18.6.2. При прогресия на болестта над 6 месеца след химиотерапия, несъдържаща paclitaxel 18.6.3. При прогресия на болестта над 6 месеца след лечение с платинабазиран режим 18.6.4. При платина-резистентно заболяване (прогресия на болестта под 6 месеца след платина-базирана химиотерапия) след приложени от 1 до 3 предходни схеми на системно лечение 18.6.5. При прогресия на болестта под 6 месеца след химиотерапия, несъдържаща paclitaxel 18.6.6. При прогресия на болестта под 6 месеца след химиотерапия, съдържаща Paclitaxel 19. КАРЦИНОМ НА ЕНДОМЕТРИУМ 19.1. Адювантна системна терапия 19.2. Системна терапия при метастатична болест 19.3. Лекарствени комбинации, прилагани при карциносаркоми 19.4. Хормонотерапия 19.5. Саркоми на маточното тяло 20. ТРОФОБЛАСТНА БОЛЕСТ 20.1. Лечение при нисък риск 20.2. Лечение при висок риск 21. КАРЦИНОМ НА МАТОЧНА ШИЙКА 21.1. Неадювантна химиотерапия 21.2. Системна терапия при метастатична болест 21.3. Съчетано химиолъчелечение 22. ЗЛОКАЧЕСТВЕНИ ТУМОРИ НА ВАГИНА 23. ЗЛОКАЧЕСТВЕНИ ТУМОРИ НА ВУЛВАТА 24. КАРЦИНОМ НА ПИКОЧЕН МЕХУР 24.1. Неинвазивен карцином 24.2. Химиотерапия при инвазивен карцином 24.3. Периоперативна системна лекарствена терапия/сандвич терапия при инвазивен карцином 24.4. Адювантна имунотерапия при инвазивен карцином 24.5. Първа линия имунотерапия 24.6. Втора линия имунотерапия 24.7. Втора линия таргетна терапия 24.8. Втора и трета линия системна терапия 25. КАРЦИНОМ НА ПРОСТАТНА ЖЛЕЗА 25.1. Лечение на локализиран карцином – Т1-2 25.2. Лечение на локално авансирал карцином – Т3N1, T4N0 25.3. Лечение на хормоночувствителна метастатична болест 25.4. Лечение на неметастатичен хормоночувствителен карцином 25.5. Лечение на кастрация-резистентен карцином 26. КАРЦИНОМ НА ТЕСТИС 26.1. Семиномни тумори 26.1.1. Химиотерапия при стадий I 26.1.2. Химиотерапия при стадий IIА, В и непроведено лъчелечение 26.1.3. Химиотерапия при стадий IIC–IV 26.1.4. При резидуален тумор след лъчелечение 26.1.5. Спасителна химиотерапия при резистентни тумори 26.2. Несеминомни тумори 26.2.1. Лечение на несеминомните тумори в стадий I без съдова инвазия и с нормални следоперативни туморни маркери 26.2.2. Лечение на несеминомните тумори в IIА, IIВ стадий 26.2.3. Химиотерапия при авансирало заболяване 26.2.4. Спасителна химиотерапия при резистентни тумори 26.2.5. Екстрагонадни тератокарциноми 27. КАРЦИНОМ НА ПЕНИС 28. САРКОМ НА KAPOSI 29. САРКОМИ НА МЕКИ ТЪКАНИ 29.1. Монохимиотерапия 29.2. Комбинирана химиотерапия 29.2.1. Първа линия 29.2.2. Втора линия 30. ОСТЕОСАРКОМИ 30.1. Химиотерапия при сарком на Ewing 30.2. Химиотерапия при остеосарком 31. ГИГАНТОКЛЕТЪЧЕН ТУМОР НА КОСТТА 32. ГАСТРОИНТЕСТИНАЛНИ СТРОМАЛНИ ТУМОРИ 33. МАЛИГНЕН МЕЛАНОМ 33.1. Адювантна терапия 33.2. Системна терапия при рецидивирала и метастатична болест 33.2.1. Таргетна терапия и имунотерапия 33.2.2. Химиотерапия 34. КАРЦИНОМ НА КОЖА 34.1. Таргетна терапия 34.2. Химиотерапия 34.3. Превенция на немеланомни кожни тумори при имуносупресирани пациенти 35. КАРЦИНОМ С НЕИЗВЕСТЕН ПРОИЗХОД 36. ИНДИКАЦИИ, БАЗИРАНИ НА БИОМАРКЕРИ, А НЕ НА ЛОКАЛИЗАЦИИ СПРЯМО ВЪЗПРИЕТИТЕ СТАНДАРТНИ ПРАВИЛА 37. ПОВЕДЕНИЕ ПРИ МЕТАСТАТИЧНА КОСТНА БОЛЕСТ И ЗАГУБА НА КОСТНА МАСА 37.1. Лечение на тумор-индуцирана хиперкалциемия 37.2. Лечение на костни метастази 37.3. Костни метастази от карцином на гърда 37.4. Костни метастази от карцином на простата 37.5. Костни метастази от други солидни тумори 37.6. Радионуклидна терапия 38. ПРАВИЛА ЗА ПРИЛАГАНЕ НА ГРАНУЛОЦИТЕН КОЛОНИСТИМУЛИРАЩ ФАКТОР 38.1. Профилактично приложение на гранулоцитен колонистимулиращ фактор (G- CSF) 38.2. Терапевтично приложение на G-CSF 38.3. Избор на G-CSF за профилактика и лечение на ФН 39. ПОВЕДЕНИЕ ПРИ ФЕБРИЛНА НЕУТРОПЕНИЯ 39.1. Основни понятия и дефиниции 39.2. Начална клинична оценка 39.3. Начално емпирично антибиотично лечение (АБЛ) 39.4. Начална оценка на инфекциозен риск 39.5. Допълнителни начални изследвания и терапия 39.6. Оценка на отговора към емпирично АБЛ 39.7. Поведение при отговор към емпирично АБЛ 39.8. Поведение при липса на отговор към емпирично АБЛ 39.9. Амбулаторно лечение на пациенти с нисък риск 39.10. Антибактериална профилактика при неутропения 40. ПОВЕДЕНИЕ ПРИ КАРЦИНОМ-СВЪРЗАНА АНЕМИЯ 41. ПОВЕДЕНИЕ ПРИ ГАСТРОИНТЕСТИНАЛНА ТОКСИЧНОСТ 42. СВЪРЗАНА С ХИМИОТЕРАПИЯ КАРДИОТОКСИЧНОСТ 43. ПОВЕДЕНИЕ ПРИ ЕКСТРАВАЗАЦИЯ НА ПРОТИВОТУМОРНИ ЛЕКАРСТВА 44. КОНТРОЛ НА ОНКОЛОГИЧНА БОЛКА ПРИ СОЛИДНИ ТУМОРИ И МАЛИГНЕНИ ХЕМОПАТИИ 44.1. Епидемиология 44.2. Класификация на онкологична болка 44.3. Класификация по време 44.4. Класификация по патофизиологичен механизъм 44.5. Етиологична класификация 44.6. Оценка на пациенти с онкологична болка 44.7. Принципи за лечение на онкологична болка 44.8. Доза, вид и път на приемане на аналгетични лекарства 44.9. Интервали на прилагане и титриране на доза 44.10. Лечение на странични ефекти на опиоидно лечение 44.11. Лъчелечение 44.12. Приложение на бифосфонати при костна болка 44.13. Лечение на невропатична и резистентна болка 44.14. Рефрактерна болка в края на живота 45. ОЦЕНКА НА ЛЕЧЕБЕН ЕФЕКТ ПРИ СИСТЕМНА ПРОТИВОТУМОРНА ТЕРАПИЯ 46. ОБЩИ ПРЕПОРЪКИ В ЛЕЧЕНИЕТО НА ОНКОЛОГИЧНО БОЛНИ 47. ПРОСЛЕДЯВАНЕ НА БОЛНИ СЪС ЗЛОКАЧЕСТВЕНИ СОЛИДНИ ТУМОРИ ВЪВЕДЕНИЕ Подходът при злокачествените солидни тумори е комплексен. Прилага се хирургично, лъчево и лекарствено лечение. Индивидуалната последователност на тези подходи се определя от клинична онкологична комисия, в състава на която влизат лекари с различни специалности. Системното лекарствено лечение е утвърден подход, наред с другите два основни метода (хирургия, лъчелечение). Около 60-70% от болните развиват локални рецидиви и/или далечни метастази, независимо от локалното радикално лечение на първичния тумор. Конкретният лекарствен режим задължително се обсъжда и приема на онкологична комисия по химиотерапия и се протоколира според нормативите на медицинския стандарт на специалността „Медицинска онкология” и нормативните документи на НЗОК. Ракът се приема за системна болест, която ултимативно поставя необходимостта от системно лекарствено лечение. На съвременния етап от развитие на клиничната онкология лекарственото лечение (медицинска онкология) търпи най-бързо развитие. Възможностите му непрекъснато се обогатяват с нови фармакологични и биологични лекарства, водещи до подобряване на терапевтичните резултати. С това расте отговорността на медицинските онколози (химиотерапевти) за избор на лечение с най-висока ефективност и с по-малка токсичност. Лекарственото лечение (по традиция наричано химиотерапия) се назначава, прилага и проследява само от медицински онколози (химиотерапевти), работещи в специализирани структури (клиники или отделения по медицинска онкология) и познаващи много добре фармакологичните характеристики на противотуморните лекарства и техния токсикологичен профил. Лекарственото лечение намира приложение в различни стадии на болестта: (1) адювантно – след радикално локално лечение на първичен злокачествен тумор; води до нарастване на броя на излекуваните болни и до удължаване на преживяемостта без прогресия на болестта; (2) неоадювантно – преди локално радикално лечение на първичен злокачествен тумор; позволява извършване на органосъхраняващи операции при карцином на гърда, ректум и ларинкс; превръща локално авансиралите неоперабилни тумори в операбилни и дава възможност за потенциално пълно излекуване (карцином на гърда, пикочен мехур, простата, бял дроб и др.); (3) палиативно – при метастазирала болест; при тумори, високочувствителни към цитостатично лечение, води до трайна ремисия на голяма част от болните (90% при трофобластна болест, 75% при тестикуларни тумори, над 20% при овариален карцином). Лекарствено лечение не се прилага при силно увредено общо състояние (ECOG пърформанс статус – PS ≥3) и нарушена функция на паренхимни органи (костен мозък, черен дроб, бъбреци). Въз основа на собствен и клиничен опит, в интерес на пациента, медицинските онколози могат да модифицират отделни схеми или дозови режими, постъпвайки индивидуализирано и балансирано в дадени специфични ситуации. Приложението на редица противотуморни лекарства се базира на класическите познания на медицинските онколози, въпреки че кратките характеристики на постарите лекарствени продукти не винаги отразяват пълния обем на терапевтичната им активност. Повечето съвременни противотуморни комбинации или монотерапии се прилагат въз основа на клинични изпитвания, показали достоверност. Използването на настоящите стандарти за системно лекарствено лечение е необходимо, за да се осигури ефективна и унифицирана терапия на всички раковоболни в България, независимо в кое лечебно заведение, осъществяващо дейност по медицинската специалност „Медицинска онкология“, се лекуват. Настоящите медицински стандарти са изготвени съгласно Осма/Девета редакция на TNM стадиращата система. Проследяването на онкологично болни, завършили комплексно лечение, се извършва от специалисти в лечебни заведения, осъществяващи дейност по медицинската специалност „Медицинска онкология“, на Република България според локализацията и стадия на болестта. В настоящите стандарти проследяването на основните видове злокачествени тумори (основна част на диспансерното наблюдение) е представено в табличен вид, посочващ вид и време на контролни изследвания. Допълнително се посочват общоприетите критерии за оценка на лечебния ефект при солидни тумори (Response evaluation criteria in solid tumors, RECIST). В стандартите се предстявят алгоритми за контрол на онкологичната болка. Разделът включва онкологично болни със солидни тумори. Настоящите стандарти включват алгоритми за поведение при специфична токсичност и усложнения. Бележки: 1. Лекарствени продукти самостоятелно или в режими, посочени за определена индикация и маркирани със знак [*], са одобрени от Европейската агенция по лекарствата (ЕМА) и Изпълнителната агенция по лекарствата (ИАЛ), но все още не са включени в Позитивния лекарствен списък (ПЛС) на Националния съвет по цени и реимбурсиране на лекарствени продукти (НСЦРЛП); 2. Лечението с неразрешени за употреба лекарствени продукти в Република България се извършва при условията и по реда определени с Наредба № 10 от 2011 г. за условията и реда за лечение с неразрешени за употреба в Република България лекарствени продукти, лекарствени продукти, прилагани извън условията на разрешението за употреба, както и за условията и реда за включване, промени, изключване и доставка на лекарствени продукти от списъка по чл. 266а, ал. 2 от Закона за лекарствените продукти в хуманната медицина. 3. Лечението на повечето локализации в съвременната медицинска онкология се базира на възприети и описани в кратките им характеристики предиктивни биомаркери, съгласно добрата медицинска практика. 4. Лечение с флуоропиримидини базирани режими трябва да се предхождат от изследване на DPD ензимна активност. 5. При контраиндикации за лечение с Cisplatin при преценка от лекуващия медицински онколог може да се проведе лечение с Carboplatin с изключение на някои локализации, които са неподходящи за този платинов дериват. 1. ПЪРВИЧНИ МОЗЪЧНИ ТУМОРИ Злокачествените глиални тумори са приблизително 70% от всички първични мозъчни тумори при възрастни. Свързани са с висока заболяемост и висока смъртност, като средната преживяемост при пациентите с глиобластом е 12-15 месеца, а при тези с анапластични глиални тумори - 2-5 години. Глиобластомите са приблизително 60-70% от всички злокачествени глиоми. Астроцитомите представляват 10-15%, анапластичните олигодендроглиоми и олигоастроцитоми - 10%, анапластичните епендимоми и ганглиоми – останалите. Средната възраст на поставяне на диагнозата при глиобластомите е 64 години, а при анапластичните глиоми – 45 години. Заболяемостта при мъжете умерено превишава тази при женския пол. Лечението е комплексно, водеща е ролята на хирургията, лъчелечението и съчетаната лъчехимиотерапия. Химиотерапия се прилага при глиоми от степен IV (глиобластоми) по Световна здравна организация (WHO). При астроцитоми II степен, които са IDH-негативни, липсват доказателства за полза от адювантна химиотерапия. При нискостепенни глиоми степен II IDH-позитивни астроцитоми и олигодендроглиоми, които са по дефиниция 1р/19qпозитивни) има доказателства за полза от химиотерапия. 1.1. Следоперативна химиотерапия Съчетано химиолъчелечение с Temozolomide – 75 mg/m2 P.O. 6 седмици. След почивка от 4 седмици лечението про- дължава с Temozolomide – 150 mg/m2 дневно P.O., дни 1- 5, за първи курс, а последващите от 2-ри до 12-и курс – 200 mg/m2 през 28 дни, т.е. провеждат се общо 12 курса. Това е стандарт в лечението на пациенти с глиобластом до 70 г. възраст, както и тези над 70 г., които нямат противопоказания. Temozolomide след самостоятелно лъчелечение –150-200 mg/m2 дневно P.O., дни 1-5, през 28 дни (6 курса). PCV (6 курса след лъчелечение при прогресия при прецизно селектирани единични пациенти) Procarbazine – 2 х 100 mg/m2 P.O., ден 2-11 Lomustine – 100 mg/m2 P.O., ден 1 Vincristine – 1.5 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 42 дни. 1.2. Химиотерапия при рецидив Temozolomide – 150-200 mg/m2 дневно P.O., дни 1-5, до прогресия. При рецидив на болестта и непровеждана преди това терапия с Temozolomide, само след реоперация. PCV (виж т. I3). Lomustine – 100 mg/m2 P.O., ден 1, през 42-60 дни. Carmustine – 80 (200) mg/m2 I.V., дни 1-3 (ден 1), през 42-60 дни. Повторение през 14 дни. 1.3. Тумори, асоциирани с болест на von Hippel-Lindau (VHL) Belzutifan* 120 mg P.O. дневно като монотерапия за първа линия лечение на възрастни пациенти с болест на von Hippel-Lindau, които се нуждаят от терапия за хемангиобластоми в централната нервна система (ЦНС), при които локалните терапевтични процедури са неподходящи. Лечението трябва да продължи до прогресия на заболяването или до неприемлива токсичност. 2. МЕТАСТАТИЧНИ МОЗЪЧНИ ТУМОРИ При възможност се провежда опeрaтивно или радиохирургично лечение на тумора, последвано от лъчелечение в някои клинични ситуации. Целомозъчно лъчелечение се обсъжда при нерезектабилни множествени метастази от различни злокачествени заболявания. Задължително условие е добро общо състояние (пърформанс статус, PS). Системна терапия според вида на първичния тумор. Допълнителни опции (не е стандарт): Lomustine – 100 mg/m2 P.O., ден 1, през 42-60 дни. Carmustine – 80 (200) mg/m2 I.V., дни 1-3 (ден 1), през 42-60 дни. Temozolomide – 150-200 mg/m2 дневно P.O., дни 1-5 3. КАРЦИНОМИ НА ГЛАВА И ШИЯ Плоскоклетъчният карцином на главата и шията е хетерогенно заболяване, характеризиращо се с комплексни клинични и патологични прояви. Представлява приблизително 90% от всички видове рак на главата и шията. Мъжете боледуват по-често. Съотношението мъже:жени варира от 2:1 до 4:1 в различни региони на света. Лечението на злокачествените тумори на главата и шията е комплексно – оперативно, лъчелечение, цитостатична, таргетна и имунна терапия, както и комбинации между тях. 3.1. Назофарингеални карциноми 3.1.1.Неоадювантна химиотерапия В стадий ІІІ и ІVА, В се провежда съчетано химиолъчелечение: Cisplatin + Fluorouracil: Cisplatin – 50 mg/m2 I.V., ден 1 Fluorouracil – 500 mg/m2 I.V., дни 1-5 (1-ва и 4-та седмица на лъчелечение). Монотерапия с Cisplatin или Fluorouracil Cisplatin – 40 mg/m2 I.V., ден 1 (на всяка седмица от лъчелечението). Fluorouracil – 500 mg/m2 I.V., дни 1-5 (1-ва и 4-та седмица на лъчелечението). Самостоятелната неоадювантна (индукционна) химиотерапия включва следните режими: Cisplatin + Fluorouracil + Docetaxel (при плоскоклетъчен карцином) Cisplatin – 75-100 mg/m2 I.V., ден 1 Fluorouracil – 500-750 mg/m2 I.V. 2-часова инфузия, дни 1-5 Docetaxel – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 28 дни. Cisplatin + Fluorouracil Cisplatin – 75-100 mg/m2 I.V., ден 1 Fluorouracil – 500-750 mg/m2 I.V. 2-часова инфузия, дни 1-5 Повторение през 28 дни Paclitaxel + Cisplatin + Fluorouracil Paclitaxel – 135 -175 mg/m2 i.v. 1 ден Cisplatin – 75 -100 mg/m2 i.v. 1 ден Fluorouracil – 1000 mg/m2/дн i.v. 2-часова инфузия 1- 4 ден Повторение през 3-4 ( 3 при индукционна ХТ, 4 при нерезектабилно заболяване) седмици. Предпочита се при непоносимост към Docetaxel и желание за включване на таксани. 3.1.2.Адювантна химиотерапия Прилага се: (i) след радикално оперативно лечение и (ii) след проведено дефинитивно лъчелечение при болни в стадий III. Cisplatin + Fluorouracil Cisplatin – 75-100 mg/m2 I.V., ден 1 Fluorouracil – 500-1000 mg/m2 I.V. продължителна инфузия, ден 1-4 Повторение през 28 дни. Paclitaxel + Cisplatin Paclitaxel – 175 mg/m2 I.V., ден 1 Cisplatin – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. Ifosfamide/Mesna + Paclitaxel + Cisplatin Ifosfamide 1000 mg/m2/дневно I.V., ден 1-3 Mesna – 400 mg/m2 I.V., в часове 0, 4 и 8 след началото на ifosfamide Paclitaxel – 175 mg/m2 I.V., ден 1 Cisplatin – 60 mg/m2 I.V., ден 1 (Carboplatin AUC 4-6 I.V. 30-минутна инфузия) Повторение през 21-28 дни. 3.1.3. Рецидивирала или метастатична болест Химиотерапия се провежда при болни с добро общо състояние (PS), като водещи са платина-базирани режими. Други активни лекарства са: paclitaxel, docetaxel, ifosfamide, epirubicin, metothrexate, bleomycin, които се прилагат самостоятелно или в комбинация. 3.2. Плоскоклетъчни карциноми на глава и шия Лечението се провежда от мултидисциплинарен екип. Пациентът трябва да бъде с коригиран нутритивен статус, поддържан по време на цялото лечение. Преди лечение се извършва дентална рехабилитация. При орофарингеални карциноми е препоръчително изследване на p16/HPV-статус. При необходимост – гастроскопско налагане на гастростома. 3.2.1.Неадювантна химиотерапия Прилага се при локално авансирал карцином на ларинкс, хипофаринкс и орофоринкс с цел органосъхраняваща операция. Методът не е стандарт и трябва да се съобрази с анатомичното разположение на тумора, общото състояние (PS) на пациента и да се подхожда индивидуално. TPF Docetaxel – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Cisplatin – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Fluorouracil – 750 mg/m2 I.V. продължителна инфузия, дни 1-5 Повторение през 28 дни. Cisplatin + Fluorouracil Cisplatin – 75-100 mg/m2 I.V., ден 1 Fluorouracil – 500-1000 mg/m2 , продължителна инфузия, дни 1-4; Повторение през 28 дни. Paclitaxel + Cisplatin + Fluorouracil Paclitaxel – 135mg/m2 I.V., ден 1 Cisplatin – 75mg/m2 I.V., ден 1 Fluorouracil – 500-750 mg/m2 I.V. продължителна инфузия, дни 1-5 Повторение през 21-28 дни. 3.2.2. Адювантна химиотерапия Прилага се: (i) след радикално оперативно лечение и невъзможност за последващо лъчелечение и (ii) след проведено дефинитивно лъчелечение при болни в стадий III. Използват се режими от т. I.А. 3.2.3. Съчетано химиолъчелечение Прилага се като дефинитивно или следоперативно лечение при локално авансирал карцином (T3-4 N0-1 или Т всяко N2-3) и добро общо състояние (PS). Cisplatin – различни дозови режими и интервали, съобразени с облъчвания обем, хистологичния вид, възрастта и коморбидността Cetuximab при HPV-позитивни плоскоклетъчни орофарингеални тумори. Схема на прилагане веднъж седмично Cetuximab се прилага веднъж седмично. Началната доза е 400 mg Cetuximab на m2 телесна повърхност (ТП). Всички следващи седмични дози са 250 mg/m2 всяка. Схема на прилагане веднъж на всеки две седмици Cetuximab се прилага веднъж на всеки две седмици. Всяка доза е 500 mg Cetuximab на m2 телесна повърхност. Cisplatin + Fluorouracil Cisplatin – 50 mg/m2 I.V., ден 1 Fluorouracil – 500 mg/m2 I.V., дни 1-5 (1-ва и 4-та седмица на лъчелечението). Имунотерапия Pembrolizumab 200 mg I.V. на всеки 3 седмици или 400 mg I.V. на всеки 6 седмици като монотерапия за неоадювантно лечение на операбилен локално авансирал сквамозноклетъчен карцином на главата и шията, продължено като адювантно лечение в комбинация с лъчетерапия, със или без съпътстващо приложение на цисплатин, и след това като монотерапия при възрасни, чиито тумори експресират PD-L1 с CPS ≥ 1. При неоадювантно и адювантно лечение на операбилен локално авансирал HNSCC на пациентите трябва да се приложи неоадювантно лечение с Pembrolizumab като монотерапия от 2 дози по 200 mg на всеки 3 седмици или 1 доза по 400 mg, или до прогресия на заболяването, която изключва дефинитивна операция, или е налице неприемлива токсичност, последвано от адювантно лечение с Pembrolizumab в комбинация с лъчетерапия, със или без съпътстващо приложение на цисплатин, от 3 дози по 200 mg на всеки 3 седмици или 2 дози по 400 mg на всеки 6 седмици, последвано от Pembrolizumab като монотерапия от 12 дози по 200 mg на всеки 3 седмици или 6 дози по 400 mg на всеки 6 седмици, или до рецидив на заболяването или неприемлива токсичност. Пациентите с прогресия на заболяването, която изключва дефинитивна операция, или е налице неприемлива токсичност, свързана с монотерапия с Pembrolizumab като неоадювантно лечение, не трябва да получават адювантно лечение с Pembrolizumab в комбинация с лъчетерапия, със или без съпътстващо приложение на цисплатин. Препоръчителната доза Pembrolizumab инжекционен разтвор за подкожна инжекция при възрастни е: или 395 mg на всеки 3 седмици, приложен като подкожна инжекция в рамките на 1 минута или 790 mg на всеки 6 седмици приложен като подкожна инжекция в рамките на 2 минути. Пациенти, получаващи Pembrolizumab за интравенозно приложение, могат да преминат към Pembrolizumab за подкожно приложение при следващата планирана доза. Пациенти, получаващи Pembrolizumab за подкожно приложение, могат да преминат към Pembrolizumab за интравенозно приложение при следващата планирана доза. 3.2.4.Първа линия химиотерапия при рецидивирала или метастатична болест Cisplatin + Fluorouracil Cisplatin – 75-100 mg/m2 I.V., ден 1 Fluorouracil – 500-1000 mg/m2 I.V., дни 1-5 ( за доза 500 mg/m2) дни 1-4 ( за доза 1000 mg/m2) Повторение през 28 дни. Metothrexate – 40 mg/m2 I.M., веднъж седмично до прогресия. Bleomycin – 30 mg обща доза I.M., 2 пъти седмично за 8 последователни седмици. Epirubicin + Bleomycin + Cyclophosphamide (при лимфоепителиом) Epirubicin – 50 mg/m2 I.V., ден 1 Bleomycin – 30 mg обща доза I.V., дни 1, 8 и 15 Cyclophosphamide – 600 mg/m2 I.V., дни 1 и 8 Повторение през 21 дни. Cetuximab + Cisplatin + Fluorouracil Cisplatin – 100 mg/m2 I.V., ден 1 Fluorouracil – 500 - 1000 mg/m2 I.V., дни 1-4 Cetuximab – 400 mg/m2 I.V., последвана от 250 mg/m2 I.V. седмично Повторение през 21 дни. Поддържаща терапия след приложена ХТ Cetuximab 250 mg/m2 I.V. седмично до прогресия Cisplatin + Docetaxel Cisplatin – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Docetaxel – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. Cisplatin + Gemcitabine Cisplatin – 80 mg/m2 I.V., ден 1 Gemcitabine – 1000 mg/m2 I.V., дни 1 и 8 Повторение през 21 дни (4-6 курса). Fluorouracil + Vincristine Fluorouracil – 500 mg/m2 I.V., дни 1-5 Vincristine – 2mg TOT I.V., ден 1 Повторение през 28 дни. Docetaxel Docetaxel 100 mg/m2 i.v. 1 ден до токсичност или прогресия Повторение през 3-4 седмици. Cetuximab 400 mg/m2 i.v. насищаща доза, последвана от 250 mg/m2 i.v. седмично, съчетано с Carboplatin или Cisplatin, когато се очаква чувствителност към платинови препарати. Pembrolizumab като монотерапия – 200 mg I.V. на всеки 3 седмици или 400 mg I.V. на всеки 6 седмици приложена като интравенозна инфузия в продължение на 30 минути за лечение на метастатичен или неоперабилен рецидивиращ сквамозноклетъчен карцином на главата и шията (HNSCC) при възрастни, чиито тумори експресират PD-L1 с CPS ≥ 1 Продължава до прогресия или неприемлива токсичност. При клинично стабилни пациенти с първоначални данни за прогресия на заболяването е препоръчително лечението да продължи, докато прогресията на заболяването не се потвърди. Pembrolizumab – 200 mg I.V. на всеки 3 седмици или 400 mg I.V. на всеки 6 седмици приложена като интравенозна инфузия в продължение на 30 минути в комбинация с платина и 5- Fluorouracil (5-FU), за лечение на метастатичен или неоперабилен рецидивиращ сквамозноклетъчен карцином на главата и шията (HNSCC) при възрастни, чиито тумори експресират PD-L1 с CPS ≥ 1 Повторение през 21 дни за 200 mg I.V.или през през 42 дни за 400 mg I.V. Pembrolizumab – 200 mg I.V., ден 1 или 400 mg I.V., ден 1 на всеки 6 седмици Carboplatin AUC 5mg/ml/мин (Cisplatin – 75-100 mg/m2) I.V., ден 1 5-FU 500-1000 mg/m2/d продължителни инфузии за 4 последователни дни., ден 1 (Максимум 6 цикъла с платина и 5-FU) Продължава до прогресия или неприемлива токсичност. При клинично стабилни пациенти с първоначални данни за прогресия на заболяването е препоръчително лечението да продължи, докато прогресията на заболяването не се потвърди. Препоръчителната доза Pembrolizumab инжекционен разтвор за подкожна инжекция при възрастни е: или 395 mg на всеки 3 седмици, приложен като подкожна инжекция в рамките на 1 минута или 790 mg на всеки 6 седмици приложен като подкожна инжекция в рамките на 2 минути. Пациенти, получаващи Pembrolizumab за интравенозно приложение, могат да преминат към Pembrolizumab за подкожно приложение при следващата планирана доза. Пациенти, получаващи Pembrolizumab за подкожно приложение, могат да преминат към Pembrolizumab за интравенозно приложение при следващата планирана доза. 3.2.5. Втора линия системна терапия Nivolumab – 240 mg I.V., през 14 дни (за лечение на рекурентен или метастатичен сквамозноклетъчен карцином на главата и шията при възрастни с прогресия по време на или след платина-съдържаща терапия). Pembrolizumab като монотерапия – 200 mg I.V. на всеки 3 седмици или 400 mg I.V. на всеки 6 седмици приложена като интравенозна инфузия в продължение на 30 минути за лечение на рецидивиращ или метастатичен сквамозноклетъчен карцином на главата и шията (HNSCC) при възрастни, чиито тумори експресират PD-L1 с ≥ 50% TPS и прогресиращ по време на или след платина-базирана химиотерапия Продължава до прогресия или неприемлива токсичност. При клинично стабилни пациенти с първоначални данни за прогресия на заболяването е препоръчително лечението да продължи, докато прогресията на заболяването не се потвърди. Препоръчителната доза Pembrolizumab инжекционен разтвор за подкожна инжекция при възрастни е: или 395 mg на всеки 3 седмици, приложен като подкожна инжекция в рамките на 1 минута или 790 mg на всеки 6 седмици приложен като подкожна инжекция в рамките на 2 минути. Пациенти, получаващи Pembrolizumab за интравенозно приложение, могат да преминат към Pembrolizumab за подкожно приложение при следващата планирана доза. Пациенти, получаващи Pembrolizumab за подкожно приложение, могат да преминат към Pembrolizumab за интравенозно приложение при следващата планирана доза. 4. КАРЦИНОМ НА ЩИТОВИДНА ЖЛЕЗА Карциномът на щитовидната жлеза представлява 91% от всички ендокринни тумори и 1% от всички онкологични заболявание при възрастни. Среща се по-често при жените и отношението жени:мъже е 4:1. Най-често срещан е папиларният карцином (60%-75%). С по-малка честота са фоликуларният, медуларният и анапластичен карцином. Лечението е комплексно – оперативна интервенция, радиойодтерапия, тирозинкиназни инхибитори, химиотерапия. Прицелно лечение: За резистентни на лечение с радиойод се считат следните пациенти с диференциран папиларен, фоликуларен или Hurthle-клетъчен карцином, локално авансирал или метастатичен:  Пациенти, без повлияване на 131I включване при диагностично сканиране или прогресирали до 14 месеца след терапия с радио-йод (RAI).  Пациенти, получили обща доза при RAI >600 mCi и изявили нова лезия след последната доза 131I преди 14 месец от приема й.  Пациенти с добро включване на 131I при диагностичен скен, които са получили терапевтична доза RAI над 100 mCi, но прогресират преди 14-я месец. При, рефрактерен на радиоактивен йод, се използват следните избори: Lenvatinib като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с прогресиращ, локално напреднал или метастатичен, диференциран (папиларен/фоликуларен/Hürthleклетъчен) карцином на щитовидната жлеза, рефрактерен на радиоактивен йод (РАЙ). Препоръчителната дневна доза Lenvatinib е 24 mg (две капсули от 10 mg и една капсула от 4 mg), приемана веднъж дневно. Дневната доза трябва да се модифицира според нуждите съгласно плана за лечение при съответното съотношение доза/токсичност. Sorafenib – 2 x 400 mg P.O. дневно, до прогресия или неприемлива токсичност. При неоперабилен или локално авансирал или метастатичен медуларен карцином се използват следните избори: Vandetanib – 300 mg P.O. дневно, до прогресия или неприемлива токсичност. След преценка може да се направи опит за цитотоксично лечение с комбинации, съдържащи Paclitaxel, Cisplatin, Epirubicin, Doxorubicin Doxorubicin/Epirubicin монотерапия Doxorubicin 75 mg/m2 i.v. ден 1през 3 седмици, максимум 3 цикъла или Doxorubicin 15 mg/m2 седмично До 8-16 цикъла Doxorubicin / Cisplatin Doxorubicin 60 mg/m2 i.v. ден 1 Cisplatin 75 mg/m2 i.v. ден 1 На всеки 3-4 седмици, до токсичност или прогресия Epirubicin 100 mg/m2 i.v. ден 1през 3 седмици, максимум 3 цикъла или Epirubicin 30 mg/m2 седмично До 8-16 цикъла Epirubicin / Cisplatin Epirubicin 90 mg/m2 i.v. ден 1 Cisplatin 75 mg/m2 i.v. ден 1 На всеки 3-4 седмици, до токсичност или прогресия Paclitaxel монотерапия Paclitaxel 80 mg/m2 i.v. ден: 1, 8, 15 На всеки 3-4 седмици до токсичност или прогресия или Paclitaxel 225 mg/m2 i.v. в ден1 На всеки 3 седмици до токсичност или прогресия 5. КАРЦИНОМ НА ГЪРДА Системното лекарствено лечение включва химиотерапия, биологична и/или ендокринна терапия при болни с хормон-рецептор-позитивни тумори (ER+ и/или PgR+). Лекарственото лечение се прилага като адювантно при радикално оперирани болни с ранен карцином. Адювантна терапия се провежда според критериите на последния St. Gallen консенсус. Неоадювантна химиотерапия се прилага:  предварителен системен контрол върху болестта  преди оперативно лечение на тумори с цел намаляване на размерите им и създаване на условия за органосъхраняваща- операция;  при неоперабилни локално авансирали тумори (стадии IIIВ, С), вкл. при инфламаторен карцином, с цел намаляване на размерите и създаване на условия за радикална операция или дефинитивно лъчелечение.  при тумори със среден и висок риск;  При „тройно-негативен“ рак на гърда се прилага Pembrolizumab + химиотерапия.  При HER-позитивен рак на гърда се прилага двойна анти-HER блокада + химиотерапия Препоръчителната доза Pembrolizumab инжекционен разтвор за подкожна инжекция при възрастни е: или 395 mg на всеки 3 седмици, приложен като подкожна инжекция в рамките на 1 минута или 790 mg на всеки 6 седмици приложен като подкожна инжекция в рамките на 2 минути. Пациенти, получаващи Pembrolizumab за интравенозно приложение, могат да преминат към Pembrolizumab за подкожно приложение при следващата планирана доза. Пациенти, получаващи Pembrolizumab за подкожно приложение, могат да преминат към Pembrolizumab за интравенозно приложение при следващата планирана доза. 5.1. Неоадювантна системна терапия Започва задължително след морфологично верифициране на тумора, изследване на рецепторен статус (ER, PgR и HER2), Ki-67 и пълно клинично стадиране. Използват се режими като при адювантна химиотерапия. CEF Fluorouracil – 500 mg/m2 I.V., ден 1 Epirubicin – 90 mg/m2 I.V., ден 1 Cyclophosphamide – 500 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни, общо 4-6 курса. При противопоказания или резистентност към антрациклини – монотерапия с таксани (4-6 курса). EC–T Epirubicin – 90 mg/m2 I.V., ден 1 Cyclophosphamide – 600 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни; провеждат се 4 курса, последвани от Docetaxel – 75 mg/m2 I.V., ден 1, през 21 дни, 4 курса, или Paclitaxel – 80 mg/m2 I.V., седмично, 12 седмици. T–EC (назначава се при хормон-рецептор-позитивен, HER2-негативен карцином) Paclitaxel – 175 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни, 4 курса; Epirubicin – 90 mg/m2 I.V., ден 1 Ciclophosphamide – 600 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни, 4 курса. Paclitaxel + Carboplatin (при тройно негативен карцином) Paclitaxel – 80 mg/m2 I.V. седмично, 12 седмици Carboplatin AUC 4-6 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. EC (интензифициран) Epirubicin – 90 mg/m2 I.V., ден 1 Ciclophosphamide – 600 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 14 дни, 4 курса. При интензифициране на режима се прилага на фона на растежен фактор. При хормон-рецептор-позитивни тумори с противопоказания за химиотерапия се провежда терапия с Tamoxifen или ароматазни инхибитори – 4-6 месеца. При HER2-позитивни тумори: Trastuzumab (добавен към провежданата химиотерапия) – 8 mg/kg I.V. натоварваща доза, последвана от 6 mg/ kg I.V. през 21 дни, или фиксирана доза от 600 mg S.C. през 21 дни; комбинацията не се прилага с антрациклини, освен в клинични изпитвания; Комбинация: Pertuzumab + Trastuzumab + Docetaxel Pertuzumab – 840 mg I.V., последван от 420 mg I.V., ден 1 Trastuzumab – 8 mg/kg натоварваща доза, последвана от 6 mg/kg, ден 1 или фиксирана доза от 600 mg S.C. през 21 дни Docetaxel – 75 mg/m2 (до 100 mg/m2) I.V., ден 1 Повторение през 21 дни Фиксирана комбинация на Pertuzumab+Trastuzumab за подкожно приложение с Docetaxel Pertuzumab 1200 mg/Trastuzumab 600 mg S.C. като натоварваща доза, последвана от поддържаща доза Pertuzumab 600 mg/Trastuzumab 600 mg S.C., през 21 дни. Docetaxel – 75 mg/m2, като впоследствие се повишава до 100 mg/m2. Ако се прилага схема на лечение на основата на Carboplatin, Docetaxel се прилага в доза 75 mg/m2 през целия период без увеличение. При пациенти, получаващи схема на лечение на основата на антрациклини, фиксирана комбинация на Trastuzumab+Pertuzumab трябва да се прилага след завършване на цялата схема на лечение с антрациклин. При „тройно-негативен“ карцином на гърда Pembrolizumab 200 mg IV на всеки 3 седмици или 400 mg IV на всеки 6 седмици, в комбинация с химиотерапия като неоадювантно лечение и след това продължен като монотерапия, като адювантно лечение след операция, за лечение на възрастни с локално авансирал или ранен стадий на тройнонегативен карцином на гърдата с висок риск за рецидив. При неоадювантно и адювантно лечение на тройнонегативен карцином на гърдата (TNBC) на пациентите трябва да се приложи неоадювантно лечение с Pembrolizumab в комбинация с химиотерапия за 8 дози от 200 mg на всеки 3 седмици или 4 дози от 400 mg на всеки 6 седмици или до прогресия на заболяването, която изключва дефинитивна операция или неприемлива токсичност, последвано от адювантно лечение с Pembrolizumab като монотерапия за 9 дози от 200 mg на всеки 3 седмици или 5 дози от 400 mg на всеки 6 седмици или до рецидив на заболяването или неприемлива токсичност. Пациентите, при които се наблюдава прогресия на заболяването, която изключва дефинитивна операция или неприемлива токсичност, свързани с неоадювантно лечение с Pembrolizumab в комбинация с химиотерапия, не трябва да получават адювантно лечение с Pembrolizumab като монотерапия. Препоръчителната доза Pembrolizumab инжекционен разтвор за подкожна инжекция при възрастни е: или 395 mg на всеки 3 седмици, приложен като подкожна инжекция в рамките на 1 минута или 790 mg на всеки 6 седмици приложен като подкожна инжекция в рамките на 2 минути. Пациенти, получаващи Pembrolizumab за интравенозно приложение, могат да преминат към Pembrolizumab за подкожно приложение при следващата планирана доза. Пациенти, получаващи Pembrolizumab за подкожно приложение, могат да преминат към Pembrolizumab за интравенозно приложение при следващата планирана доза. Хирургията се последва от адювантна терапия Терапевтичният отговор се оценява след четири курса. При прогресия на първично операбилен тумор (в хода на неоадювантна химиотерапия) се преминава към оперативно лечение; при стациониране на първичния тумор се преминава към оперативно лечение след неоадювантна химиотерапия от 4-6 курса. При „тройно негативен“ ранен карцином на гърда, неоадювантното лечение с химиотерапия и pembrolizumab е с продължителност 8 курса всеки 3 седмици. Препоръчителната доза Pembrolizumab инжекционен разтвор за подкожна инжекция при възрастни е: или 395 mg на всеки 3 седмици, приложен като подкожна инжекция в рамките на 1 минута или 790 mg на всеки 6 седмици приложен като подкожна инжекция в рамките на 2 минути. Пациенти, получаващи Pembrolizumab за интравенозно приложение, могат да преминат към Pembrolizumab за подкожно приложение при следващата планирана доза. Пациенти, получаващи Pembrolizumab за подкожно приложение, могат да преминат към Pembrolizumab за интравенозно приложение при следващата планирана доза. При стадий IIIC се прилага оперативно лечение само при пълна ремисия на супраклавикуларни лимфни възли. В противен случай се провежда дефинитивно лъчелечение. 5.2. Адювантна системна терапия Лечението се препоръчва, ако се очаква относително намаление на определения риск от рецидив и смърт при приемливо ниво на нежелани лекарствени реакции. Изборът на метод за системно лекарствено лечение (химиотерапия и/или ендокринна терапия, и/или прицелно лечение) се основава на наличие на редица прогностични и предиктвни фактори: големина на първичен тумор, ангажиране на аксиларни лимфни възли, хистологичен вид, степен на диференциация (G), статус на естрогенни (ER), прогестеронови (PgR) и HER2-рецептори (вкл. ниска/ултраниска експресия), пролиферативен Ki-67-индекс (под или над 15-20%), възраст, общо състояние (PS), придружаващи болести, ефект от приложената НХТ (Табл. 1). Тумори, които не експресират ER/PgR, се приемат за ендокринно нечувствителни; при тях средство на избор е химиотерапия и имунотерапия. Като допълнение към химио- и ендокринна терапия при свръхекспресия на HER2 се добавя адювантно лечение с Trastusumab ± Pertuzumab или Ado-trastuzumab emtansine. Според риска за прогресия на болестта пациентите с операбилен карцином се разделят на три категории (Табл. 1). Според биологичните подтипове на карцинома (луминален А, луминален B, нелуминален, базалоиден и др.) системната адювантна терапия се дефинира в шест категории (Табл. 2). Таблица 1. Оценка на риск при карцином на гърда. Нисък риск Негативни лимфни възли и всички от следните признаци: Тумор ≤ 2 cm G1 Липса на разпространена перитуморна съдова инвазия (туморни емболи) Липса на свръхекспресия на HER2 Наличие на ER и/или PgR експресия Възраст ≥ 35 години Среден риск Негативни лимфни възли и поне един от следните признаци: Тумор > 2 cm G2-3 Наличие на разпространена перитуморна съдова инвазия (туморни емболи) Наличие на свръхекспресия на HER2 Липса на ER и/или PgR експресия Възраст < 35 години Висок риск 1-3 позитивни лимфни възли с липса на ER и/или PgR експресия, или с наличие на свръхекспресия на HER2 ≥ 4 позитивни лимфни възли Наличие на герминативна BRCA1/2-мутация Тройно-негативен карцином на гърда Наличието на PIC3CA/AKT1/PTEN-промени Таблица 2. Биологични подтипове: дефиниция. Подтипове Клиникопатологична дефиниция Луминален А ER+ и/или PgR+, HER2-негативен (вкл. ниска/ултраниска експресия), нисък Ki- 67 (<15-20%) Луминален B ER+ и/или PgR+, (HER2-негативен) HER2 негативен (вкл. ниска/ултраниска експресия), висок Ki- Луминален B ER+ и/или PgR+, (HER2-позитивен) всякакъв Ki-67, HER2- позитивен HER2 позитивен HER2-позитивен, (нелуминален) липса на ER и PgR Базалоиден, тройно Липса на ER и PgR, негативен HER2-негативен (дуктален) (вкл. ниска/ултраниска експресия) Специални хистологични подтипове А. Хормоночувствителен (крибриформен, тубуларен и муцинозен) Б. Хормононечувствителен (апокринен, медуларен, аденоид-кистичен и метапластичен) Източник: ESMO Guidelines 2023 5.2.1.Ендокринна адювантна терапия 5.2.2. Пременопаузални пациенти може да получават Tamoxifen самостоятелно (луминален А, стадий I). В случаи на висок риск от рецидив, да се има предвид съчетание с потискане на функцията на яйчниците с една от двете комбинации овариална супресия (OFS) и Tamoxifen или OFS и ароматазен инхибитор.Терапия с бифосфонати Пациенти, лекуващи се с ароматазни инхибитори, трябва да получават суплементация с витамин D и калций. Препоръчва се изследване за костна плътност – DEXA (dual X-ray абсорциометрия) и при остеопороза се препоръчва своевременно лечение. Бифосфонатите предпазват скелета от костна загуба при пациенти с ятрогенна преждевременна менопауза и при постменопаузални пациенти на лечение с ароматазни инхибитори. 5.2.3. Биологична терапия при костна загуба Пациенти с ранен карцином на гърда, провеждащи адювантна ендокринна терапия, се считат за постменопаузални и с повишен риск от костни фрактури, особено третираните с ароматазни инхибитори. След селекция и преценка от лекуващия медицински онколог тези случаи подлежат на лечение за загуба на костна маса с Denosumab – 60 mg S.C. през 6 месеца, както жени с постменопаузална остеопороза без карцином на гърда. Оценка на костната плътност се провежда с DEXA (dual X-ray абсорциометрия) преди започване на ендокринна терапия и се проследява в хода на лечението. При избор на лечение с Denosumab се вземат предвид както костната минерална плътност (стойности на Т-score), така и рисковите фактори от страна на пациента. При определяне на индикациите за биологична терапия от медицински онколог лечението на подлежащата остеопороза се провежда от ендокринолог или ревматолог. 5.2.4. Адювантна химиотерапия При среден риск с негативен нодален статус: ЕС Epirubicin – 90 mg/m2 I.V., ден 1 Cyclophosphamide – 600 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни (6 курса). CEF90 Fluorouracil – 500 mg/m2 I.V., ден 1 Epirubicin – 90 mg/m2 I.V., ден 1 Cyclophosphamide – 500 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни (6 курса). Docetaxel + Cyclophosphamide Docetaxel – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Cyclophosphamide – 600 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни (6 курса). CMF Cyclophosphamide – 600 mg/m2 I.V., ден 1 Metothrexate – 40 mg/m2 I.V., ден 1 Fluorouracil – 600 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни (6 курса). ЕС–Т Epirubicin – 90 mg/m2 I.V., ден 1 Cyclophosphamide – 600 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 14-21 дни (3-4 курса), последвани от: Paclitaxel – 175 mg/m2 I.V. през 3 седмици (3 или 4 курса) или 80mg/m2 седмично (12 последователни седми- ци), или Docetaxel –100 mg/m2 през 21 дни (3 или 4 курса). При пациенти със свръхекспресия на HER2 се провежда лечение с анти-HER2 терапия. Не се прилага при тумори по-малки от 0.5 cm и негативен нодален статус, с високо положителни хормонални рецептори (висок отговор), с фракция на изтласкване на лява камера (LVEF) под 50% и със значима сърдечносъдова коморбидност. Анти HER2- лечението започва заедно с химиотерапия с таксани:  Trastuzumab в натоварваща доза 8 mg/kg, последвана от 6 mg/kg или Trastuzumab – фиксирана доза от 600 mg S.C., през 21 дни се прилага за 12 месеца от началото му;  Docetaxel + Pertuzumab + Trastuzumab Pertuzumab – 840 mg I.V. натоварваща доза, последван от 420 mg I.V., ден 1 Trastuzumab – 8 mg/kg натоварваща доза, последвана от 6 mg/kg, ден 1 или Trastuzumab – фиксирана доза от 600 mg S.C., през 21 дни; Повторение през 21 дни, една година или фиксирана комбинация на Pertuzumab+Trastuzumab за подкожно приложение - Pertuzumab 1200 mg/Trastuzumab 600 mg S.C. като натоварваща доза, последвана от поддържаща доза Pertuzumab600 mg/Trastuzumab 600 mg S.C., през 21 дни в продължение на общо една година (до 18 цикъла). Carboplatin + Docetaxel + Trastuzumab Carboplatin AUC 4-6 I.V., ден 1 Docetaxel – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Trastuzumab – 8 mg/kg натоварваща доза, последвана от 6 mg/kg, ден 1 Повторение през 21 дни, под протекция на G-CSF. При HER2-позитивни пациенти с остатъчно инвазивно заболяване в гърдата и/или лимфните възли след неоадювантна терапия на основата на таксани и HER2 – таргетна терапия: Trastuzumab emtansine (T-DM1) – 3.6 mg/kg през 21 дни за общо 14 цикъла ПОДДЪРЖАЩО АДЮВАНТНО ЛЕЧЕНИЕ Neratinib* е показан за продължително адювантно лечение на възрастни пациенти с ранен стадий на хормон-рецептор-позитивен рак на гърдата със свръхекспресия/амплификация на HER2, които са завършили адювантна терапия на базата на трастузумаб преди по-малко от година.Препоръчителната доза neratinib е 240 mg (шест таблетки от 40 mg), приемани перорално веднъж дневно, непрекъснато в продължение на 1 година. При болни без ефект от неоадювантна химиотерапия с антрациклини: Docetaxel – 100 mg/m2 през 21 дни (6 курса). При пациенти с тройнонегативен фенотип и проведена неоадювантна химиоимунотерапия и комплексно лечение се провежда адювантно лечение с имунотерапия. Адювантна терапия на възрастни пациенти с положителен за хормонален рецептор (HR), отрицателен за човешки епидермален растежен фактор 2 (HER2), ранен рак на млечната жлеза, с ангажиране на аксиларни лимфни вьзли, с висок риск от рецидив. Abemaciclib tabl. 150 mg два пъти дневно перорално в комбинация с ендокринна терапия до 2 години от началото на лечението или до прогресия или неприемлива токсичност. Високият риск от рецидив се определя от клинични и патологични характеристики: или ≥ 4 положителни аксиларни лимфни възли (positive axillary lymph nodes, pALN), или 1-3 pALN и поне един от следните критерии: размер на тумора ≥ 5 cm или хистологична степен 3. Olaparib е показан като монотерапия или в комбинация с ендокринна терапия за адювантно лечение на възрастни пациенти с герминативни BRCA1/2 мутации, които имат HER2- отрицателен, високорисков ранен рак на гърдата, лекуван преди това с неоадювантна или адювантна химиотерапия. При жени в пре- или в перименопауза, ендокринната терапия с ароматазен инхибитор трябва да се комбинира с агонист на лутеинизиращия хормон-освобождаващ хормон (LHRH - luteinising hormone- releasing hormone). Ribociclib (400 mg P.O. дневно, 21 дни, 7 дни пауза) в комбинация с ароматазен инхибитор е показан за адювантно лечение на пациенти с положителен за хормонален рецептор (HR), отрицателен за рецептор на човешки епидермален растежен фактор 2 (HER2) рак на гърдата в ранен стадий с висок риск от рецидив. При прилагане на TNM критериите, NATALEE включва пациенти с каквото и да е засягане на лимфните възли (с изключение на микроскопско засягане на лимфните възли), или ако няма засягане на лимфни възли, с размер на тумора >5 cm, или размер на тумора 2-5 cm със степен 2 (и висок геномен риск или Ki67 ≥20%) или степен 3. При жени в пре- или перименопауза или при мъже ароматазният инхибитор трябва да се комбинира с агонист на лутеинизиращ хормон-освобождаващ хормон (Luteinising hormone releasing hormone, LHRH). 5.3. Системна терапия при рецидивирала или метастатична болест При хормон-рецептор позитивни тумори, липса на висцерални метастази, непосредствено застрашаващи живота (висцерална криза), пре- и пост-менопаузални болни, лечението започва с ендокринна терапия, самостоятелна или комбинирана с таргетен агент, освен ако не се наблюдава или има съмнение или доказана ендокринна резистентност. Предпочитаната първа линия ЕТ за постменопаузални жени зависи от типа и продължителността на адювантната ЕТ, а както и от времето, изминало от края на адювантната ЕТ. При липса на ефект от поне две линии ендокринна терапия или при бързо прогресиращо заболяване, лечението продължава с цитостатична терапия. Изборът се основава на оценка на група от фактори (Tабл. 3). Таблица 3. Фактори за оценка на метастатичен карцином на гърда. Фактори, свързани с болестта Фактори, свързани с пациента Преживяемост без прогресия (ПБП) Предпочитания на пациента Предишно лечение и отговори от него Биологична възраст Биологични фактори (ER, PgR, HER2) Менопаузален статус Брой и място на метастази Коморбидност и PS Нужда от бърз контрол Социалноикономически и психологични на болестта/симптомите фактори 5.3.1. Първа линия ендокринна терапия CDK 4-6 блокери и ендокринна терапия CDK 4-6 блокери и ароматазен инхибитор Ribociclib (600 mg P.O. дневно, 21 дни, 7 дни пауза) + ароматазен инхибитор като начална хормонално базирана терапия. При жени в пре- или перименопауза, а също и при мъже, хормоналната терапия трябва да се комбинира с LHRH - агонист. Palbociclib (125 mg P.O. дневно, 21 дни, 7 дни пауза) + ароматазен инхибитор– при пре- (на фона на LHRH-агонист) и постменопаузални пациенти, а също и при мъже, без предшестваща системна терапия за авансирала болест. Abemaciclib (300 mg P.O. дневно,) + ароматазен инхибитор. като начална хормонално базирана терапия. При жени в пре- или перименопауза, а също и при мъже, хормоналната терапия трябва да се комбинира с LHRH – агонист. CDK4-6 блокери и Fulvestrant (препоръчва се при ранен рецидив в хода на адювантна ендокринна терапия или в периода до 12 мес. след приключването й) Ribociclib (600 mg P.O. дневно, 21 дни, 7 дни пауза) + Fulvestrant (500 mg I.M. през 28 дни) като начална хормонално базирана терапия. При жени в пре- или перименопауза, , а също и при мъже, хормоналната терапия трябва да се комбинира с LHRH - агонист. Palbociclib (125 mg P.O. дневно, 21 дни, 7 дни пауза) + Fulvestrant (500 mg I.M. през 28 дни) – при пре- (на фона на LHRH-агонист) и постменопаузални пациенти, а също и при мъже, без предшестваща системна терапия за авансирала болест. Abemaciclib (300 mg P.O. дневно, на 28 дни) + Fulvestrant (500 mg I.M. през 28 дни) като начална хормонално базирана терапия. При жени в пре- или перименопауза, , а също и при мъже, хормоналната терапия трябва да се комбинира с LHRH – агонист AKT/PI3KCA/PTEN-инхибитор и Fulvestrant Capivasertib* (400 mg P.O., BID за 4 дни, последвани от 3 дни без лечение, до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност) + Fulvestrant – (500 mg i.m. на ден 1, 15 и 29, и веднъж месечно след това) след рецидив или прогресия по време на или след лечение със схема, базирана на ендокринна терапия, при наличие на една или повече PIK3CA/AKT1/PTEN-промени. Други опции: Tamoxifen – 20 mg P.O. дневно – при пре- и постменопаузални жени, а също и при мъже, непровеждали адювантна хормонотерапия с Tamoxifen; при приемали Tamoxifen, ако рецидивът е след преживяемост без болест над 12 месеца, лечението може да продължи с Tamoxifen. Ароматазен инхибитор (нестероиден или стероиден) – при постменопаузални болни с рецидив на болестта след адювантна ендокринна терапия или при противопоказания за Tamoxifen. Fulvestrant – 500 mg I.M. през 28 дни – при постменопаузални болни без предшестваща ендокринна терапия или с рецидив на болестта след адювантна ендокринна терапия с антиестроген (селективен естроген-рецепторен модулатор или ароматазен инхибитор). Овариална аблация (LHRH-агонист или хирургична) плюс ендокринна терапия като при постменопаузални жени:  при пременопаузални болни;  при пременопаузални, неполучавали адювантен Tamoxifen,  при прекратяване на терапия с Tamoxifen за повече от 12 месеца се предпочита монотерапия с Tamoxifen. При PIK3CA-мутация: Inavolisib* в комбинация с palbociclib и fulvestrant е показан за лечение на възрастни пациенти с PIK3CA-мутирал, ER+,HER2-, локално авансирал или метастатичен рак на млечната жлеза след рецидив при ендокринно лечение или в рамките на 12 месеца след завършване на адювантно ендокринно лечение. Пациентите, лекувани преди това с CDK 4/6 инхибитор на в рамките на (нео)адювантна терапия, трябва да са имали интервал от най-малко 12 месеца между прекратяване на лечението с CDK 4/6 инхибитор и установяването на рецидив. Препоръчителната доза на комбинацията на Inavolisib с palbociclib и fulvestrant е: - Inavolisib 9 mg P.O. дневно, - Palbociclib 125 mg P.O. дневно, 21 дни, 7 дни пауза и - Fulvestrant 500 mg I.M. на дни 1, 15 и 29, след това веднъж месечно. Препоръчва се пациентите да бъдат лекувани с Inavolisib до прогресия на заболяването или до неприемлива токсичност. При жени в пре-/перименопауза и при мъже ендокринната терапия трябва да се съчетае с агонист на лутеинизиращ хормон-освобождаващ хормон (LHRH). 5.3.2. Втора линия ендокринна терапия След първа линия с Tamoxifen се превключва на ароматазен инхибитор или Fulvestrant. След първа линия с нестероидни ароматазни инхибитори се превключва на Exemestane или Tamoxifen. Последващите опции са в комбинация с ендокринна терапия: Palbociclib (125 mg P.O. дневно, 21 дни, 7 дни пауза) + Fulvestrant (500 mg I.M. прилаган интрамускулно на дни 1, 15, 29 и веднъж месечно след това) – при пре- (на фона на LHRH- агонист) и постменопаузални пациенти, които са получавали предходна ендокринна терапия. Лечението с Palbociclib трябва да продължи дотогава, докато пациентът има клинична полза или до появата на неприемлива токсичност.Ribociclib (600 mg P.O. дневно, 21 дни, 7 дни пауза) + Fulvestrant (500 mg I.M. през 28 дни) като начална хормонално базирана терапия. При жени в пре- или перименопауза, хормоналната терапия трябва да се комбинира с LHRH - агонист. Abemaciclib (150 мг P.O.два пъти дневно, 28 дни, без прекъсване) + Fulvestrant (500 mg I.M. през 28 дни) като начална хормонално базирана терапия или при жени, получавали преди това ендокринна терапия. При жени в пре- или перименопауза, хормоналната терапия трябва да се комбинира с LHRH - агонист. Alpelisib (300 mg P.O. дневно, на 28 дни) +Fulvestrant – 500 mg I.M. през 28 дни – при болни с предшестваща ендокринна монотерапия /само при наличие на PIK3CA мутация в туморни или в плазмени проби чрез валидиран тест/. При постменопаузални пациенти след първа линия с нестероидни ароматазни инхибитори или след първа линия химиотерпия с последващ ароматазен инхибитор и прогресия се превключва на Everolimus (10 mg P.O. дневно) + Exemestane (25 mg P.O. дневно). След първа линия с ароматазни инхибитори може да се използват гестагени (Medroxyprogesterone Acetate, Megestrol acetate). Едновременно прилагане на химио- и ендокринна терапия не се препоръчва. При копозитивни пациенти (хормон- рецептор позитивни и HER2-свръхекспресия) може да се добави анти-HER2 лечение:  Trastuzumab (2 mg/kg I.V. седмично, след еднократна натоварваща доза от 4 mg/kg) + Anastrozole (1 mg P.O. дневно) – при постменопаузални пациенти;  Lapatinib (1500 mg P.O. дневно) + Letrozol (2.5 mg P.O. дневно) – при постменопаузални пациенти. Sacituzumab govitecan като монотерапия при пациенти с неоперабилен или метастатичен хормон-рецептор (HR)-позитивен HER2-негативен рак на млечната жлеза, които са получили ендокринно-базирана терапия и най-малко две допълнителни системни терапии за авансирало заболяване - 10 mg/kg, прилагани като интравенозна инфузия на ден 1 и 8 от 21-дневния цикъл. Capivasertib* (400 mg P.O., BID за 4 дни, последвани от 3 дни без лечение, до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност) + Fulvestrant – (500 mg i.m. на ден 1, 15 и 29, и веднъж месечно след това) след рецидив или прогресия по време на или след лечение със схема, базирана на ендокринна терапия, при наличие на една или повече PIK3CA/AKT1/PTEN-промени. 5.3.3. Антитяло-лекарствени конюгати Datopotamab deruxtecan* като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с нерезектабилен или метастатичен положителен за хормоналния рецептор (HR), HER2- отрицателен рак на гърдата, които са получили ендокринна терапия и поне една линия химиотерапия при авансирало заболяване. Sacituzumab govitecan като монотерапия при пациенти с неоперабилен или метастатичен хормон-рецептор (HR)-позитивен HER2-негативен рак на млечната жлеза, които са получили ендокринно-базирана терапия и най-малко две допълнителни системни терапии за авансирало заболяване - 10 mg/kg, прилагани като интравенозна инфузия на ден 1 и 8 от 21-дневния цикъл. Trastuzumab deruxtecan като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с нерезектабилен или метастатичен рак на гърдата, положителен за хормонален рецептор (HR), с ниска експресия на HER2 или със свръхниска експресия на HER2, които са получили най-малко една ендокринна терапия при наличието на метастази и които не се считат подходящи за ендокринна терапия като следваща линия на лечение – 5,4 mg/kg, прилаган като интравенозна инфузия веднъж на всеки 3 седмици (21-дневен цикъл) до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. 5.3.4. Първа линия химиотерапия при HER2-негативни пациенти, неполучавали адювантни антрациклини ЕС Epirubicin – 90 mg/m2 I.V., ден 1 Cyclophosphamide – 600 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. CEF90 Fluorouracil – 500 mg/m2 I.V., ден 1 Epirubicin – 90 mg/m2 I.V., ден 1 Cyclophosphamide – 500 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни, под протекция на G-CSF. Liposomal Doxorubicin + Cyclophosphamide Liposomal Doxorubicin – 60-75 mg/m2 I.V., ден 1 Cyclophosphamide – 600 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. Docetaxel + Cyclophosphamide Docetaxel – 75mg/m2 I.V., ден 1 Cyclophosphamide – 600 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни, под протекция на G-CSF. NAV + FU + FA Vinorelbine – 25 mg/m2 I.V., дни 1 и 8 Fluorouracil – 450 mg/m2 I.V., дни 1 и 8 Leucovorin – 50 mg/m2 I.V., дни 1 и 8 Повторение през 21 дни. CMF Cyclophosphamide – 600 mg/m2 I.V., ден 1 Metothrexate – 40 mg/m2 I.V., ден 1 Fluorouracil – 600 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни (6 курса). 5.3.5. Първа линия химиотерапия при пациенти, получавали адювантни антрациклини Vinorelbine + Capecitabine Vinorelbine – 20 mg/m2 I.V., дни 1 и 8 Capecitabine – 1600 mg/m2 P.O. дневно, дни 1-14 Повторение през 21 дни. Bevacizumab като монотерапия или с Capecitabine Bevacizumab – 10 mg/kg I.V. през 2 седмици (15 mg/kg I.V. през 21 дни) Capecitabine – 1600-2000 mg/m2 P.O. дневно, дни 1-14 Повторение през 28 дни. Vinblastin + Mitomycin C Vinblastin – 10 mg TOT I.V., ден 1 и 8 Mitomycin C – 8 mg/m2, ден 1 Повторение през 21 дни. Монотерапия Могат да се прилагат адаптирани дозировки спрямо общото състояние и поносимостта на таксани, винкаалкалоиди, Capecitabine, Eribulin, Ifosphamide под протекцията на метансулфонат, митозани, антрациклини, антраценедиони, платинови координационни комплекси, алкилатори. При пациенти с герминативни BRCA1/2 мутации, които имат HER2 отрицателен, HR позитивен локално авансирал или метастатичен рак на гърдата, лекувани преди това с антрациклини и таксан, освен ако не са подходящи, които са прогресирали по време на или след предходна ендокринна терапия или неподходящи за ендокринна терапия Olaparib* tabl. - 2 x 300 mg P.O. дневно, до прогресия или неприемлива токсичност. При пациенти с герминативни BRCA1/2- мутации, които имат HR позитивен/HER2 негативен локално авансирал или метастатичен рак на гърдата, лекувани преди това с антрациклин и/или таксан в условията на (нео)адювантно лечение на локално авансирало заболяване или метастатично заболяване, освен ако са били неподходящи за тези терапии. Пациентите трябва преди това да са лекувани с хормонална терапия или да се считат за неподходящи за хормонална терапия:Talazoparib 1 x 1 mg P.O. дневно, до прогресия или неприемлива токсичност. 5.3.6. Химиотерапия при резистентност на антрациклини и таксани Capecitabine ± Bevacizumab Capecitabine – 1600-2000 mg/m2 P.O. дневно, дни 1-14 ± Bevacizumab – 15 mg/kg I.V., ден 1 Повторение през 21 дни (схемата не се прилага при вече лекувани с антрациклини и таксани през последните 12 месеца). Eribulin mesylate – 1.23 mg/m2 I.V., ден 1 и 8 Повторение през 21 дни. Vinorelbine – 30 mg/m2 I.V., дни 1, 8, 15 (повторение през 4 седмици) или дни 1 и 8 (повторение през 21 дни). Vinblastin + Mitomycin C Vinblastin – 10 mg TOT I.V., ден 1 и 8 Mitomycin C – 6-8 mg/m2, ден 1 Повторение през 21 дни. Nab-paclitaxel Като монотерапия е показан за лечение на метастатичен карцином на гърдата при възрастни пациенти, при които има неуспех от първа линия на лечение на метастатично заболяване и за които не е показано стандартното лечение, включващо антрациклин, 260mg/m2, прилагана интравенозно в продължение на 30 минути на всеки 3 седмици до прогресия или неприемлива токсичност. 5.3.7. Метрономна химиотерапия Cyclophosphamide – 50 mg обща доза P.O. дневно – самостоятелно или при избрани болни в комбинация с Metothrexate – 5 mg P.O., дни 1 и 2 от всяка седмица, до неприемлива токсичност или прогресия. Могат да се използват всички други режими, които не са прилагани при съответен пациент. Cyclophosphamide + Metothrexate Cyclophosphamide – 50 mg P.O. дневно Metothrexate – 2.5 mg P.O. дневно, дни 1 и 4 Повторение през 21 дни. Cyclophosphamide – 2 x 50 mg P.O. дневно, дни 1-14, повторение през 21 дни. Capecitabine – 2 x 650 mg/m2 P.O. дневно, дни 1-14, повторение през 21 дни. 5.3.8. Химиотерапия при свръхекспресия на HER2 Прилага се първа линия при HER2-положителни, метастазирали или локално рецидивирали пациенти, не получавали предшестваща анти-HER2 терапия за метастазирала болест. Docetaxel + Trastuzumab + Pertuzumab Docetaxel – 75 mg/m2 I.V., ден 1 (6 курса) Trastuzumab – 8 mg/kg, 6 mg/kg I.V., ден 1 (до прогресия) Pertuzumab – 840 mg (натоварваща доза), 420 mg (поддържаща доза до прогресия) I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. или фиксирана комбинация на Pertuzumab+Trastuzumab за подкожно приложение – Pertuzumab 1200 mg/Trastuzumab 600 mg S.C. като натоварваща доза, последвана от поддържаща доза Pertuzumab 600 mg/Trastuzumab 600 mg S.C., през 21 дни до прогресия Paclitaxel + Trastuzumab Paclitaxel – 175 mg/m2 I.V., ден 1 Trastuzumab – 2 mg/kg I.V. седмично, след еднократна натоварваща доза от 4 mg/kg Повторение през 21 дни (6-8 курса). Docetaxel + Trastuzumab Docetaxel – 75 mg/kg I.V., ден 1 Trastuzumab – 2 mg/kg I.V. седмично, след еднократна натоварваща доза от 4 mg/kg Повторение през 21 дни (6-8 курса). Vinorelbine + Trastuzumab Vinorelbine – 30 mg/m2 I.V. дни 1, 8 и 15 или дни 1 и 8 Trastuzumab – 2 mg/kg I.V. седмично, след еднократна натоварваща доза от 4 mg/kg Повторение през 21-28 дни. Capecitabine + Trastuzumab Capecitabine – 2500 mg/m2 P.O. дневно, дни 1-14 Trastuzumab – 2 mg/kg I.V. седмично, след еднократна натоварваща доза от 4 mg/kg Повторение през 21 дни. Trastuzumab deruxtecan Trastuzumab deruxtecan като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с нерезектабилен или метастатичен HER2-положителен рак на гърдата, които са получили една или повече предшестващи схеми на основата на анти-HER2 терапия – 5.4 mg/kg I.V. Повторение през 21 дни При пациенти с HER2+, HR+ статус: Lapatinib (1500 mg P.O. дневно) плюс ароматазен инхибитор, или Trastuzumab плюс ароматазен инхибитор, или Trastuzumab + pertuzumab + ароматазен инхибитор Втора линия – при прогресия в хода на лечението с trastuzumab – съдържащи режими: Trastuzumab emtansine (T-DM1) – 3.6 mg/kg I.V., Повторение през 21 дни. Lapatinib + Capecitabine Lapatinib – 1250 mg P.O. дневно, дни 1-21 Capecitabine – 2000 mg/m2 P.O. дневно, дни 1- Повторение през 21 дни. Lapatinib + Letrozole (при постменопаузални пациенти) Lapatinib – 1500 mg P.O. дневно Letrozole – 2.5 mg P.O. дневно Продължава до прогресия. Trastuzumab + Lapatinib (± ароматазен инхибитор) Lapatinib – 1000 mg P.O. дневно Trastuzumab – натоварваща доза 4 mg/kg I.V., последвана от 2 mg/kg седмично. Продължава до прогресия. Trastuzumab deruxtecan Trastuzumab deruxtecan – 5.4 mg/kg I.V., Повторение през 21 дни. Когато не се прилага Trastuzumab, се използват всички режими за метастатична болест без CMF. При метастатична HER2-позитивна болест Trastuzumab може да се прилага и в триседмичен цикъл. При прогресия на фона на Trastuzumab се променя само съпътстващата химиотерапия. При всички терапевтични режими, съдържащи Trastuzumab, той може да се прилага както I.V. (през 21 дни или седмично), така и S.C. във фиксирана доза от 600 mg през 21 дни. При всички терапевтични режими, съдържащи Pertuzumab+Trastuzumab за венозно приложение може да се прилага и комбинация на Pertuzumab+Trastuzumab за подкожно приложение с фиксирана доза Pertuzumab 1200 mg/Trastuzumab 600 mg S.C. като натоварваща доза, последвана от поддържаща доза Pertuzumab 600 mg/Trastuzumab 600 mg S.C.“. При пациенти с нерезектабилен или метастатичен HER2-положителен рак на гърдата, получили две или повече предшестващи схеми на основата на анти-HER2 терапия: Trastuzumab deruxtecan 5,4 mg/kg (при HER2-позитивен или HER2-low) интравенозна инфузия веднъж на всеки 3 седмици (21-дневен цикъл), до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Tucatinib 2 х 300 мг дневно без прекъсване в комбинация с trastuzumab в стандартни дози през 21 дни+capecitabine 1000мг/м2 два пъти дневно 1-14 ден, 7 дни пауза при HER2 позитивни пациенти с локално авансирал или метастазирал карцином на гърдата след проведени две линии анти HER2терапия. 5.4 Тройнонегативен карцином Химиотерапия При рецидив след адювантна антрациклин-базирана химиотерапия като стандартно лечение се прилага таксан-базирана първа линия химиотерапия. При прогресия след антрациклини и/или таксани се препоръчва: Eribulin mesylate – 1.23 mg/m2 I.V., ден 1 и 8, през 21 дни; Cisplatin + Gemcitabine; Carboplatin – AUC6 I.V., под протекция на G-CSF; Carboplatin – AUC5 I.V. + Docetaxel – 100 mg/m2 I.V., през 21 дни, под протекция на G- CSF. Би могло да да се обсъди приложение на: винка алакалоиди, Irinotecane, Mitomycin C, След адювантна терапия без антрациклини могат да се приложат всички режими, вкл. платина-базирани, тъй като липсва стандартни препоръки. Имунотерапия Pembrolizumab – 200 mg. на всеки 3 седмици или 400 mg на всеки 6 седмици в комбинация с химиотерапия, за лечение от първа линия на локално рецидивиращ неоперабилен или метастатичен тройнонегативен карцином на гърдата при възрастни, чиито тумори експресират PD-L1 с CPS ≥ 10 и които не са получили предходна химиотерапия за метастатично заболяване Pembrolizumab 200 mg i.v. на Ден 1 от всеки триседмичен цикъл или 400 mg i.v. на Ден 1 от всеки шестседмичен цикъл в комбинация с химиотерапия. Продължава до прогресия или неприемлива токсичност. При клинично стабилни пациенти с първоначални данни за прогресия на заболяването е препоръчително лечението да продължи, докато прогресията на заболяването не се потвърди. Препоръчителната доза Pembrolizumab инжекционен разтвор за подкожна инжекция при възрастни е: или 395 mg на всеки 3 седмици, приложен като подкожна инжекция в рамките на 1 минута или 790 mg на всеки 6 седмици приложен като подкожна инжекция в рамките на 2 минути. Пациенти, получаващи Pembrolizumab за интравенозно приложение, могат да преминат към Pembrolizumab за подкожно приложение при следващата планирана доза. Пациенти, получаващи Pembrolizumab за подкожно приложение, могат да преминат към Pembrolizumab за интравенозно приложение при следващата планирана доза. Таргетна терапия При пациенти с герминативни BRCA1/2 мутации, които имат HR отрицателен/HER2 отрицателен локално авансирал или метастатичен рак на гърдата, лекувани преди това с антрациклини и таксан, освен ако не са подходящи за такива лечения. Монотерапия с Olaparib tabl. - 2 x 300 mg P.O. дневно, до прогресия или неприемлива токсичност. При пациенти с герминативни BRCA1/2- мутации, които имат HR негативен/HER2 негативен локално авансирал или метастатичен рак на гърдата, лекувани преди това с антрациклин и/или таксан в условията на (нео)адювантно лечение на локално авансирало заболяване или метастатично заболяване, освен ако са били неподходящи за тези терапии: Talazoparib 1 x 1 mg P.O. дневно, до прогресия или неприемлива токсичност. Sacituzumab govitecan 10mg/kg IV на ден 1, 8 на 21 дни, като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с неоперабилен или метастатичен тройно негативен рак на млечната жлеза (metastatic triple-negative breast cancer, mTNBC), които са получили две или повече предходни системни терапии, включително най-малко една от тях за авансирало заболяване. 5.5 Инфламаторен карцином (карциноматозен мастит) Лечението започва с химиотерапия по режими, включени в т. III. При пълна клинична ремисия се провежда дефинитивно лъчелечение, а при отделни случаи – оперативно лечение с последващо лъчелечение. При хормон-рецептор-позитивни тумори може да се прилага ендокринна терапия. При пременопаузални жени с хормон-рецептор позитивен статус се прилага овариална супресия (лекарствена или хирургична). 5.6. Карцином на гърда с ниска експресия на HER2 Ниска експресия на HER2 се дефинира като скор IHC 1+ или IHC 2+/ISH-. Trastuzumab deruxtecan e показан като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с нерезектабилен или метастатичен рак на гърдата с ниска експресия на HER2, които са получили предшестваща химиотерапия при наличието на метастази или са развили рецидив на заболяването по време на или в рамките на 6 месеца след завършване на адювантна химиотерапия. 5.7 Карцином на гърда при мъже Лечението е аналогично на лечението на карцинома на гърдата при жени. Лекарствените продукти, използвани за ендокринна терапия на карцином на гърдата при жени (антиестрогени, ароматазен инхибитор, LHRH-агонисти и други) се прилагат и при карцином на гърдата при мъжете, съгласно приетите стандарти и ръководства за лечение на карцинома на гърдата, независимо, че това не е отразено в кратката характеристика на тези продукти. При ендокринна терапия с ароматазни инхибитори се прилага LHRH-агонист. Също така всички лекарствени продукти за цитостатично и биологично лечение при жени се използват и при мъже с РМЖ. 6. МАЛИГНЕН ТИМОМ И ТИМУСЕН КАРЦИНОМ Тимомът и тимокарциномът са епителни тумори, произлезли от туморни клетки от епителните компоненти на тимуса. Патогенезата на епителните тумори на тимуса остава неизвестна. Съобщавани са случаи на появата им след лъчелечение на гръдната област, след имуносупресивна терапия по повод органна трансплантация. Генетични рискови фактори, като Множествена Ендокринна Неоплазия тип 1 (MEN1), също имат отношение към развитието на тимом и тимокарцином. Химиотерапия се прилага при нерезектабилна или метастатична болест, а при тимусен карцином – следоперативно, общо 4-6 курса. Cyclophosphamide + Epirubicin + Cisplatin Cyclophosphamide – 500 mg/m2 I.V., ден 1 Epirubicin – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Cisplatin – 80 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. Etoposide + Ifosfamide + Cisplatin Etoposide – 75 mg/m2 I.V., дни 1-4 Ifosfamide – 1200 mg/m2 I.V., дни 1-4 Cisplatin – 20 mg/m2 I.V., дни 1-4 Повторение през 21 дни. Etoposide + Cisplatin Etoposide – 120 mg/m2 I.V., дни 1-3 Cisplatin – 60 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. Carboplatin + Paclitaxel Carboplatin AUC6 I.V., ден 1 Paclitaxel – 225 mg/m2, ден 1, под протекция на G-CSF Повторение през 21 дни. VIP Etoposide 100 mg/m2/d i.v. в ден 1-3 Ifosfamide 1500 mg/m2/d i.v. в ден 1-3 Uromitexan 60% от дозата на Ifosfamide i.v. bolus на 0,4,8 час в ден 1-3 Cisplatin 30 mg/m2/d i.v. в ден 1- 3 Methylprednisolon 80 mg/d p.o. в ден 1-3 Провеждат се през 21 дни до 3 цикъла, последвани от локално лечение PAC Cisplatin 50 mg/m2 i.v. в ден 1 Doxorubicin 50 mg/m2 i.v. bolus в ден 1 Cyclophosphamide 500mg/m2 i.v. bolus в ден 1 Повторение през 21 дни, 2-4 цикъла, последвани от лъчетерапия или оперативно лечение. 7. КАРЦИНОМ НА БЯЛ ДРОБ Ракът на белите дробове е водеща причина за смърт от злокачествени заболявания в световен мащаб. Световната здравна организация е изчислила, че в бъдеще смъртността от рак на белите дробове ще продължава да се покачва, главно в резултат на увеличаване на тютюнопушенето. Аденокарциномът е най-честият хистологичен вариант (38.5%), следван от плоскоклетъчния карцином (20.0%) и едроклетъчния карцином (2.9%). Лечението е комплексно – оперативно, лъчетерапия, цитостатичта, таргетна и имунотерапия. При дребноклетъчния белодробен карцином водеща роля имат лъче- и химиотерапията. Напоследък имунотерапията също навлиза в лечението на този морфологичен вариант на белодробен карцином, но само в рамките на клинични проучвания. 7.1. Недребноклетъчен карцином 7.1.1. Неоадювантна системна терапия Обсъжда се основно при стадий IIIA. Cisplatin + Vinorelbine Cisplatin – 50 mg/m2 I.V., дни 1 и 8 Vinorelbine – 25 mg/m2 I.V., дни 1, 8, 15 Повторение през 28 дни. Carboplatin + Paclitaxel Carboplatin AUC4-6 I.V., ден 1 Paclitaxel – 200 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. Обсъжда се основно при стадии от IB до IIIA. Nivolumab + Carboplatin + Paclitaxel Nivolumab – 360 mg I.V., ден 1 Carboplatin AUC 4-6 I.V., ден 1 Paclitaxel – 200 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение за 21 дни през 3 цикъла Nivolumab в комбинация с платина-базирана химиотерапия е показан за неоадювантно лечение на резектабилен недребноклетъчен рак на белия дроб с висок риск от рецидив при възрастни пациенти, чиито тумори са с PD-L1 експресия ≥ 1% Nivolumab в комбинация с платина-базирана химиотерапия за неоадювантно лечение, последвано от Nivolumab като монотерапия за адювантно лечение, е показан за лечение на резектабилен недребноклетъчен рак на белия дроб с висок риск от рецидив при възрастни пациенти, чиито тумори са с PD-L1 експресия ≥ 1%. Имунотерапия: Pembrolizumab 200 mg I.V. на всеки 3 седмици или 400 mg I.V. на всеки 6 седмици в комбинация с платина-базирана химиотерапия като неоадювантно лечение и след това продължен като монотерапия за адювантно лечение, е показан за лечение на операбилен недребноклетъчен карцином на белия дроб с висок риск от рецидив при възрастни. При неоадювантно/адювантно лечение на НДРБД, Pembrolizumab трябва да се прилага до рецидив на заболяването, неприемлива токсичност или за период до една година. Препоръчителната доза Pembrolizumab инжекционен разтвор за подкожна инжекция при възрастни е: или 395 mg на всеки 3 седмици, приложен като подкожна инжекция в рамките на 1 минута или 790 mg на всеки 6 седмици приложен като подкожна инжекция в рамките на 2 минути. Пациенти, получаващи Pembrolizumab за интравенозно приложение, могат да преминат към Pembrolizumab за подкожно приложение при следващата планирана доза. Пациенти, получаващи Pembrolizumab за подкожно приложение, могат да преминат към Pembrolizumab за интравенозно приложение при следващата планирана доза. Durvalumab в комбинация с химиотерапия, съдържаща платина, като неоадювантно лечение, последвано от durvalumab монотерапия като адювантно лечение, е показан за лечение на възрастни с операбилен недребноклетъчен рак на белия дроб (НДРБД) с висок риск от рецидив и без EGFR мутации или пренареждания на ALK. Неоадювантна фаза: durvalumab 1 500 mg или 20 mg/kg (при пациенти с телесно тегло ≤ 30 kg) в комбинация с химиотерапия, съдържаща платина, на всеки 3 седмици за до 4 цикъла преди хирургична операция. Продължителност на терапията - до прогресия на заболяването, която изключва дефинитивно хирургично лечение или неприемлива токсичност. Адювантна фаза: durvalumab 1 500 mg или 20 mg/kg (при пациенти с телесно тегло ≤ 30 kg, до повишаване на теглото над 30 kg) като монотерапия на всеки 4 седмици за до 12 цикъла след хирургична операция. Продължителност на терапията - до рецидив, неприемлива токсичност или максимум 12 цикъла след хирургична операция. 7.1.2. Адювантна системна терапия Обсъжда се основно при стадий IB (с тумор > 4 cm), II и III Cisplatin + Vinorelbine Cisplatin – 50 mg/m2 I.V., дни 1 и 8 (или 75 mg/m2 I.V., ден 1) Vinorelbine – 25 mg/m2 I.V., дни 1, 8 и 15 Повторение през 28 дни. Carboplatin + Paclitaxel Carboplatin – AUC 5-6 I.V. ден 1 Paclitaxel – 175 mg/m2 I.V. ден 1 Повторение през 21дни. Carboplatin + Pemetrexed Carboplatin – AUC 5-6 I.V. ден 1 Pemetrexed – 500mg/m2 ден 1 Повторение през 21 дни След радикална операция при възрастни пациенти с недребноклетъчен рак на белите дробове (НДРБД) стадий IB‐IIIA, чиито тумори имат делеции в екзон 19 или субституиращи мутации в екзон 21 (L858R) на рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR) Osimertinib 80mg еднократно дневно. Лечението продължава до рецидив на заболяването или неприемлива токсичност. Продължителност на лечение над 3 години не е проучвана. Pembrolizumab 200 mg I.V. на всеки 3 седмици или 400 mg I.V. на всеки 6 седмици като монотерапия за адювантно лечение на възрастни с недребноклетъчен карцином на белия дроб, които са с висок риск от рецидив след пълна резекция и платина-базирана химиотерапия. При адювантно лечение на НДРБД, Pembrolizumab трябва да се прилага до рецидив на заболяването, неприемлива токсичност или за период до една година. Препоръчителната доза Pembrolizumab инжекционен разтвор за подкожна инжекция при възрастни е: или 395 mg на всеки 3 седмици, приложен като подкожна инжекция в рамките на 1 минута или 790 mg на всеки 6 седмици приложен като подкожна инжекция в рамките на 2 минути. Пациенти, получаващи Pembrolizumab за интравенозно приложение, могат да преминат към Pembrolizumab за подкожно приложение при следващата планирана доза. Пациенти, получаващи Pembrolizumab за подкожно приложение, могат да преминат към Pembrolizumab за интравенозно приложение при следващата планирана доза. Atezolizumab IV като монотерапия, след радикална операция и платина-базирана химиотерапия, при възрастни пациенти с НДРБД с висок риск от рецидив, чиито тумори имат PD-L1 експресия в туморни клетки ≥ 50% и които не са EGFR или ALK позитивни Препоръчителните дози са: Atezolizumab – 840 mg прилагани чрез интравенозна инфузия през 2 седмици или Atezolizumab – 1200 mg прилагани чрез интравенозна инфузия през 3 седмици или Atezolizumab – 1680 mg прилагани чрез интравенозна инфузия през 4 седмици. В продължение на 1 година освен при рецидив на заболяването или неприемлива токсичност. Atezolizumab SC Пациентите могат да получат лечение с atezolizumab инжекционен разтвор за подкожно приложение. Пациентите, които понастоящем получават atezolizumab за интравенозно приложение, може да преминат към лечение с atezolizumab инжекционен разтвор за подкожно приложение. Препоръчителната доза atezolizumab инжекционен разтвор за подкожно приложение е 1875 mg, прилагана на всеки три седмици. Имунотерапия: Pembrolizumab 200 mg I.V. на всеки 3 седмици или 400 mg I.V. на всеки 6 седмици в комбинация с платина-базирана химиотерапия като неоадювантно лечение и след това продължен като монотерапия за адювантно лечение, е показан за лечение на операбилен недребноклетъчен карцином на белия дроб с висок риск от рецидив при възрастни. При неоадювантно /адювантно лечение на НДРБД, Pembrolizumab трябва да се прилага до рецидив на заболяването, неприемлива токсичност или за период до една година. Препоръчителната доза Pembrolizumab инжекционен разтвор за подкожна инжекция при възрастни е: или 395 mg на всеки 3 седмици, приложен като подкожна инжекция в рамките на 1 минута или 790 mg на всеки 6 седмици приложен като подкожна инжекция в рамките на 2 минути. Пациенти, получаващи Pembrolizumab за интравенозно приложение, могат да преминат към Pembrolizumab за подкожно приложение при следващата планирана доза. Пациенти, получаващи Pembrolizumab за подкожно приложение, могат да преминат към Pembrolizumab за интравенозно приложение при следващата планирана доза. Durvalumab в комбинация с химиотерапия, съдържаща платина, като неоадювантно лечение, последвано от durvalumab монотерапия като адювантно лечение, е показан за лечение на възрастни с операбилен недребноклетъчен рак на белия дроб (НДРБД) с висок риск от рецидив и без EGFR мутации или пренареждания на ALK. Неоадювантна фаза: durvalumab 1 500 mg или 20 mg/kg (при пациенти с телесно тегло ≤ 30 kg) в комбинация с химиотерапия, съдържаща платина, на всеки 3 седмици за до 4 цикъла преди хирургична операция. Продължителност на терапията - до прогресия на заболяването, която изключва дефинитивно хирургично лечение или неприемлива токсичност. Адювантна фаза: durvalumab 1 500 mg или 20 mg/kg (при пациенти с телесно тегло ≤ 30 kg, до повишаване на теглото над 30 kg) като монотерапия на всеки 4 седмици за до 12 цикъла след хирургична операция. Продължителност на терапията - до рецидив, неприемлива токсичност или максимум 12 цикъла след хирургична операция. Alectinib като монотерапия е показанa за адювантно лечение след пълна резекция на тумора на възрастни пациенти с ALK-позитивен недребноклетъчен рак на белия дроб /НДРБД/ с висок риск от рецидив. Препоръчителната доза alectinib е 600 mg (четири капсули от 150 mg), приемани два пъти дневно с храна (обща дневна доза 1200 mg). Лечението с alectinib трябва да продължи до прогресия на заболяването, неприемлива токсичност или до 2 години. Необходим е валидиран тест за подбор на пациенти с ALK-положителен НДРБД. ALK-положителният статус на НДРБД трябва да се установи преди започване на адювантна терапия с alectinib. 7.1.3. Първа линия таргетна терапия Прилага се в стадий IIIB и IV при всички пациенти с документирани активиращи мутации, нелекувани преди това с EGFR- или ALK/ROS1/RET-инхибитори. Лечение с EGFR-тирозинкиназни инхибитори; назначава се при тумори с активиращи EGFRмутации –идентифицирани от хистологична и цитологична биопсии или от кръвна/ плазмена проба (течна биопсия, само при невъзможност за тъканна). Osimertinib монотерапия – 80 mg P.O. дневно, до прогресия (независимо от T790Mмутация) Afatinib – 40 mg P.O. дневно, до прогресия. Erlotinib – 150 mg P.O. дневно, до прогресия. Gefitinib – 250 mg P.O. дневно, до прогресия. Osimertinib е показан в комбинация с: Pemetrexed и химиотерапия на базата на платина за първа линия на лечение на възрастни пациенти с авансирал НДРБД, чиито тумори имат делеции в екзон 19 или субституиращи мутации в екзон 21 (L858R) на EGFR. Препоръчителната доза е 80 mg Osimertinib еднократно дневно, когато се прилага с Pemetrexed и химиотерапия на базата на платина. 7.1.3.1. Първа линия таргетна терапия за лечение с ALK/ROS1/RET инхибитор /след валидиран тест/ Crizotinib – 2 x 250 mg P.O. дневно, до прогресия. Alectinib - 2 x 600 mg p.o. дневно до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност не се използва при ROS1 пренареждане Brigatinib - 90 mg таблетки P.O. веднъж дневно през първите 7 дни, след това 180 mg веднъж дневно. Brigatinib е показан като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с положителен за ALK, авансирал НДКРБД, нелекувани преди това с ALK инхибитор. Lorlatinib 1 x 100mg P.O. дневно, до прогресия или неприемлива токсичност за лечение на възрастни пациенти с авансирал недребноклетъчен карцином на белия дроб (НДРБД), положителен за киназа на анапластичeн лимфом (ALK), които преди това не са лекувани с инхибитор на ALK Entrectinib - 600 mg р.о. веднъж дневно до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Entrectinib като монотерапия е показан за лечение на нелекувани досега с инхибитори на ROS1 възрастни пациенти с ROS1-положителен, авансирал недребноклетъчен рак на белия дроб (НДРБД) Pralsetinib - 400 mg P.O. веднъж дневно до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Pralsetinib като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с авансирал недребноклетъчен рак на белия дроб (НДРБД), положителен за RET фузия, пренареждане при трансфекция (rearranged during transfection), които преди това не са лекувани с RET инхибитор. Подборът на пациентите за лечение на RET фузия-положителен авансирал НДРБД трябва да се основава на валидиран метод на изследване. Repotrectinib* като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с ROS1- положителен авансирал недребноклетъчен рак на белия дроб (НДРБД). Препоръчителната доза при възрастни е 160 mg Repotrectinib веднъж дневно за 14 дни,последванa от 160 mg Repotrectinib два пъти дневно до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. 7.1.3.2. Недребноклетъчен локално авансирал и/или метастазирал рак на белия дроб Cemiplimab като монотерапия е показан за лечение от първа линия на възрастни пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC), експресиращ PD-L1 (при ≥ 50% туморни клетки), без EGFR, ALK или ROS1 аберации, които имат: локално авансирал NSCLC и не са кандидати за дефинитивна химиолъчетерапия, или метастатичен NSCLC. Cemiplimab в комбинация с платина-базирана химиотерапия е показан за лечение от първа линия на възрастни пациенти с NSCLC, експресиращ PD-L1 (при ≥ 1% туморни клетки), без EGFR, ALK или ROS1 аберации, които имат: локално авансирал NSCLC и не са кандидати за дефинитивна химиолъчетерапия, или метастатичен NSCLC. Tepotinib като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с авансирал недребноклетъчен белодробен карцином (NSCLC), съдържащ изменения, водещи до пропускане на екзон 14 (METex14) в гена на фактора за мезенхимно-епителен преход, при който е необходима системна терапия след предв арително лечение с имунотерапия и/или химиотерапия на основата на платина. Препоръчителната доза е 450 mg Tepotinib (2 таблетки), приемани веднъж дневно. Лечението трябва да продължи, докато се наблюдава клинична полза. Лекарствена форма и количество в една опаковка: 60 филмирани таблетки. 7.1.4. Първа линия имунотерапия Прилага се при стадий IV. Pembrolizumab като монотерапия - 200 mg І.V. на всеки 3 седмици или 400 mg І.V. на всеки 6 седмици, приложена като интравенозна инфузия в продължение на 30 минути, ден 1 (първа линия на метастатичен недребноклетъчен карцином на белия дроб (NSCLC) при възрастни, чиито тумори експресират PD-L1 с ≥ 50% пропорционален скор на тумора (tumour proportion score, TPS), без EGFR или ALK положителни туморни мутации). Продължава до прогресия или неприемлива токсичност. При клинично стабилни пациенти с първоначални данни за прогресия на заболяването е препоръчително лечението да продължи, докато прогресията на заболяването не се потвърди. Препоръчителната доза Pembrolizumab инжекционен разтвор за подкожна инжекция при възрастни е: или 395 mg на всеки 3 седмици, приложен като подкожна инжекция в рамките на 1 минута или 790 mg на всеки 6 седмици приложен като подкожна инжекция в рамките на 2 минути. Пациенти, получаващи Pembrolizumab за интравенозно приложение, могат да преминат към Pembrolizumab за подкожно приложение при следващата планирана доза. Пациенти, получаващи Pembrolizumab за подкожно приложение, могат да преминат към Pembrolizumab за интравенозно приложение при следващата планирана доза. Atezolizumab като монотерапия е показан като първа линия на лечение на възрастни пациенти с метастазирал недребноклетъчен рак на белия дроб (НДРБД) с туморна експресия на PD-L1 ≥ 50% туморни клетки (ТК) или ≥ 10% тумор-инфилтриращи имунни клетки (ИК), които са без EGFR мутирал или ALK-позитивен НДРБД. Препоръчителната доза Atezolizumab е: Atezolizumab – 1200 mg прилагани чрез интравенозна инфузия през 3 седмици или Atezolizumab – 840 mg прилагани чрез интравенозна инфузия през 2 седмици или Atezolizumab – 1680 mg прилагани чрез интравенозна инфузия през 4 седмици Atezolizumab SC Пациентите могат да получат лечение с atezolizumab инжекционен разтвор за подкожно приложение. Пациентите, които понастоящем получават atezolizumab за интравенозно приложение, може да преминат към лечение с atezolizumab инжекционен разтвор за подкожно приложение. Препоръчителната доза atezolizumab инжекционен разтвор за подкожно приложение е 1875 mg, прилагана на всеки три седмици. Препоръчва се пациентите да се лекуват с Atezolizumab до прогресия на заболяването или неконтролируема токсичност. При пациенти на 1L НДРБД монотерапия трябва да бъдат избирани за лечение въз основа на туморната експресия на PD-L1, потвърдена чрез валидиран тест. Pembrolizumab + Cisplatin (Carboplatin) + Pemetrexed (метастатичен несквамозен NSCLC при възрастни, чиито тумори нямат EGFR или ALK положителни мутации.) Pembrolizumab + Cisplatin (Carboplatin) + Pemetrexed (метастатичен несквамозен NSCLC при възрастни, чиито тумори нямат EGFR или ALK положителни мутации.) Повторение през 21 дни за Pembrolizumab 200 mg I.V.или през през 42 дни за Pembrolizumab 400 mg I.V. Cisplatin – 75 mg/m2 I.V. (Carboplatin AUC5), ден 1, за 4 цикъла Pemetrexed – 500 mg/m2 I.V., ден 1 Pembrolizumab – 200 mg I.V., ден 1 или 400 mg I.V., ден 1 на всеки 6 седмици Лечението с Pembrolizumab продължава до прогресия или неприемлива токсичност. При клинично стабилни пациенти с първоначални данни за прогресия на заболяването е препоръчително лечението да продължи, докато прогресията на заболяването не се потвърди. Препоръчителната доза Pembrolizumab инжекционен разтвор за подкожна инжекция при възрастни е: или 395 mg на всеки 3 седмици, приложен като подкожна инжекция в рамките на 1 минута или 790 mg на всеки 6 седмици приложен като подкожна инжекция в рамките на 2 минути. Пациенти, получаващи Pembrolizumab за интравенозно приложение, могат да преминат към Pembrolizumab за подкожно приложение при следващата планирана доза. Пациенти, получаващи Pembrolizumab за подкожно приложение, могат да преминат към Pembrolizumab за интравенозно приложение при следващата планирана доза. Pembrolizumab в комбинация с Carboplatin и Paclitaxel или в комбинация с Carboplatin и nab-Paclitaxel (nanoparticle albumin-bound paclitaxel) при възрастни с метастатичен сквамозен NSCLC. Pembrolizumab 200 mg IV Ден 1 от всеки 21-дневен цикъл или Pembrolizumab 400 mg IV Ден 1 от всеки 42-дневен цикъл Carboplatin AUC 6 mg/ml/min ден 1 от всеки 21-дневен цикъл за 4 цикъла и‚ Paclitaxel 200 mg/m2 на Ден 1 от всеки 21-дневен цикъл за 4 цикъла, Или Nab- Paclitaxel 100 mg/m2 на Ден 1, 8 и 15 от всеки 21-дневен цикъл за 4 цикъла, последвани от Pembrolizumab 200 mg IV на всеки 3 седмици или Pembrolizumab 400 mg IV на всеки 6 седмици Лечението с Pembrolizumab продължава до прогресия или неприемлива токсичност. При клинично стабилни пациенти с първоначални данни за прогресия на заболяването е препоръчително лечението да продължи, докато прогресията на заболяването не се потвърди. Препоръчителната доза Pembrolizumab инжекционен разтвор за подкожна инжекция при възрастни е: или 395 mg на всеки 3 седмици, приложен като подкожна инжекция в рамките на 1 минута или 790 mg на всеки 6 седмици приложен като подкожна инжекция в рамките на 2 минути. Пациенти, получаващи Pembrolizumab за интравенозно приложение, могат да преминат към Pembrolizumab за подкожно приложение при следващата планирана доза. Пациенти, получаващи Pembrolizumab за подкожно приложение, могат да преминат към Pembrolizumab за интравенозно приложение при следващата планирана доза. Atezolizumab + Bevacizumab + Paclitaxel + Carboplatin e показан за първа линия на лечение на възрастни пациенти с метастазирал несквамозен недребноклетъчен рак на белия дроб (НДРБД), които до сега не са били лекувани и имат PD- L1 експресия между 1% и 49%, или чернодробни метастази. При пациенти с EGFR мутирал или ALK-позитивен НДРБД, в комбинация с Bevacizumab, Paclitaxel и carboplatin е показан само след неуспех на подходящи таргетни терапии Индукционна фаза (4 курса) Atezolizumab - 840 mg през 2 седмици, или 1 200 mg през 3 седмици, или 1 680 mg през 4 седмици I.V. Bevacizumab , Paclitaxel и след това Carboplatin се прилагат през 3 седмици Bevacizumab – 15 mg/kg I.V. Paclitaxel – 200 mg/m2 I.V. Carboplatin AUC6 I.V. Повторение през 21 дни (4 курса) Atezolizumab SC Пациентите могат да получат лечение с atezolizumab инжекционен разтвор за подкожно приложение. Пациентите, които понастоящем получават atezolizumab за интравенозно приложение, може да преминат към лечение с atezolizumab инжекционен разтвор за подкожно приложение. Препоръчителната доза atezolizumab инжекционен разтвор за подкожно приложение е 1875 mg, прилагана на всеки три седмици. Поддържаща фаза - индукционното лечение се последва от поддържащо лечение без химиотерапия: Atezolizumab – 840 mg през 2 седмици, или 1 200 mg през 3 седмици, или 1 680 mg през 4 седмици I.V. Bevacizumab 15 mg/kg I.V прилагани чрез интравенозна инфузия през 21 дни. Препоръчва се пациентите да се лекуват с Atezolizumab до прогресия на заболяването или неконтролируема токсичност. Лечение след прогресия на заболяването може да се обмисли по преценка на лекаря. Atezolizumab SC Пациентите могат да получат лечение с atezolizumab инжекционен разтвор за подкожно приложение. Пациентите, които понастоящем получават atezolizumab за интравенозно приложение, може да преминат към лечение с atezolizumab инжекционен разтвор за подкожно приложение. Препоръчителната доза atezolizumab инжекционен разтвор за подкожно приложение е 1875 mg, прилагана на всеки три седмици. Atezolizumab в комбинация с nab- Paclitaxel и Carboplatin е показан за първа линия на лечение на възрастни пациенти с метастазирал несквамозен НДРБД, които нямат EGFR мутирал или ALK-положителен НДРБД. По време на индукционната фаза препоръчителната доза Atezolizumab е 840 mg през 2 седмици, или 1200 mg през 3 седмици, или 1680 mg през 4 седмици, приложени чрез интравенозна инфузия, и последвани от nab-paclitaxel и carboplatin през три седмици в продължение на четири или шест цикъла. Когато се прилагат в един и същи ден, Atezolizumab трябва да се прилага първи. Nab-paclitaxel се прилага в дни 1, 8 и 15, а Carboplatin – в ден 1. Поддържаща фаза - индукционното лечение се последва от поддържащо лечение без химиотерапия: Atezolizumab – 840 mg през 2 седмици, или 1200 mg през 3 седмици, или 1680 mg през 4 седмици, приложени чрез интравенозна инфузия. Препоръчва се пациентите да се лекуват с Atezolizumab до прогресия или неконтролируема токсичност. Лечение след прогресия на заболяването може да се обмисли по преценка на лекаря Nivolumab + Ipilimumab и 2 курса платина-базирана химотерапия е показан за първа линия на лечение на метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб при възрастни, чиито тумори нямат сенсибилизиращи EGFR мутации или ALK транслокации. Индукционно лечение Nivolumab 360mg iv за 30 мин на 3 седмици в комбинация с Ipilimumab 1mg/kg на всеки 6 седмици и платина-базирана химиотерапия за 2 курса през 3 седмици Поддържащо лечение Nivolumab 360mg iv за 30 мин на 3 седмици в комбинация с Ipilimumab 1mg/kg на всеки 6 седмици до прогресия или до 2 години от началото. Durvalumab + tremelimumab и химиотерапия, съдържаща платина, е показан за първа линия на лечение на възрастни с метастатичен НДКРБД без сенсибилизиращи EGFR мутации или ALK положителни мутации. При химиотерапия с платина: durvalumab 1 500 mg в комбинация с tremelimumab 75 mg и химиотерапия, съдържаща платина, на всеки 3 седмици (21 дни) за 4 цикъла (12 седмици). След химиотерапия с платина: durvalumab 1 500 mg на всеки 4 седмици като монотерапия и поддържаща терапия с Pemetrexed, базирана на хистологията, на всеки 4 седмици. Пета доза tremelimumab 75 mg трябва да се приложи на седмица 16 заедно с durvalumab. Поддържащо лечение с durvalumab до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Amivantamab в комбинация с Carboplatin и Pemetrexed за лечение от първа линия на възрастни пациенти с авансирал НДРБД с активиращи инсерционни мутации в екзон 20 на EGFR. Преди започване на терапия с Amivantamab трябва да се установи мутационния статус на EGFR в проби от туморна тъкан или плазма, като се използва валидиран метод на изследване. Ако не бъде открита мутация в плазмена проба, трябва да се изследва туморна тъкан, ако е налична в достатъчно количество и качество, тъй като при използването на плазмен тест е възможно да се получат фалшиво отрицателни резултати. Изследването може да се извърши по всяко време след поставяне на първоначалната диагноза преди започване на терапията. Не е необходимо да се повтаря изследването след установяване на мутационния статус на EGFR. Препоръчителни дози Amivantamab за интравенозно приложение, когато се използва в комбинация с Carboplatin и Pemetrexed на всеки 3 седмици: Когато се използва в комбинация с Carboplatin и Pemetrexed, Amivantamab за интравенозно приложение трябва да се прилага след Carboplatin и Pemetrexed в следната последователност: Pemetrexed, Carboplatin и след това Amivantamab. Carboplatin се прилага интравенозно с площ под кривата концентрация-време 5 mg/ml в минута (AUC 5) веднъж на всеки 3 седмици, в продължение на до 12 седмици. Pemetrexed се прилага интравенозно в доза 500 mg/m2 веднъж на всеки 3 седмици до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Amivantamab в комбинация с Lazertinib* за първа линия на лечение на възрастни пациенти с авансирал недребноклетъчен рак на белите дробове (НДРБД) с делеции в екзон 19 на EGFR или субституционни мутации L858R в екзон 21. Преди започване на терапия с Amivantamab трябва да се установи мутационния статус на EGFR в проби от туморна тъкан или плазма, като се използва валидиран метод на изследване. Ако не бъде открита мутация в плазмена проба, трябва да се изследва туморна тъкан, ако е налична в достатъчно количество и качество, тъй като при използването на плазмен тест е възможно да се получат фалшиво отрицателни резултати. Изследването може да се извърши по всяко време след поставяне на първоначалната диагноза преди започване на терапията. Не е необходимо да се повтаря изследването след установяване на мутационния статус на EGFR.\ Препоръчителни дози Amivantamab за интравенозно приложение, когато се използва в комбинация с Lazertinib на всеки 2 седмици: Препоръчителни дози Amivantamab за подкожно приложение*, когато се използва в комбинация с Lazertinib ( прилагане на всеки 2 седмици): Телесно Препоръч Схема на прилагане тегло на ителна изходно доза ниво* Под 1 600  Веднъж седмично (общо 4 дози) от 80 kg mg Седмици 1 до 4  На всеки 2 седмици, като се започне в Седмица 5 Над или 2 240  Веднъж седмично (общо 4 дози) от равно на mg Седмици 1 до 4 80 kg  На всеки 2 седмици, като се започне в Седмица 5 * Не са необходими корекции на дозата за последващи промени на телесното тегло. Препоръчителни дози Amivantamab за подкожно приложение*, когато се използва в комбинация с Lazertinib ( прилагане на всеки 4 седмици): Телесно Препоръ Схема на прилагане тегло на чителна изходно доза ниво* Под 80 kg 1 600 mg  Веднъж седмично (общо 4 дози) от Седмици 1 до 4 3 520 mg  На всеки 4 седмици, като се започне в Седмица 5 Над или 2 240 mg  Веднъж седмично (общо 4 дози) равно на от Седмици 1 до 4 80 kg 4 640 mg  На всеки 4 седмици, като се започне в Седмица 5 * Не са необходими корекции на дозата за последващи промени на телесното тегло. Когато се прилага в комбинация с lazertinib в един и същи ден, препоръчва се Amivantamab за подкожно приложение* да се прилага по което и да е време след lazertinib. При пациенти, получаващи понастоящем Amivantamab за интравенозно приложение, може да се използва Amvantamab за подкожно приложение като алтернатива на интравенозния Amivantamab, като се започне от следващата планирана доза. При пациенти, получаващи понастоящем Amivantamab за подкожно приложение* по схема на прилагане на всеки 2 седмици, като алтернатива може да се използва схема на прилагане на всеки 4 седмици, като се започне от следващата планирана доза. Когато се прилага в комбинация с Lazertinib в един и същи ден, препоръчва се Amivantamab да се прилага по което и да е време след Lazertinib. Lazertinib се прилага перорално в доза 240 mg веднъж дневно. Lazertinib в комбинация с Amivantamab* е показан за първа линия на лечение на възрастни пациенти с авансирал недребноклетъчен рак на белия дроб (НДРБД) с делеция в екзон 19 или субституция L858R в екзон 21 на EGFR. Преди започване на лечението с Lazertinib трябва да бъде установен положителен EGFR мутационен статус в туморна тъкан или плазма, като се използва валидиран метод. Ако не се открие мутация в плазмена проба, трябва да се изследва туморна тъкан при наличие на 2 достатъчно количество и качество на тъканта поради възможност за фалшиво отрицателни резултати при изследване на плазма. Препоръчителната доза Lazertinib е 240 mg веднъж дневно в комбинация с Amivantamab. Препоръчва се Lazertinib да се прилага винаги преди Amivantamab, когато се прилагат в един и същи ден.1L неподходящ за лечение с платина НДРБД Atezolizumab като монотерапия е показан за лечение от първа линия на възрастни пациенти с авансирал НДРБД, които не отговарят на условията за лечение на базата на платина. Препоръчителната доза Atezolizumab е: - 840 mg, прилагани чрез интравенозна инфузия през 2 седмици или - 1 200 mg, прилагани чрез интравенозна инфузия през 3 седмици или - 1 680 mg, прилагани чрез интравенозна инфузия през 4 седмици или - 1875 mg инжекционен разтвор за подкожно приложение, прилагани през 3 седмици. Лeчението продължава до прогресия на заболяването или неконтролируема токсичност. Не се изисква подбор на пациентите за лечение с Atezolizumab въз основа на нивото на експресия на PD-L1. Следните критерии за подбор определят пациентите, неподходящи за базирана на платина химиотерапия, за които се отнася терапевтичното показание: Пациенти на възраст > 80 години или с функционален статус (PS) по ECOG 3, или пациенти с ECOG PS 2 в комбинация със съответни съпътстващи заболявания или по-напреднала възраст (≥ 70 години) в комбинация със съответни съпътстващи заболявания. Съответните съпътстващи заболявания са свързани със сърдечни заболявания, нарушения на нервната система, психични разстройства, съдови нарушения, бъбречни нарушения, нарушения на метаболизма и храненето или белодробни нарушения, които са противопоказания за терапия на базата на платина, според оценката на лекуващия лекар. 7.1.5. Първа линия химиотерапия (4-6 курса) Прилага се при стадий IIIB и IV. Прилагането й при неоперабилен стадий IIIA налага след терапевтичен отговор със снижение на стадия обсъждане на оперативно лечение. Cisplatin (Carboplatin) + Gemcitabine ±Bevacizumab Cisplatin – 75mg/m2 I.V. (Carboplatin AUC5), ден 1 Gemcitabine – 1000-1250 mg/m2 I.V., дни 1 и 8 ± Bevacizumab – 7.5 mg/kg I.V., ден 1 (добавя се при неплоскоклетъчен подтип и продължава като поддържаща терапия до прогресия) Повторение през 21 дни. Carboplatin + Paclitaxel ± Bevacizumab Carboplatin AUC6 I.V., ден 1 Paclitaxel – 175 mg/m2 I.V., ден 1 ± Bevacizumab – 15 mg/kg I.V., ден 1 (добавя се при неплоскоклетъчен подтип и продължава като поддържаща терапия до прогресия) Повторение през 21 дни, под протекция на G-CSF. Cisplatin + Vinorelbine Cisplatin – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Vinorelbine – 25 mg/m2 I.V., дни 1 и 8 Повторение през 21 дни. Cisplatin (Carboplatin) + Pemetrexed (при неплоскоклетъчен подтип) Cisplatin – 75 mg/m2 I.V. (Carboplatin AUC5), ден 1 Pemetrexed – 500 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. Paclitaxel + Gemcitabine Paclitaxel – 200 mg/m2 I.V., ден 1 Gemcitabine – 1000 mg/m2 I.V., дни 1 и 8 Повторение през 21 дни. Paclitaxel + Vinorelbine Paclitaxel – 80 mg/m2 I.V., дни 1, 8 и 15 Vinorelbine – 25 mg/m2 I.V., дни 1, 8 и 15 Повторение през 28 дни. nab-Paclitaxel + Carboplatin Nab-Paclitaxel - 100 mg/m2 I.V., дни 1, 8 и 15 Carboplatin - AUC 6 на ден 1 Повторение през 21 дни. При възрастни пациенти и при болни с PS 2 (по ECOG) се провежда монохимиотерапия. Vinorelbine – 25-30 mg/m2 I.V., дни 1, 8 и 15 Повторение през 28 дни. Gemcitabine – 1250 mg/m2 I.V., дни 1 и 8 Повторение през 21 дни. Paclitaxel – 175 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. 7.1.6. Поддържаща системна терапия Ефективността на поддържащата терапия не е категорично доказана и не е стандарт. Обсъжда се при отчитане на липса на прогресия след най-малко 4 курса от първа линия и се продължава до прогресия. Продължаване или превключване на Pemetrexed – 500 mg/m2 I.V., ден 1, през 21 дни (при неплоскоклетъчен подтип). 7.1.7. Съчетано химиолъчелечение Прилага се при стадий IIIA (T1-2 N2 и T3 N2) (при иноперабилни тумори), IIIB (T4 N0-1 и T1-3 N3) и IIIC (T3, N3, M0 и T4, N3, M0) Едновременното химиолъчелечение се препоръчва за пациентите в добро общо състояние. Последователното химиолечение и лъчелечение е алтернативна възможност при пациенти в напреднала възраст и/или по-увредено общо състояние с клинично значими съпътстващи заболявания. Монотерапия с Cisplatin Cisplatin – 50 mg/m2 I.V., дни 1, 8, 29 и 36 Paclitaxel + Carboplatin Paclitaxel – 40 mg/m2 I.V., ден 1 Carboplatin – AUC2 I.V., ден 1 Повторение през 7 дни (6 седмици). Osimertinib като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с локално авансирал, неоперабилен НДРБД, чиито тумори имат делеции в екзон 19 или субституиращи мутации в екзон 21 (L858R) и чието заболяване не е прогресирало по време на или след химиолъчетерапия на базата на платина. Препоръчителната доза е 80 mg osimertinib еднократно дневно. Пациенти с локално авансирал или метастазирал рак на белите дробове трябва да получават лечение с osimertinib до прогресия на заболяването или до неприемлива токсичност. 7.1.8. Консолидираща имунотерапия след проведена химиотерапия, отчетен отговор и при пациенти с локално авансирал, неоперабилен недребноклетъчен рак на белия дроб (НДРБД) и PDL1 ≥ 1% Прилага се при стадий III неоперабилни пациенти, чието заболяване не е прогресирало след лъчехимиотерапия на базата на платина. Монотерапия с durvalumab Durvalumab - 10 mg/kg I.V. ден 1 през 14 дни или 1500 mg i.v. на 4 седмици (при пациенти с PD-L1 експресия в ≥ 1% от туморните клетки). Продължава до прогресия или неприемлива токсичност с максимална продължителност до 12 месеца. 7.1.9. Втора линия системна терапия според предшестващо лечение Pembrolizumab като монотерапия – 200 mg I.V. на всеки 3 седмици или 400 mg I.V. на всеки 6 седмици, ден 1 (при плоскоклетъчен и неплоскоклетъчен подтип) при възрастни с локално авансирал или метастатичен NSCLC, чиито тумори експресират PD-L1 с ≥ 1% TPS, и на които е приложена поне една предходна химиотерапевтична схема. Пациенти с EGFR или ALK положителни туморни мутации трябва също да са получили таргетна терапия, преди лечение с Pembrolizumab. Продължава до прогресия или неприемлива токсичност. При клинично стабилни пациенти с първоначални данни за прогресия на заболяването е препоръчително лечението да продължи, докато прогресията на заболяването не се потвърди. Препоръчителната доза Pembrolizumab инжекционен разтвор за подкожна инжекция при възрастни е: или 395 mg на всеки 3 седмици, приложен като подкожна инжекция в рамките на 1 минута или 790 mg на всеки 6 седмици приложен като подкожна инжекция в рамките на 2 минути. Пациенти, получаващи Pembrolizumab за интравенозно приложение, могат да преминат към Pembrolizumab за подкожно приложение при следващата планирана доза. Пациенти, получаващи Pembrolizumab за подкожно приложение, могат да преминат към Pembrolizumab за интравенозно приложение при следващата планирана доза. Atezolizumab – 840 mg I.V., ден 1, през 14 дни или 1200 mg I.V., ден 1, през 21 дни или 1680 mg I.V., ден 1, през 28 дни след предшестваща химиотерапия. Пациенти с EGFR активиращи мутации или ALK-позитивни туморни мутации трябва също да са получили таргетна терапия преди да получат Atezolizumab. Повторение през 2,3 или 4 седмици, до загуба на клинична полза или неконтролируема токсичност. Пациентите могат да получат лечение с atezolizumab SC инжекционен разтвор за подкожно приложение. Пациентите, които понастоящем получават atezolizumab за интравенозно приложение, може да преминат към лечение с atezolizumab инжекционен разтвор за подкожно приложение. Препоръчителната доза atezolizumab инжекционен разтвор за подкожно приложение е 1875 mg, прилагана на всеки три седмици. Docetaxel + Ramucirumab (при плоскоклетъчен и неплоскоклетъчен подтип) Docetaxel – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Ramucirumab – 10 mg/kg I.V., ден1 Повторение през 21дни. Docetaxel – 75 mg/m2 I.V., ден1 Повторение през 21 дни. Docetaxel – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. Pemetrexed (при неплоскоклетъчен подтип) – 500 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. Erlotinib – 150 mg P.O. дневно, до прогресия (при EGFR WT тумори, нетретирани с тирозин-киназни инхибитори). Afatinib – 40 mg P.O. дневно, до прогресия (при плоскоклетъчен подтип, прогресирал след платина-базирана химиотерапия). Gefitinib – 250 mg P.O. дневно, до прогресия (при EGFR-мутирали тумори, нетретирани с тирозин-киназни инхибитори). Amivantamab като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с авансирал НДРБД с активиращи инсерционни мутации в екзон 20 на EGFR след неуспех на терапия на базата на платина. Препоръчителни дози Amivantamab за интравенозно приложение като монотерпия на всеки 2 седмици Препоръчителни дози Amivantamab за подкожно приложение* като монотерпия (прилагане на всеки 2 седмици): Телесно тегло на Препоръчите Схема на прилагане изходно ниво* лна доза Под 80 kg 2 600 mg  Веднъж седмично (общо 4 дози) от Седмици 1 до 4  На всеки 2 седмици, като се започне в Седмица 5 Над или равно на 80 kg 3 240 mg  Веднъж седмично (общо 4 дози) от Седмици 1 до 4  На всеки 2 седмици, като се започне в Седмица 5 * Не са необходими корекции на дозата за последващи промени на телесното тегло. Препоръчителни дози Препоръчител Схема на прилагане Amivantamab за на доза подкожно приложение* като монотерпия (прилагане на всеки 4 седмици):Телесно тегло на изходно ниво* Под 80 kg 1 600 mg  Веднъж седмично (общо 4 дози) от Седмици 1 до 4 3 520 mg  На всеки 4 седмици, като се започне в Седмица 5 Над или равно на 80 kg 2 240 mg  Веднъж седмично (общо 4 дози) от Седмици 1 до 4 4 640 mg  На всеки 4 седмици, като се започне в Седмица 5 * Не са необходими корекции на дозата за последващи промени на телесното тегло. При пациенти, получаващи понастоящем Amivantamab за интравенозно приложение, може да се използва Amvantamab за подкожно приложение като алтернатива на интравенозния Amivantamab, като се започне от следващата планирана доза. При пациенти, получаващи понастоящем Amivantamab за подкожно приложение* по схема на прилагане на всеки 2 седмици, като алтернатива може да се използва схема на прилагане на всеки 4 седмици, като се започне от следващата планирана доза. Препоръчва се пациентите да се лекуват с Amivantamab до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Amivantamab в комбинация с Carboplatin и Pemetrexed за лечение на възрастни пациенти с авансирал НДРБД с делеции в екзон 19 на EGFR или субституционни мутации L858R в екзон 21 след неуспех на предходна терапия, включваща тирозинкиназен инхибитор (ТКИ) на EGFR. Препоръчителни дози Amivantamab за интравенозно приложение, когато се използва в комбинация с Carboplatin и Pemetrexed на всеки 3 седмици: Когато се използва в комбинация с Carboplatin и Pemetrexed, Amivantamab трябва да се прилага след Carboplatin и Pemetrexed в следната последователност: Pemetrexed, Carboplatin и след това Amivantamab. Carboplatin се прилага интравенозно с площ под кривата концентрация-време 5 mg/ml в минута (AUC 5) веднъж на всеки 3 седмици, в продължение на до 12 седмици. Pemetrexed се прилага интравенозно в доза 500 mg/m2 веднъж на всеки 3 седмици до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Crizotinib – 2 x 250 mg P.O. дневно, до прогресия (при тумори с ALK/ ROS1 - пренареждане, прогресирали след предшестваща платина-базирана терапия). Alectinib – 2 x 600 mg P.O. дневно, като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с положителен за ALK, авансирал НДКРБД, лекувани преди това с Crizotinib. Лечението с Alectinib трябва да продължи до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Не се прилага при ROS1 пренареждане. Osimertinib – 80 mg P.O. дневно (при тумори с вторична T790M-мутация)до прогресия. Brigatinib - е 90 mg веднъж дневно през първите 7 дни, след това 180 mg веднъж дневно е показан като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с положителен за ALK, авансирал НДКРБД, лекувани преди това с Crizotinib. Lorlatinib 1 x 100mg P.O. дневно, до прогресия (при тумори с ALK пренареждания, прогресирали след алектиниб или церитиниб като първа линия на лечение или Crizotinib и поне още един ALK TKI). Pralsetinib - 400 mg P.O. веднъж дневно до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Pralsetinib като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с авансирал недребноклъчен рак на белия дроб (НДРБД), положителен за RET фузия, пренареждане при трансфекция (rearranged during transfection), които преди това не са лекувани с RET инхибитор. Подборът на пациентите за лечение на RET фузия-положителен авансирал НДРБД трябва да се основава на валидиран метод на изследване. Sotorasib 960mg (8 таблетки от 120мг), приемани веднъж дневно до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Sotorasib като монотерапия е показан за лечение при възрастни пациенти с авансирал недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКРБД) с KRAS G12C мутация и с прогресия на заболяването след най-малко една предходна линия на системна терапия. Наличието на KRAS G12C мутация трябва да бъде потвърдено с валидиран тест преди започване на терапия със Sotorasib. DocN (при неплоскоклетъчен подтип) Docetaxel – 75 mg/m2 I.V. 1 ден Nintedanib – 2 x 200 mg P.O. дни 2-21 (продължава като поддържаща терапия до прогресия) Повторение през 21 дни Nivolumab – 240 mg I.V., през 14 дни (при плоскоклетъчен и неплоскоклетъчен подтип след предходна химиотерапия). Продължава до прогресия или неприемлива токсичност. Repotrectinib* като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с ROS1- положителен авансирал недребноклетъчен рак на белия дроб (НДРБД). Препоръчителната доза при възрастни е 160 mg Repotrectinib веднъж дневно за 14 дни,последванa от 160 mg Repotrectinib два пъти дневно до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Adagrasib* като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с напреднал недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКРБД) с KRAS G12C мутация и с прогресия на заболяването след най-малко една предишна системна терапия. Недребноклетъчен рак на белия дроб с активираща HER2 (ERBB2) мутация. Trastuzumab deruxtecan 5,4 mg/kg, прилаган като интравенозна инфузия веднъж на всеки 3 седмици (21-дневен цикъл) до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. 7.1.10. Трета линия системна терапия според предшестващо лечение Docetaxel – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. Erlotinib – 150 mg P.O. дневно, до прогресия (след предшестваща химиотерапия). Gefitinib – 250 mg P.O. дневно, до прогресия (при тумори с активиращи EGFRмутации). Osimertinib - 80 mg P.O. дневно, до прогресия (при тумори с вторична Т790М мутация). Amivantamab като монотерапия при пациенти с активиращи инсерционни мутации в екзон 20 на рецептора за епидермалния растежен фактор (EGFR) след неуспех на терапия на базата на платина. Прилага се в дозировка спрямо телесното тегло на пациента на изходно ниво:1050мг (3 флакона) при пациенти под 80кг и 1400мг (4 флакона) при пациенти над или равно на 80кг, като не са необходими корекции на дозата за последващи промени на телесното тегло. Схемата на приложение включва: седмица 1 до 4, веднъж седмично (общо 4 дози) като от седмица 5 нататък приложението продължава на всеки 2 седмици, като се започне в седмица 5. Лечението продължава до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Pembrolizumab като монотерапия – 200 mg I.V. на всеки 3 седмици или 400 mg I.V. на всеки 6 седмици, ден 1 (при плоскоклетъчен и неплоскоклетъчен подтип) при възрастни с локално авансирал или метастатичен NSCLC, чиито тумори експресират PD-L1 с ≥ 1% TPS, и на които е приложена поне една предходна химиотерапевтична схема. Пациенти с EGFR или ALK положителни туморни мутации трябва също да са получили таргетна терапия, преди лечение с Pembrolizumab. Продължава до прогресия или неприемлива токсичност. При клинично стабилни пациенти с първоначални данни за прогресия на заболяването е препоръчително лечението да продължи, докато прогресията на заболяването не се потвърди. Препоръчителната доза Pembrolizumab инжекционен разтвор за подкожна инжекция при възрастни е: или 395 mg на всеки 3 седмици, приложен като подкожна инжекция в рамките на 1 минута или 790 mg на всеки 6 седмици приложен като подкожна инжекция в рамките на 2 минути. Пациенти, получаващи Pembrolizumab за интравенозно приложение, могат да преминат към Pembrolizumab за подкожно приложение при следващата планирана доза. Пациенти, получаващи Pembrolizumab за подкожно приложение, могат да преминат към Pembrolizumab за интравенозно приложение при следващата планирана доза. Atezolizumab – 840 mg I.V., ден 1, през 14 дни или 1200 mg I.V., ден 1, през 21 дни, или 1680 mg I.V., ден 1, през 28 дни след предшестваща химиотерапия. Пациенти с EGFR активиращи мутации или ALK-позитивни туморни мутации трябва също да са получили таргетна терапия преди да получат Atezolizumab. Повторение през 2,3 или 4 седмици в зависимост от избрания режим, до загуба на клинична полза или неконтролируема токсичност. Пациентите могат да получат лечение с atezolizumab SC инжекционен разтвор за подкожно приложение. Пациентите, които понастоящем получават atezolizumab за интравенозно приложение, може да преминат към лечение с atezolizumab инжекционен разтвор за подкожно приложение. Препоръчителната доза atezolizumab инжекционен разтвор за подкожно приложение е 1875 mg, прилагана на всеки три седмици. Nivolumab – 240 mg I.V., ден 1, през 14 дни. като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с локално авансирал или метастазирал недребноклетъчен рак на белите дробове (НДРБД) след предшестваща химиотерапия. Пациенти с EGFR активиращи мутации или ALK-позитивни туморни мутации трябва също да са получили таргетна терапия преди да получат Nivolumab. Повторение през 2 седмици, до загуба на клинична полза или неконтролируема токсичност. При KRAS G12C Sotorasib за монотерапия – 960 mg (8 таблетки от 120mg), приемани веднъж дневно, при възрастни пациенти с авансирал недребноклетъчен рак на белия дроб (НДКРБД) с KRAS G12C мутация и с прогресия на заболяването след най-малко една предходна линия на системна терапия. Наличието на KRAS G12C мутация трябва да бъде потвърдено с валидиран тест преди започване на терапия със Sotorasib При химиотерапия с платина: durvalumab 1 500 mg в в комбинация с tremelimumab 75 mg и химиотерапия, съдържаща платина, на всеки 3 седмици (21 дни) за 4 цикъла (12 седмици) След химиотерапия с платина: durvalumab 1 500 mg на всеки 4 седмици като монотерапия и поддържаща терапия с Pemetrexed, базирана на хистологията, на всеки 4 седмици Пета доза tremelimumab 75 mg трябва да се приложи на седмица 16 заедно с durvalumab Поддържащо лечение с durvalumab до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност Repotrectinib* като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с ROS1- положителен авансирал недребноклетъчен рак на белия дроб (НДРБД). Препоръчителната доза при възрастни е 160 mg Repotrectinib веднъж дневно за 14 дни,последванa от 160 mg Repotrectinib два пъти дневно до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. 7.2. Дребноклетъчен карцином 7.2.1. Първа линия химиотерапия (4 курса; при отговор – до 6 курса) 7.2.1.1. Ограничен стадий (LD) Провежда се химиотерапия и ранно (след курс 1-3) торакално лъчелечение. Cisplatin (Carboplatin) + Etoposide Cisplatin – 60 mg/m2 (Carboplatin AUC5-6) I.V., ден 1 Etoposide – 120 mg/m2 I.V., дни 1-3 Повторение през 21 дни. Cisplatin + Etoposide Cisplatin – 25 mg/m2 I.V., дни 1-3 Etoposide – 100 mg/m2 I.V., дни 1-3 Повторение през 21 дни. Durvalumab като монотерапия е показан за лечение на възрастни с дребноклетъчен рак на белия дроб в лимитиран стадий (ЛС-ДРБД), чието заболяване не е прогресирало след химиолъчетерапия на базата на платина. Препоръчителна доза: durvalumab 1 500 mg на всеки 4 седмици (пациенти с телесно тегло ≤ 30 kg трябва да получават durvalumab 10 mg/kg през 2 седмици или 20 mg/kg през 4 седмици до повишаване на теглото над 30 kg). Продължителност на терапията - до прогресия на заболяването, неприемлива токсичност или максимално за 24 месеца. 7.2.1.2. Разпространен стадий (ED) Cisplatin/Carboplatin + Etoposide + Durvalumab: Durvalumab 1500 mg в комбинация с химиотерапия през 3 седмици (21 дни) за 4 цикъла, последвано от 1500 mg през 4 седмици като монотерапия. Продължава до прогресия или неприемлива токсичност. Cisplatin (Carboplatin) + Etoposide Cisplatin – 75 mg/m2 (Carboplatin AUC6) I.V., ден 1 Etoposide – 100 mg/m2 I.V., дни 1-3 Повторение през 21 дни. IP Irinotecan – 65-80 mg/m2 I.V., дни 1 и 8 Cisplatin – 30-40 mg/m2 I.V., дни 1 и 8 Повторение през 21 дни. Irinotecan + Carboplatin Irinotecan 175 mg/m2 i.v. в ден 1 Carboplatin AUC=4 i.v. в ден 1 Повтаря се през 3 седмици (4курса) CEV Cyclophosphamide – 1000 mg/m2 I.V., ден 1 Epirubicin – 50 mg/m2 I.V., ден 1 Vincristine – 1.4 mg/m2 (макс. обща доза 2 mg) I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. VIP Etoposide 75 mg/m2 i.v. в дни1-4 Ifosfamide 1200 mg/m2 i.v. в дни 1-4 с Uromitexan уропротекция Cisplatin 20 mg/m2 i.v. в дни 1-4 Повтаря се през 3 седмици (4 курса) Carboplatin+ Etoposide+ Atezolizumab: Индукционна фаза (4 цикъла): Carboplatin+ Etoposide+Atezolizumab Carboplatin - AUC5 I.V., ден 1 Etoposide - 100 mg/m2 I.V., дни 1-3 Atezolizumab - 840 mg I.V. през 2 седмици, или 1 200 mg през 3 седмици, или 1 680 mg през 4 седмици, ден 1. Когато се прилагат в един и същи ден, Atezolizumab трябва да се прилага първи. Поддържаща фаза: Atezolizumab без химиотерапия 840 mg I.V. през 2 седмици, 1200 mg през 3 седмици или 1680 mg през 4 седмици. Пациентите могат да получат лечение с atezolizumab SC инжекционен разтвор за подкожно приложение. Пациентите, които понастоящем получават atezolizumab за интравенозно приложение, може да преминат към лечение с atezolizumab инжекционен разтвор за подкожно приложение. Препоръчителната доза atezolizumab инжекционен разтвор за подкожно приложение е 1875 mg, прилагана на всеки три седмици. Това важи както за индукционната фаза на лечение, така и за поддържащата фаза. Препоръчва се пациентите да се лекуват с Atezolizumab до прогресия на заболяването или неконтролируема токсичност. 7.2.2. Втора линия химиотерапия При прогресия до 3 месеца след края на първа линия CEV (ако първа линия е EР) Cyclophosphamide – 1000 mg/m2 I.V., ден 1 Epirubicin – 50 mg/m2 I.V., ден 1 Vincristine – 1.4 mg/m2 (макс. обща доза 2 mg) I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. Ifosfamide/Mesna + Vincristine Ifosfamide – 3000 mg/m2 в 24-часова инфузия, ден 1 Mesna – 400 mg/m2 I.V., в часове 0, 4 и 8 след началото на ifosfamide Vincristine – 1.4 mg/m2 (макс. обща доза 2 mg) I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. При прогресия от 3 до 6 месеца след края на първа линия Монотерапия с Topotecan – 1.5 mg/m2 I.V., дни1-5 Повторение през 21 дни. Монотерапия с Topotecan – 2.3 mg/m2 P.O., дни 1-5 Повторение през 21 дни. При прогресия след повече от 6 месеца от края на първа линия. Прилага се режим от първа линия. 8. МАЛИГНЕН ПЛЕВРАЛЕН МЕЗОТЕЛИОМ Малигненият мезотелиом е рядко заболяване. Среща се 5 пъти по-често у мъже, което е свързано с приложението на азбест в строителството, военната промишленост, различни производства. Лечението е комплексно. Напоследък съвременни лечебни подходи, като таргетна терапия и имунотерапия, се изпитват прималигнен мезотелиом в рамките на клинични проучвания. При наличие на симптоматичен плеврален излив се препоръчва талк-плевродеза преди химиотерапия. Cisplatin + Pemetrexed Pemetrexed – 500 mg/m2 I.V., ден 1 Cisplatin – 80 mg/m2 I.V., ден 1 ± Cyclophosphamide + Epirubicin + Cisplatin Cyclophosphamide – 500 mg/m2 I.V., ден 1 Epirubicin – 50 mg/m2 I.V., ден 1 Cisplatin – 80 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. Pemetrexed + Gemcitabine Pemetrexed 500 mg/m2 i.v. (10 минутна инфузия) в ден 8 Gemcitabine 1250 mg/m2 i.v. (30 минутна инфузия) в дни 1 и 8 Като монотерапия могат да бъдат прилагани платинови аналози, Doxorubicin и някои антиметаболити (Metothrexate, Pemetrexed). Като втора линия могат да бъдат прилагани Vinorelbine или Gemcitabine. Cyclophosphamide + Epirubicin + Cisplatin Cyclophosphamide 500 mg/m2 i.v. в ден 1 Epirubicin 75 mg/m2 i.v. в ден 1 Cisplatin 80 mg/m2 i.v. в ден 1 Имунотерапия Nivolumab 360 mg, прилаган интравенозно за 30 минути на всеки 3 седмици в комбинация с ipilimumab 1 mg/kg, прилаган интравенозно за 30 минути на всеки 6 седмици е показан за първа линия на лечение при възрастни пациенти с нерезектабилен злокачествен мезотелиом на плеврата. Лечението продължава до 24 месеца при пациенти без прогресия на заболяването. 9. КАРЦИНОМ НА ХРАНОПРОВОД Ракът на хранопровода заема девето място по честота сред онкологичните заболявания, като едновременно с това е шеста най-честа причина за смърт от неоплазия в света. Средната обща 5-годишна преживяемост варира между 15-25%, в Европа достига едва 12%. За разлика от много други злокачествени заболявания, световната честота по заболяемост и смъртност от тази болест постепенно нараства. Най-честите хистологични варианти са плоскоклетъчен и аденокарцином, които общо съставляват близо 90 % от всички случаи на карцином на езофага. Лечението е комплексно – оперативно, лъчелечение, лъчехимиотерапия, комбинирана химиотерапия, при показания – таргетна терапия. 9.1 Неоадювантано химиолъчелечение Прилага се при селектирани болни с контрол на хемопоезата, вкл. и с подкрепа от G- CSF. Необходимо условие е добро общо състояние (PS). Cisplatin + Fluorouracil + лъчелечение Cisplatin – 50 mg/m2 I.V., дни 1, 15 и 29 Leucovorin – 500 mg/m2 I.V. в 2-часова инфузия, дни 1, 8, 15, 22, 29 и 36 Fluorouracil – 1000-2000 mg/m2 I.V. в 24-часова инфузия, дни 1, 8, 15, 22, 29 и 36. или Cisplatin +5 Fluorouracil +Лъчелечение Cisplatin 75 мг/м2 и.в. (30 мин.)1 ден 5 Fluorouracil 1000 мг/м2 и.в.(продължителна инф.) 1-4 ден Повтаря се на 1,5,9, и 13 седмица Лъчетерапия 50,4 Gy в 28 фракции или Cisplatin +5 Fluorouracil + Лъчелечение Cisplatin 100 мг/м2 и.в.(30 мин.) 1 ден 5 Fluorouracil 1000 мг/м2 и.в.(продължителна инф.)1-4 ден 1 и 5 седмица (радиотерапията започва на д. 29) Лъчетерапия 50,4 Gy в 28 фракции над 5.5 седмици Или Cisplatin +5 Fluorouracil + Лъчелечение Cisplatin 80 мг/м2 и.в. 1 ден 5 Fluorouracil 1000 мг/м2 и.в.(продължителна инф.) 1-4 ден Да се повтаря всеки три седмици (2 цикъла). Втори цикъл едновременно с: Лъчетерапия 35 Gy в 15 фракции над 3 седмици, започващи на. ден 22 За втория цикъл – 4 седмица, дозата на 5 Fluorouracil се намалява на 800 мг/м2 Или Paclitaxel + Cisplatin +Лъчелечение Paclitaxel 60 мг/м2 и.в.(3ч. инф.) 1,8,15,22 ден Cisplatin 75 мг/м2 и.в.(2ч. инф.)1 ден С подкрепа от GCSF Лъчетерапия 45 Gy във фракции от 1,5 Gy 1-5,8-12,15-19 ден два пъти дневно Или Paclitaxel + Carboplatin +лъчелечение Paclitaxel 50 мг/м2 и.в.(1ч. инф.) 1,8,15,22,29 ден Carboplatin AUC=2 и.в.(1ч. инф.) 1,8,15,22,29 ден Едновременно с:Лъчетерапия 41,4 Gy във фракции от 1,8 Gy започва от 1ден по 5 фракции седмично 9.2 Неодювантна химиотерапия (4 курса) Прилага се при стадий cT1N1, cT2N1, cT3N0/N1 или cT4N0/N1. Cisplatin + Fluorouracil Cisplatin – 75-100 mg/m2 I.V., ден 1 Fluorouracil – 1000 mg/m2 I.V. в 24-часова инфузия, дни 1-4 Повторение през 21 дни. 9.3 Адювантна химиотерапия Прилага се при хистология за аденокарцином и pN+. При плоскоклетъчен карцином няма доказан ефект. Лечението се обсъжда при селектирани болни. Cisplatin + Paclitaxel Cisplatin – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Paclitaxel – 175 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни (3 курса). Carboplatin + Paclitaxel Carboplatin AUC4, ден 1 Paclitaxel – 175 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни (4 курса). Cisplatin + Irinotecan Cisplatin – 30 mg/m2 I.V., дни 1 и 8 Irinotecan – 85 mg/m2 I.V., дни 1 и 8 Повторение през 21 дни (3 курса). Адювантна имунотерапия При пациенти с карцином на хранопровода или гастроезофагеалния преход, които имат остатъчно патологично заболяване след предшестваща неоадювантна химиотерапия е показано адювантно лечение с nivolumab, като монотерапия, интравенозна инфузия на 240 mg на всеки 2 седмици за 30 минути или 480 mg на всеки 4 седмици за 30 минути през първите 16 седмици, последвано от интравенозна инфузия на 480 mg на всеки 4 седмици за 30 минути. 9.4 Химиотерапия при метастатична болест Прилага при селектирани пациенти с PS 0-1 и без коморбидност. Cisplatin + Fluorouracil Cisplatin 75 mg/m2 I.V., ден 1 Fluorouracil – 500-1000 mg/m2 I.V. с инфузионен режим, дни 1-4 Повторение през 28 дни. Cisplatin + Irinotecan Cisplatin – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Irinotecan – 180 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 28 дни. Irinotecan + Fluorouracil Irinotecan - 180 mg/m2 I.V., ден 1 Leucovorin – 125 mg/m2 I.V., дeн 1 Fluorouracil – 400 mg/m2 I.V. болус, ден 1 Повторение през 14 дни Епирубицин+ Cisplatin +5 Fluorouracil (ECF) Епирубицин 50 мг/м2 I.V. (болус) 1 ден Cisplatin 60мг/м2/д I.V. (болус) 1 ден 5- Fluorouracil 200мг/м2/д I.V. (продълж. инф.) 1-21 ден Повтаря се на 3 седмици Имунотерапия Pembrolizumab – 200 mg. на всеки 3 седмици или 400 mg на всеки 6 седмици в комбинация с платина и флуоропиримидин-базирана химиотерапия, приложен като интравенозна инфузия в продължение на 30 минути за лечение от първа линия локално авансирал неоперабилен или метастатичен карцином на хранопровода или HER-2 негативен аденокарцином на гастроезофагеалната връзка при възрастни, чиито тумори експресират PD-L1 с CPS ≥ 10 Pembrolizumab 200 mg i.v. на Ден 1 от всеки триседмичен цикъл или 400 mg i.v. на Ден 1от всеки шестседмичен цикъл в комбинация с платина и флуоропиримидин-базирана химиотерапия. Продължава до прогресия или неприемлива токсичност. При клинично стабилни пациенти с първоначални данни за прогресия на заболяването е препоръчително лечението да продължи, докато прогресията на заболяването не се потвърди. Препоръчителната доза Pembrolizumab инжекционен разтвор за подкожна инжекция при възрастни е: или 395 mg на всеки 3 седмици, приложен като подкожна инжекция в рамките на 1 минута или 790 mg на всеки 6 седмици приложен като подкожна инжекция в рамките на 2 минути. Пациенти, получаващи Pembrolizumab за интравенозно приложение, могат да преминат към Pembrolizumab за подкожно приложение при следващата планирана доза. Пациенти, получаващи Pembrolizumab за подкожно приложение, могат да преминат към Pembrolizumab за интравенозно приложение при следващата планирана доза. При пациенти с неоперабилен авансирал, рецидивиращ или метастатичен плоскоклетъчен езофагеален карцином с PD-L1 експресия на туморни к л е т к и ≥ 1 % може да се проведе следната имунотерапия: - Nivolumab в комбинация с химиотерапия: Nivolumab 240 mg на всеки 2 седмици или 480 mg на всеки 4 седмици, прилагани интравенозно в продължение на 30 минути в комбинация с флуоропиримидин- и платина-базирана химиотерапия. Лечението с nivolumab се препоръчва до прогресия на заболяването, неприемлива токсичност или до 24 месеца при пациенти без прогресия на заболяването. - Nivolumab в комбинация с Ipilimumab. Препоръчителната доза е nivolumab 3 mg/kg на всеки 2 седмици или nivolumab 360 mg на всеки 3 седмици, прилаган интравенозно за 30 минути в комбинация с 1 mg/kg ipilimumab, приложен интравенозно за 30 минути на всеки 6 седмици. Препоръчва се лечение до прогресия на заболяването, неприемлива токсичност или до 24 месеца при пациенти без прогресия на заболяването. - Nivolumab в комбинация с флуоропиримидин и платина-базирана химиотерапия е показан за първа линия на лечение при възрастни пациенти с HER2 отрицателен, напреднал или метастатичен аденокарцином на стомаха, гастроезофагеалния преход или хранопровода, чиито тумори имат PD-L1 експресия с комбиниран положителен скор ≥ 5. Препоръчителната доза е 360 mg Nivolumab, приложен интравенозно в продължение на 30 минути в комбинация с флуоропиримидин и платина-базирана химиотерапия, прилагана на всеки 3 седмици или 240 mg Nivolumab, приложен интравенозно в продължение на 30 минути в комбинация с флуоропиримидин и платина базирана химиотерапия, прилагана на всеки 2 седмици. Лечението с Nivolumab се препоръчва до прогресия на заболяването, неприемлива токсичност или до 24 месеца при пациенти без прогресия на заболяването. Втора линия химиотерапия Docetaxel – 75 mg/m2 I.V. ден 1, повторение през 21 дни (до 6 цикъл). Прилага се при хистология за аденокарцином и прогресия ≥ от 6 месеца след химиотерапия с платина/флуоропиримидинови режими. Paclitaxel – 80 mg/m2 I.V. дни 1, 8 и 15, повторение през 28 дни (до 6 курса). Nivolumab като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с нерезектабилен авансирал, рецидивиращ или метастатичен езофагеален плоскоклетъчен карцином след предшестваща флуоропиримидин- и платина-базирана комбинирана химиотерапия. Nivolumab – 240 mg на всеки 2 седмици за 30 минути До прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. 10. КАРЦИНОМ НА СТОМАХ Ракът на стомаха е на шесто място по честота при мъжете (5.5%) и на осмо място при жените (4.1%). Той представлява 4.8 % от всички злокачествени заболявания при двата пола. Засяга по-често мъже в по-напреднала възраст и с фамилна обремененост. Средната възраст на диагностициране е 65-69 години. Мъжете заболяват 2 пъти по- често от жените. Различия съществуват според расата и географското разположение. Така например най- висока е честотата в Източна Азия, Южна Америка и Източна Европа и най-ниска в САЩ и Западна Европа. Лечението е комплексно – оперативно, цитостатична, таргетно и имунноонкологично в зависимост от характеристиката на тумора и състоянието на пациента. 10.1. Периоперативна системна терапия Прилага се при c/pT2 N+ и c/pT3-4 N всяко. Включва неоадювантана химиотерапия с платинa и флуоропиримидин ( 3-4 курса), последвана от хирургично лечение и платина-базирана адювантна химиотерапия (3-4 курса). Поради това, че приложението на Capecitabine не изисква наличие на централен венозен катетър и е със съпоставима ефикасност спрямо 5-ФУ за лечение на авансирало заболяване, Capecitabine – съдържащи режими също могат да бъдат предложени периоперативно ECF Epirubicine – 50 mg/m2 I.V., ден 1 Cisplatin – 60 mg/m2 I.V., ден 1 Fluorouracil – 200 mg/m2 I.V. 24-часова инфузия, дни 1-5 Повторение през 21 дни (3 курса). DCF Docetaxel – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Cisplatin – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Fluorouracil – 750 mg/m2 I.V. 24-часова инфузия, дни 1-5 Повторение през 21 дни (4 курса). XelOx Capecitabine – 2000 mg P.O. дневно, дни 1-14 Oxaliplatin – 100-130 mg/m2 I.V. болус, ден 1 Повторение през 21 дни. FLOT Docetaxel, 50 mg/m2, ден 1 Oxaliplatin, 85 mg/m2, ден 1 Leucovorin, 200 mg/m2, ден 1 Fluorouracil, 2600 mg/m2 24 h infusion, Повторение през 14 дни Комбинирано Химиолъчелечение 5-FU + folinic acid +лъчелечение 5-FU 425mg/m2/d i.v. ден 1-5 Folinic acid 20 mg/m2 i.v.ден 1-5 Да се провежда преди цикъл 1 и след цикъл 2 комбинирано химиолъчелечение. Между циклите има 1 месец пауза. 5-FU 400 mg/ m2/d i.v. ден 1-4, 33-35 Folinic acid 20 mg/m2 i.v. ден 1-4, 33-35 Radiation 180 cGy/d 5 d / за седмица х 5 тотално 4500cGy 5-FU + folinic acid + cisplatin + лъчелечени 5-FU 2000 mg/ m2 i.v. (24 h inf) ден 1 Folinic acid 500 mg/m2 i.v. (2 h inf) ден 1 Cisplatin 50 mg/m2 i.v. ден 1, 15,29 Провежда се седмично за 6 седмици, последвано от 2-седмична пауза. Първият курс ХТ се провежда преди химиолъчелечението, вторият курс започва 2 седмици след лъчелечението. 45 Gy фракц. х 1.8 Gy 5 дни седмично х 5 5-FU 225 mg/m2 i.v. (24h inf) дневно през всички дни на лъчелечение. Cisplatin + capecitabine + лъчелечение Cisplatin 60 mg/m2 i.v. ден 1 Capecitabine 1000 mg/m2 (b.i.d) p.o. ден 1-14 Повтаря се на всеки 3 седмици (2 курса). Последвано от лъчелечение 45 Gy фракц. х 1.8 Gy/ 5 дни седмично х 5 Capecitabine 825 mg/m2(b.i.d) p.o дневно през всички дни на лъчелечение Последвано от Cisplatin 60 mg/ m2 i.v. ден 1 Capecitabine 1000 mg/m2 (b.i.d) p.o. ден 1-14 Повтаря се на всеки 3 седмици (2 курса). 10.2. Системна терапия при локално авансирала и/или метастатична болест При метастатична болест химиотерапия се прилага при болни в добро общо състояние (PS). При аденокарцином на стомаха и гастроезофагиалната връзка е задължително изследване за HER2-експресия. ECF Epirubicin – 50 mg/m2 I.V., ден 1 Cisplatin– 60 mg/m2 I.V., ден 1 Fluorouracil – 500 mg/m2 I.V., дни 1-5 Повторение през 28 дни. ELF Etoposide – 100 mg/m2 I.V., дни 1-3 Leucovorin – 30 mg/m2 I.V., дни 1-3 Fluorouracil – 500 mg/m2 I.V., дни 1-3 Повторение през 28 дни. Etoposide + Epirubicine + Fluorouracil Etoposide – 100 mg/m2 I.V., дни 1-3 Epirubicin – 50 mg/m2 I.V., ден 1 Fluorouracil – 500 mg/m2 I.V., дни 1-3 Повторение през 21 дни. Capecitabine + Cisplatin Capecitabine – 2000 mg/m2 P.O. дневно, дни 1-14 Cisplatin – 60 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. Бележка: Ако към режима се прибави Epirubicin, препоръчвана доза на Capecitabine е 1250 mg/m2 P.O. дневно. Oxaliplatin + Epirubicin + Fluorouracil Oxaliplatin – 85 mg/m2 I.V., ден 1 Epirubicin – 50 mg/m2 I.V., ден 1 Fluorouracil – 300 mg/m2 I.V., дни 1-5 Повторение през 28 дни. EOX Epirubicin – 50 mg/m2 I.V., ден 1 Oxaliplatin – 85 mg/m2 I.V., ден 1 Capecitabine – 1250 mg/m2 P.O. дневно, дни 1-21 (при селектирани болни дни 1-14) Повторение през 21 дни. ECX Epirubicin – 50 mg/m2 I.V., ден 1 Cisplatin – 60 mg/m2 I.V., ден 1 Capecitabine – 1250 mg/m2 P.O. дневно, дни 1-21 Повторение през 21 дни. EOF Epirubicin – 50 mg/m2 I.V., ден 1 Oxaliplatin – 130 mg/m2 I.V., ден 1 Fluorouracil – 500 mg/m2 I.V., дни 1-5 Повторение през 21 дни. DCF Docetaxel – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Cisplatin – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Fluorouracil – 750 mg/m2 I.V., дни 1-5 Повторение през 21 дни FCT (при свръхекспресия на HER2) Fluorouracil – 800 mg/m2 I.V., дни 1-5 или Capecitabine – 2000 mg/m2 P.O. дневно, дни 1-14 Cisplatin – 80 mg/m2 I.V., ден 1 Trastuzumab – 8 mg/kg (първи цикъл), след това – 6 mg/kg I.V., ден 1 Повторение през 21 дни (до прогресия или неприемлива токсичност). FLOT Docetaxel, 50 mg/m2, ден 1 Oxaliplatin, 85 mg/m2, ден 1 Leucovorin, 200 mg/m2, ден 1 Fluorouracil, 2600 mg/m2 24 h infusion, Повторение през 14 дни Trifluridine/Tipiracil е показан като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с метастатичен рак на стомаха, включително аденокарцином на гастроезофагеалната връзка, които преди това са лекувани с най-малко две предходни системни терапевтични схеми за напреднал стадий на болестта. Nivolumab в комбинация с флуоропиримидин и платина-базирана химиотерапия е показан за първа линия на лечение при възрастни пациенти с HER2 отрицателен, напреднал или метастатичен аденокарцином на стомаха, гастроезофагеалния преход или хранопровода, чиито тумори имат PD-L1 експресия с комбиниран положителен скор ≥ 5. Препоръчителната доза е 360 mg Nivolumab, приложен интравенозно в продължение на 30 минути в комбинация с флуоропиримидин и платина-базирана химиотерапия, прилагана на всеки 3 седмици или 240 mg Nivolumab, приложен интравенозно в продължение на 30 минути в комбинация с флуоропиримидин и платина базирана химиотерапия, прилагана на всеки 2 седмици. Лечението с Nivolumab се препоръчва до прогресия на заболяването, неприемлива токсичност или до 24 месеца при пациенти без прогресия на заболяването. Pembrolizumab, в комбинация с трастузумаб, флуоропиримидин и платина-базирана химиотерапия, е показан за лечение от първа линия на локално авансирал неоперабилен или метастатичен HER2-положителен аденокарцином на стомаха или гастроезофагеалната връзка при възрастни, чиито тумори експресират PD-L1 с CPS ≥ 1. Pembrolizumab, в комбинация с флуоропиримидин и платина-базирана химиотерапия, е показан за лечение от първа линия на локално авансирал неоперабилен или метастатичен HER2-негативен аденокарцином на стомаха или гастроезофагеалната връзка при възрастни, чиито тумори експресират PD-L1 с CPS ≥ 1 Продължава до прогресия или неприемлива токсичност. При клинично стабилни пациенти с първоначални данни за прогресия на заболяването е препоръчително лечението да продължи, докато прогресията на заболяването не се потвърди Препоръчителната доза Pembrolizumab инжекционен разтвор за подкожна инжекция при възрастни е: или 395 mg на всеки 3 седмици, приложен като подкожна инжекция в рамките на 1 минута или 790 mg на всеки 6 седмици приложен като подкожна инжекция в рамките на 2 минути. Пациенти, получаващи Pembrolizumab за интравенозно приложение, могат да преминат към Pembrolizumab за подкожно приложение при следващата планирана доза. Пациенти, получаващи Pembrolizumab за подкожно приложение, могат да преминат към Pembrolizumab за интравенозно приложение при следващата планирана доза. Zolbetuximab, в комбинация с химиотерапия, съдържаща флуоропиримидин и платина, е показан за лечение от първа линия на възрастни пациенти с локално авансирал, нерезектабилен или метастатичен HER2-отрицателен аденокарцином на стомаха или гастроезофагеалната връзка (gastro-oesophageal junction GEJ), чиито тумори са положителни за Claudin (CLDN) 18.2 10.3. Втора и последващи линии химиотерапия (при хистология за аденокарцином) Ramucirumab + Paclitaxel Ramucirumab – 8 mg/kg I.V., дни 1, 15 Paclitaxel – 80 mg/m2 I.V., дни 1, 8 и 15 Повторение през 28 дни. Irinotecan + Cisplatin Irinotecan – 65 mg/m2 I.V., дни 1, 8 и 15 Cisplatin – 30 mg/m2 I.V., дни 1, 8 и 15 Повторение през 28 дни. FOLFIRI Irinotecan – 180 mg/m2 I.V. 30-минутна инфузия, ден 1 Leucovorin – 400 mg/m2 I.V. 2-часова инфузия, ден 1 Fluorouracil – 400 mg/m2 I.V. болус, ден 1 Fluorouracil – 2400 mg/m2 I.V. 46-часова инфузия Повторение през 14 дни. Docetaxel – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни (до 6 курса). При прогресия след 6 и повече месеца след химиотерапия с платина/флуоропиримидиновирежими. Paclitaxel – 80 mg/m2 I.V., дни 1, 8 и 15 Повторение през 28 дни. Irinotecan – 150 mg/m2 I.V., дни 1 и 15 Повторение през 28 дни. ILF/ IF Irinotecan 80 mg/ m2 i.v.(30-90 мин инф. ден 1 Folinic acid 500 mg/m2 i.v. (1-2 ч инф) ден 1 5-Fu 2000 mg/m2/d i.v. (22-24 ч инф.) ден 1 Цикълът се повтаря на всеки 6 седмици, последван от 1-2 седмична почивка. Ramucirumab – 8 mg/kg I.V., ден 1 Повторение през 14 дни, до прогресия. След прогресия на платина + флуоропиримидини и при пациенти, при които комбинация с Paclitaxel не е подходяща. Paclitaxel + Cisplatin Paclitaxel – 100 mg/m2 I.V., дни 1 и 8 Cisplatin – 30 mg/m2 I.V., дни 1 и 8 Повторение през 21 дни. Mitomycin C + Fluorouracil Mitomycin C – 8-10 mg/m2 I.V., ден 1, през курс Fluorouracil – 800 mg/m2 I.V., дни 1-3 Повторение през 21 дни. Втора и последващи линии терапия Имунотерапия при неоперабилен или метастатичен карцином на стомах при прогресия след поне една предходна линия терапия. Pembrolizumab като монотерапия - 200 mg I.V. на всеки 3 седмици или 400 mg I.V. на всеки 6 седмици при неоперабилен или метастатичен карцином на стомаха с висока микросателитна нестабилност (MSI-H) или дефицит в механизма за възстановяване на несъответствията на ДНК (dMMR), когато заболяването е прогресирало по време или след поне една предходна терапия. Лечението с Pembrolizumab продължава до прогресия или неприемлива токсичност. При клинично стабилни пациенти с първоначални данни за прогресия на заболяването е препоръчително лечението да продължи, докато прогресията на заболяването не се потвърди. Препоръчителната доза Pembrolizumab инжекционен разтвор за подкожна инжекция при възрастни е: или 395 mg на всеки 3 седмици, приложен като подкожна инжекция в рамките на 1 минута или 790 mg на всеки 6 седмици приложен като подкожна инжекция в рамките на 2 минути. Пациенти, получаващи Pembrolizumab за интравенозно приложение, могат да преминат към Pembrolizumab за подкожно приложение при следващата планирана доза. Пациенти, получаващи Pembrolizumab за подкожно приложение, могат да преминат към Pembrolizumab за интравенозно приложение при следващата планирана доза. Trifluridine/tipiracil – 2 x 35 mg/m2 (не повече от 80 mg на доза) P.O. дневно, дни 1-5 и 8-12 ден /При пациенти,които са били на поне 2 линии химиотерапия за напреднало заболяване/ Повторение през 28 дни. При пациенти с напреднал HER2 положителен аденокарцином на стомаха или гастроезофагеалната свръзка, които са получили предшестваща схема на основата на трастузумаб. Монотерапия с Trastuzumab-deruxtecan Trastuzumab deruxtecan като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с напреднал HER2-положителен аденокарцином на стомаха или гастроезофагеалната свръзка (gastroesophageal junction, GEJ), които са получили предшестваща схема на основата на трастузумаб. 11. АДЕНОКАРЦИНОМ НА ПАНКРЕАС 11.1. Неоадювантна химиотерапия Прилага се при селектирани пациенти с гранично резектабилен стадий с цел снижение на стадия и възможност за R0-резекция. Gemcitabine – 1000 mg/m2 I.V., дни 1, 8 и 15 Повторение през 28 дни (4-6 курса). Gem/Cis Gemcitabin 1000 mg/m2 i.v. в ден 1 и 15 Cisplatin 25 или 50 mg/m2 i.v. в ден 1 и 15 Повторение през 28 дни FOLFIRINOX Oxaliplatin 85 mg/m2 i.v. в ден 1 и15 Irinotecan 180 mg/m2 i.v. в ден 1 и15 Calcium folinate 400 mg/m2 i.v. 2-часова инфузия в ден 1 и 15 5 FU 400 mg/m2 i.v. bolus в ден 1и15 5 FU 2400 mg/m2 i.v. 46- часова инфузия в ден 1 и 15 Повторение през 29 дни до 6 цикъла Под защитата на GCSF. 11.2. Адювантна химиотерапия Прилага се следоперативно при пациенти в стадий pI и pIIA, които не са провеждали неоадювантна терапия. GEMOX Gemcitabin 1000 mg/m2 i.v. в ден 1 и 15 Oxaliplatin 85 mg/m2 i.v. в ден 1 FOLFIRINOX Oxaliplatin – 85 mg/m2 I.V., ден 1 Irinotecan – 180 mg/m2 I.V., ден 1 Leucovorin – 400 mg/m2 I.V., ден 1 5-Fluorouracil – 400 mg/m2 I.V. болус, ден 1 5-Fluorouracil – 2400 mg/m2 I.V. 46-часова инфузия Задължителна подкрепа с G-CSF Повторение през 14 дни . Модифициран FOLFIRINOX Oxaliplatin 85 mg/m2 i.v. в ден 1 и15 Irinotecan 150 mg/m2 i.v. в ден 1 и15 Calcium folinate 400 mg/m2 i.v. 2-часова инфузия в ден 1 и 15 5 FU 2400 mg/m2 i.v. 46- часова инфузия в ден 1 и 15 Повторение през 29 дни до 6 цикъла Под защитата на GCSF. Монотерапия с Gemcitabine се препоръчва да се прилага само при увредени пациенти. Gemcitabine – 1000 mg/m2 I.V., дни 1, 8 и 15 Повторение през 28 дни (6 курса). 11.3. Терапия при нерезектабилна и метастатична болест 11.3.1. Химиотерапия при стадий IIВ и III FOLFIRINOX Oxaliplatin – 85 mg/m2 I.V., ден 1 Irinotecan – 180 mg/m2 I.V., ден 1 Leucovorin – 400 mg/m2 I.V., ден 1 5-Fluorouracil – 400 mg/m2 I.V. болус, ден 1 5-Fluorouracil – 2400 mg/m2 I.V. 46-часова инфузия Задължителна подкрепа с G-CSF Повторение през 14 дни. Модифициран FOLFIRINOX Oxaliplatin 85 mg/m2 i.v. в ден 1 и15 Irinotecan 150 mg/m2 i.v. в ден 1 и15 Calcium folinate 400 mg/m2 i.v. 2-часова инфузия в ден 1 и 15 5 FU 2400 mg/m2 i.v. 46- часова инфузия в ден 1 и 15 Повторение през 29 дни до 6 цикъла Под защитата на GCSF. Монотерапия с Gemcitabine се препоръчва да се прилага само при увредени пациенти. Gemcitabine – 1000 mg/m2 I.V. седмично (7 курса), последван от 7-дневна почивка; след това – 1000 mg/m2 I.V., дни 1, 8 и 15 (повторение през 28 дни). Mayo Clinic (6-8 курса) Leucovorin – 20 mg/m2 I.V., дни 1-5 Fluorouracil – 425 mg/m2 I.V., дни 1-5 Повторение през 28 дни. Съчетано химиолъчелечение при стадий IIВ и III Gemcitabine – 400 mg/m2 I.V. седмично (7 седмици). Cisplatin + Fluorouracil Cisplatin – 20 mg/m2 I.V., дни 1-5, 1-ва и 5-та седмица Fluorouracil – 300 mg/m2 I.V., дни 1-5, 6 седмици. 11.3.2. Химиотерапия при метастатична болест (стадий IV) FOLFIRINOX Oxaliplatin – 85 mg/m2 I.V., ден 1 Irinotecan – 180 mg/m2 I.V., ден 1 Leucovorin – 400 mg/m2 I.V., ден 1 5-Fluorouracil – 400 mg/m2 I.V. болус, ден 1 5-Fluorouracil – 2400 mg/m2 I.V. 46-часова инфузия Задължителна подкрепа с G-CSF Повторение през 14 дни . FOLFIRI Irinotecan – 180 mg/m2 I.V. 30-минутна инфузия, ден 1 Leucovorin – 400 mg/m2 I.V. 2-часова инфузия, ден 1 Fluorouracil – 400 mg/m2 I.V. болус, ден 1 Fluorouracil – 2400 mg/m2 I.V. 46-часова инфузия Повторение през 14 дни. Mayo Clinic (6-8 курса) Nab-Paclitaxel + Gemcitabine Nab-paclitaxel– 125 mg/m2 I.V., дни 1, 8 и15 Gemcitabine – 1000 mg/m2 I.V., дни 1, 8 и 15 Повторение през 28 дни. Gemcitabine + Capecitabine Gemcitabine – 1000 mg/m2 I.V., дни 1, 8 и 15 Capecitabine – 1500 mg/m2 P.O. дневно, дни 1-14 Повторение през 28 дни (6 курса). Поддържащо лечение на възрастни пациенти с герминативни BRCA1/2 мутации, с метастатичен аденокарцином на панкреаса, чието заболяване не е прогресирало след най-малко 16 седмици лечение с първа линия химиотерапия на базата на платина. Монотерапия Olaparib 600 mg таблетки дневно, P.O до прогресия или неприемлива токсичност. 11.4. Втора линия химиотерапия Fluorouracil + Oxaliplatin Oxaliplatin – 50 mg/m2 I.V., ден 1 Leucovorin – 400 mg/m2 I.V. болус, ден 1 Fluorouracil – 500 mg/m2 I.V. едночасова инфузия, ден 1 Повторение през 7 дни (12 курса). Liposomal Irinotecan + Fluorouracil Liposomal Irinotecan – 70 mg/m2 I.V., ден 1 Leucovorin – 400 mg/m2 I.V. болус, ден 1 Fluorouracil – 2400 mg/m2 I.V. в 46-часова инфузия, ден 1 Повторение през 14 дни. Всички режими за метастатична болест се провеждат до прогресия на болестта и до неприемлива токсичност. 11.5. Трета линия химиотерапия Pegylated liposomal irinotecan е показан за лечение на метастазирал аденокарцином на панкреаса в комбинация с 5 Fluorouracil (5 FU) и leucovorin (LV) при възрастни пациенти с прогресия след лечение, основано на gemcitabine. 12. ХЕПАТОЦЕЛУЛАРЕН КАРЦИНОМ Хепатоцелуларният рак е най-честият първичен тумор на черния дроб. Има бърза еволюция и лоша прогноза. Най-висока е честотата му в Африка и Югоизточна Азия. Честотата му варира в зависимост от разпространението на хепатитните вируси В и С. Мъжете боледуват 3-8 пъти по-често. 12.1. Начална системна терапия Прилага се при неоперабилна или метастатична болест в стадий C по BCLC- класификация или клас А и B по Child-Pugh. Приложението на конвенционална химиотерапия е ограничено поради висока резистентност, нарушена чернодробна функция и придружаващи хронични чернодробни болести (хепатит и/или цироза). 12.1.1.Първа линия таргетна терапия Sorafenib – 800 mg P.O. дневно, до прогресия. Lenvatinib Препоръчителната дневна доза Lenvatinib е: ‐ 8 mg (две капсули от 4 mg), приемана веднъж дневно при пациенти с телесно тегло <60 kg и ‐ 12 mg (три капсули от 4 mg), приемана веднъж дневно при пациенти с телесно тегло >60 kg. Монотерапия с Ramucirumab* е показана за лечение на възрастни пациенти с авансирал или нерезектабилен хепатоцелуларен крацином със серумни нива на алфа фетопротеин (АФП) ≥ 400 ng/ml и предшестващо лечение със Sorafenib. 12.1.2. Първа линия имунотерапия Прилага се при авансирал неоперабилен хепатоцелуларен карцином Atezolizumab + Bevacizumab Atezolizumab – 840 mg I.V., ден 1, през 14 дни или 1200 mg I.V., ден 1, през 21 дни или 1680 mg I.V., ден 1, през 28 дни Bevacizumab – 15 mg/kg I.V, ден 1, през 21 дни Пациентите могат да получат лечение с atezolizumab SC инжекционен разтвор за подкожно приложение. Пациентите, които понастоящем получават atezolizumab за интравенозно приложение, може да преминат към лечение с atezolizumab инжекционен разтвор за подкожно приложение. Препоръчителната доза atezolizumab инжекционен разтвор за подкожно приложение е 1875 mg, прилагана на всеки три седмици. Когато се прилагат в един и същи ден Atezolizumab трябва да се прилага преди Bevacizumab. Лечението се прилага до загуба на клинична полза или неконтролируема токсичност. Durvalumab* 1500 mg като монотерапия е показан за първа линия на лечение на възрастни с авансирал или неоперабилен хепатоцелуларен карцином (ХЦК). Прилага се в доза 1 500 mg на всеки 4 седмициa до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Durvalumab + tremelimumab Durvalumab 1 500 mg, приложен в комбинация с 300 mg tremelimumab като еднократна доза на Цикъл 1/Ден 1, последвано от durvalumab като монотерапия на всеки 4 седмици. Лечението се прилага докато се наблюдава клинична полза или до неприемлива токсичност. Nivolumab е показан за първа линия на лечение на възрастни пациенти с нерезектабилен или напреднал хепатоцелуларен карцином в доза 1 mg/kg в комбинация с Ipilimumab в доза 3 mg/kg, приложени интравенозно за 30 минути на всеки 3 седмици за първите 4 цикъла, последвани от монотерапия с Nivolumab, приложена интравенозно с доза 240 mg на всеки 2 седмици за 30 минути или 480 mg на всеки 4 седмици за 60 минути. Лечението трябва да продължи до прогресия на заболяването, неприемлива токсичност или до 24 месеца. Cisplatin + Epirubicin Cisplatin – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Epirubicin – 60 mg/m2 I.V., дни 1 Повторение през 21 дни. Epirubicin – 75 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. След неоадювантна терапия, довела до операбилност на първичния тумор, следоперативно се прилагат още 4 курса химиотерапия по същия режим. Интраартериална химиотерапия не се препоръчва. 12.2. Трансартериална хемоемболизация (TACE) Прилага се при нерезектабилна (мултинодуларна) болест в стадий B по BCLCкласификация. 12.3. Втора линия системна терапия FOLFOX4 Oxaliplatin – 85 mg/m2 I.V. 2-часова инфузия, ден 1 Leucovorin – 200 mg/m2 I.V. 2-часова инфузия, дни 1 и 2 Fluorouracil – 400 mg/m2 I.V. болус, дни 1 и 2 Fluorouracil – 600 mg/m2 I.V. 22-часова инфузия, дни 1 и 2 Повторение през 14 дни. Regorafenib – 160 mg P.O. дневно, дни 1-21 Повторение през 28 дни. 13. БИЛИАРЕН КАРЦИНОМ Карциномът на жлъчния мехур представлява 1 до 4% от всички карциноми. Карциномът на жлъчния мехур има особено географско разпространение - често срещан е в Централна и Южна Америка, Северна Индия, Япония, Централна и Източна Европа. Заболяването се среща по-често и в определени етнически групи, като например нативните американски индианци и латиноамериканците. Към настоящия момент единствената алтернатива за радикално лечение на този рак е оперативно. Дори и след радикално оперативно лечение 5-годишната преживяемост, не надвишава 20%. Включва карцином на екстрахепатални жлъчни пътища, жлъчен мехур и холангиокарцином. 13.1. Адювантна системна терапия Прилага се химиотерапия при индивидуално селектирани пациенти. 13.2. Първа линия системна терапия Gemcitabin – 800-1000 мг/м2 - 30 мин - 1,8,15 ден Повтаря се на 4 седмици, последвано от 15 дневна пауза 5-FU - 500 мг/м2/д 1-5 ден или 600 мг/м2 - 1,8,15 ден GEMCIS Gemcitabine – 1000 mg/m2 I.V., дни 1 и 8 Cisplatin – 25 mg/m2 I.V., дни 1 и 8 Повторение през 21 дни. GEMOX Gemcitabine – 1000 mg/m2 I.V., дни 1 и 8 Oxaliplatine – 100 mg/m2 I.V. ден 2 Повторение през 21 дни. EFC Epirubicin 50мг/м2 i.v - 1ден Cisplatin 60 мг/м2 i.v - 1ден 5-FU 200 мг/м2 постоянна инф. 24ч. Повтаря се на 3 седмици PEFG Cisplatin 40 мг/м2 i.v 1 ден Epirubicin 40 мг/м2 i.v 1 ден 5-FU 200мг/м2/дн продължителна инфузия i.v 1-28 ден Gemcitabine 600 мт/м2 1 час i.v 1, 8 ден Повтаря се на 4 седмици Durvalumab – при неоперабилен или метастатичен рак на жлъчните пътища Durvalumab 1500 mg в комбинация с химиотерапия gemcitabine+ cisplatin1 на всеки 3 седмици (21 дни) до 8 цикъла, последвани от durvalumab 1500 mg на всеки 4 седмици като монотерапия. Продължава до прогресия или неприемлива токсичност. 13.3. Втора линия системна терапия mFOLFOX6 (прилага се при селектирани пациенти с добър PS) Leucovorin – 400 mg/m2 I.V. 2-часова инфузия, ден 1 Oxaliplatin – 85 mg/m2 I.V. 2-часова инфузия, ден 1 5-Fluorouracil – 400 mg/m2 I.V. болус, 10-15 min., ден 1, 2 5-Fluorouracil – 1200 mg/m2 I.V. 24-часова инфузия, ден 1, 2 Повторение през 21 дни. Ivosidenib като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с локално авансирал или метастатичен холангиокарцином с R312 мутация на IDH1, които преди това са били лекувани с поне една предходна линия системна терапия. Монотерапия с Pemigatinib е показана за лечение при възрастни с локално авансирал или метастатичен холангиокарцином, с фузия или пренареждане на рецептора за фибробластния растежен фактор 2 (FGFR2), който е с прогресия след най-малко една предходна линия системна терапия. Pembrolizumab 200 mg I.V. на всеки 3 седмици или 400 mg I.V. на всеки 6 седмици, в комбинация с гемцитабин и Cisplatin, за лечение от първа линия на локално авансирал неоперабилен или метастатичен карцином на жлъчните пътища при възрастни. Продължава до прогресия или неприемлива токсичност. При клинично стабилни пациенти с първоначални данни за прогресия на заболяването е препоръчително лечението на продължи, докато прогресията на заболяването не се потвърди. Pembrolizumab като монотерапия - 200 mg I.V. на всеки 3 седмици или 400 mg I.V. на всеки 6 седмици при неоперабилен или метастатичен карцином на жлъчни пътища и жлъчен мехур с висока микросателитна нестабилност (MSI-H) или дефицит в механизма за възстановяване на несъответствията на ДНК (dMMR), когато заболяването е прогресирало по време или след поне една предходна терапия. Лечението с Pembrolizumab продължава до прогресия или неприемлива токсичност. При клинично стабилни пациенти с първоначални данни за прогресия на заболяването е препоръчително лечението да продължи, докато прогресията на заболяването не се потвърди. Препоръчителната доза Pembrolizumab инжекционен разтвор за подкожна инжекция при възрастни е: или 395 mg на всеки 3 седмици, приложен като подкожна инжекция в рамките на 1 минута или 790 mg на всеки 6 седмици приложен като подкожна инжекция в рамките на 2 минути. Пациенти, получаващи Pembrolizumab за интравенозно приложение, могат да преминат към Pembrolizumab за подкожно приложение при следващата планирана доза. Пациенти, получаващи Pembrolizumab за подкожно приложение, могат да преминат към Pembrolizumab за интравенозно приложение при следващата планирана доза. 14. КАРЦИНОМ НА БЪБРЕК Бъбречноклетъчният карцином (БКК) е рядко срещан тумор, с честота между 3-5% от злокачествените новообразувания у възрастни, включващ и уротелиалния карцином. Той е на седмо място по честота у мъжете и на десето място по честота от всички злокачествени тумори при жените. Най-засегнатата възраст е 55-75 години. При поставяне на диагнозата около 20%-30% от болните са в метастазирал стадий. БКК се среща с около 50% по-често при мъже, отколкото при жени. Възниква обикновено между 6-то и 8-мо десетилетие, като средната възраст е 64 г. Диагностицира се и в доста по-млада възраст. Възможностите на съвременната таргетна терапия промениха съществено лечебните резултати при това заболяване. 14.1. Бъбречноклетъчен карцином 14.1.1. Адювантна терапия Pembrolizumab като монотерапия – 200 mg I.V. на всеки 3 седмици или 400 mg I.V. на всеки 6 седмици приложена като интравенозна инфузия в продължение на 30 минути,за адювантно лечение на възрастни с бъбречноклетъчен карцином с повишен риск от рецидив след нефректомия, или след нефректомия и резекция на метастатични лезии. При адювантно лечение на бъбречноклетъчен карцином, Pembrolizumab трябва да се прилага до рецидив на заболяването, неприемлива токсичност или за период до една година. Препоръчителната доза Pembrolizumab инжекционен разтвор за подкожна инжекция при възрастни е: или 395 mg на всеки 3 седмици, приложен като подкожна инжекция в рамките на 1 минута или 790 mg на всеки 6 седмици приложен като подкожна инжекция в рамките на 2 минути. Пациенти, получаващи Pembrolizumab за интравенозно приложение, могат да преминат към Pembrolizumab за подкожно приложение при следващата планирана доза. Пациенти, получаващи Pembrolizumab за подкожно приложение, могат да преминат към Pembrolizumab за интравенозно приложение при следващата планирана доза. Най-чест хистологичен подтип е светлоклетъчният карцином. При нерезектабилна, метастатична или рецидивирала болест се прилагат различни режими на лекарствено лечение. 14.1.2. Първа линия таргетна терапия  Pazopanib – 800 mg P.O. дневно, до прогресия (при нисък и среден риск по MSKCC).  Sunitinib – 50 mg P.O. дневно, 28 дни и 14 дни почивка (или 14 дни терапия и 7 дни почивка според поносимостта), до прогресия (при нисък и среден риск по MSKCC).  Sorafenib – 800 mg P.O. дневно, до прогресия; избира се при възраст над 65 години, коморбидност (сърдечни болести и щитовидна патология), мозъчни метастази, захарен диабет и хистологичен подтип, различен от светло- клетъчен.  Temsirolimus – 25 mg I.V. седмично, до прогресия (при висок риск по MSKCC).  Interferon-alpha – 3 x 3 mUI до 3 х 9 mUI S.C. седмично.  Interferon-alpha + Bevacizumab (при нисък и среден риск по MSKCC)  Interferon-alpha – 3 x 3 mUI до 3 х 9 mUI S.C. седмично.  Bevacizumab – 10 mg/kg I.V. на 14 дни. Имунотерапия Nivolumab+ipilimumab Nivolumab в комбинация с ipilimumab е показан за първа линия на лечение на възрастни пациенти с авансирал бъбречноклетъчен карцином със среден/висок риск. Фаза като комбинация, на всеки 3 седмици за 4 цикъла: Nivolumab - 3 mg/kg за 30 минути Ipilimumab - 1 mg/kg за 30 минути Фаза като монотерапия: Nivolumab 240 mg на всеки 2 седмици за 30 минути или 480 mg на всеки 4 седмици за 60 минути. До прогресия на заболяването или неприемлива токсичност Pembrolizumab в комбинация с Axitinib за лечение от първа линия на авансирал бъбречноклетъчен карцином при възрастни Pembrolizumab 200 mg I.V. на всеки 3 седмици или 400 mg на всеки 6 седмици Axitinib 5 mg P.O. два пъти дневно. При пациенти, които понасят Axitinib 5 mg два пъти дневно за 2 последователни цикъла на лечение (т.е. 6 седмици) без нежелани събития > Степен 2, свързани с лечението с Axitinib и с добре контролирано кръвно налягане до≤ 150/90 mm Hg, е позволено повишаване на дозата акситиниб до 7 mg два пъти дневно. Повишаването на дозата Axitinib до 10 mg два пъти дневно е позволено при прилагане на същите критерии. Axitinib може да се прекрати или да се намали до 3 mg два пъти дневно и след това до 2 mg два пъти дневно за овладяване на токсичността. Продължава до прогресия или неприемлива токсичност. При клинично стабилни пациенти с първоначални данни за прогресия на заболяването е препоръчително лечението да продължи, докато прогресията на заболяването не се потвърди. Препоръчителната доза Pembrolizumab инжекционен разтвор за подкожна инжекция при възрастни е: или 395 mg на всеки 3 седмици, приложен като подкожна инжекция в рамките на 1 минута или 790 mg на всеки 6 седмици приложен като подкожна инжекция в рамките на 2 минути. Пациенти, получаващи Pembrolizumab за интравенозно приложение, могат да преминат към Pembrolizumab за подкожно приложение при следващата планирана доза. Пациенти, получаващи Pembrolizumab за подкожно приложение, могат да преминат към Pembrolizumab за интравенозно приложение при следващата планирана доза. Pembrolizumab* – 200 mg IV на всеки 3 седмици или 400 mg I.V. на всеки 6 седмици в комбинация с Lenvatinib, за лечение от първа линия на авансирал бъбречноклетъчен карцином при възрастни Pembrolizumab – 200 mg IV на всеки 3 седмици или 400 mg I.V. на всеки 6 седмици, ден 1 Lenvatinib 20 mg перорално веднъж дневно Продължава до прогресия или неприемлива токсичност. При клинично стабилни пациенти с първоначални данни за прогресия на заболяването е препоръчително лечението да продължи, докато прогресията на заболяването не се потвърди. Препоръчителната доза Pembrolizumab инжекционен разтвор за подкожна инжекция при възрастни е: или 395 mg на всеки 3 седмици, приложен като подкожна инжекция в рамките на 1 минута или 790 mg на всеки 6 седмици приложен като подкожна инжекция в рамките на 2 минути. Пациенти, получаващи Pembrolizumab за интравенозно приложение, могат да преминат към Pembrolizumab за подкожно приложение при следващата планирана доза. Пациенти, получаващи Pembrolizumab за подкожно приложение, могат да преминат към Pembrolizumab за интравенозно приложение при следващата планирана доза. Avelumab в комбинация с Axitinib е показан като първа линия на лечение на възрастни пациенти с авансирал бъбречно-клетъчен карцином. Avelumab 800 mg, приложена интравенозно в продължение на 60 минути, на всеки 2 седмици и Axitinib 5 mg - перорално два пъти дневно (през 12 часа) със или без храна, до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Tivozanib* е показан за лечение от първа линия при възрастни пациенти с авансирал бъбречноклетъчен карцином и при възрастни пациенти, които не са лекувани с инхибитор на VEGFR mTOR инхибитор след прогресия на заболяването, след едно предходно лечение с цитокини за авансирал RCC. Препоръчителната доза тивозаниб е 1 340 микрограма един път дневно в продължение на 21 дни, последвано от 7-дневен период на почивка, което съставлява един пълен терапевтичен цикъл от 4 седмици. Тази терапевтична схема трябва да се продължи до прогресия на заболяването или до поява на неприемлива токсичност. Cabozantinib* е показан като монотерапия за авансирал бъбречноклетъчен карцином като първа линия на лечение на възрастни пациенти със среден или висок риск. Cabozantinib* в комбинация с Nivolumab е показан за първа линия на лечение на възрастни пациенти с авансирал бъбречноклетъчен карцином. Тумори, асоциирани с болест на von Hippel-Lindau (VHL) Belzutifan* 120 mg P.O. дневно като монотерапия за първа линия лечение на възрастни пациенти с болест на von Hippel-Lindau, които се нуждаят от терапия за асоцииран и локализиран бъбречноклетъчен карцином (RCC), при които локалните терапевтични процедури са неподходящи. Лечението трябва да продължи до прогресия на заболяването или до неприемлива токсичност. 14.1.3. Втора и последваща линия  Axitinib – 10 mg P.O. дневно, до прогресия (след предшестващо лечение с тирозинкиназни инхибитори или ци- токини). При добра поносимост дозата може да се увеличи до 20 mg P.O. дневно.  Sunitinib – 50 mg P.O. дневно, 28 дни и 14 дни почивка, или 14 дни терапия и 7 дни почивка според поносимостта, до прогресия (след предшестващо лечение с цитокини).  Sorafenib – 800 mg P.O. дневно, до прогресия (след предшестващо лечение с цитокини или тирозин-киназни ин- хибитори).  Pazopanib – 800 mg P.O. дневно, до прогресия (след предшестващо лечение с цитокини).  Everolimus – 10 mg P.O. дневно, до прогресия (след предшестващо лечение с тирозин-киназни инхибитори).  Nivolumab – 240 mg I.V., през 14 дни или 480 mg I.V., през 28 дни, до прогресия или неприемлива токсичност. При прогресия на втора линия при болни в добро общо състояние (PS) могат да се имат предвид лекарствата от първа линия. Cabozantinib* е показан като монотерапия за авансирал бъбречноклетъчен карцином при възрастни след предшестваща таргетна терапия срещу съдовия ендотелен растежен фактор. 14.1.4. Трета и последваща линия Belzutifan* 120 mg P.O. дневно като монотерапия при възрастни пациенти за лечение на авансирал бъбречноклетъчен карцином от светлоклетъчен тип, който прогресира след две или повече линии на терапия, включващи PD-(L)1 инхибитор и поне две VEGF таргетни терапии. 14.2. Преходноклетъчен карцином на бъбречното легенче Имунотерапия с Nivolumab 240 mg I.V., през 14 дни или 480 mg I.V., през 28 дни, до прогресия или неприемлива токсичност. Цитостатични режими се прилагат като при карцином на пикочен мехур. 15. КАРЦИНОМ НА ДЕБЕЛО И ПРАВО ЧЕРВО. 15.1. Неоадювантно химиолъчелечение при карцином на право черво Прилага се при локално авансирал карцином (cT3-4 или cN1-2) и се съчетава с лъчелечение. Capecitabine – 1600 mg/m2 P.O. дневно, дни 1-33 (в дните с лъчелечение). Fluorouracil – 350 mg/m2 I.V., дни 1-2, 29-31. 5-FU + Oxaliplatin +ЛТ 5-FU 250 mg/m2/d i.v. продължителна инфузия по време на ЛТ 1-14Д, 22-35 Д Oxaliplatin 50mg/m2 i.v. 2 часова инфузия 1,8,22,29Д ЛТ 50.4 Gy 1.8 Gy- 5 дни в седмицата-28 фракции Mitomycin C – 8-10 mg/m2 I.V., в дните на лъчелечение (средство на избор при аналeн карцином) ± Fluorouracil. 15.2. Адювантна химиотерапия при карцином на дебело и право черво Прилага се в стадий III и в някои случаи на стадий II: Т4, нискодиференциран тумор (G3), ниска степен на микросателитна нестабилност (MSI-L/pMMR), B R A F M + , илеус, перфорация, изследвани по-малко от 12 лимфни възли, съдова и периневрална инвазия, високи нива на СЕА. При карцином на право черво се прилага в стадий II иIII. По правило адювантна химиотерапия продължава 6 месеца (при pT4 и/или pN2), но при нисък риск (pT1-3 pN1) може да се съкрати до 3месеца. Mayo Clinic (3-6 курса) Leucovorin – 20 mg/m2 I.V., дни 1-5 Fluorouracil – 425 mg/m2 I.V. болус, дни 1-5 Повторение през 28 дни. De Gramont (6-12 вливания, 3-6 курса) Leucovorin – 200 mg/m2 I.V. 2-часова инфузия, дни 1 и 2 Fluorouracil – 400 mg/m2 I.V. болус, дни 1 и 2 Fluorouracil – 600 mg/m2 I.V. 22-часова инфузия, дни 1 и 2 Повторение през 14 дни. FOLFOX4 (6-12 вливания, 3-6 курса) Oxaliplatin – 85 mg/m2 I.V. 2-часова инфузия, ден 1 Leucovorin – 200 mg/m2 I.V. 2- часова инфузия, дни 1 и 2 Fluorouracil – 400 mg/m2 I.V. болус, дни 1 и 2 Fluorouracil – 600 mg/m2 I.V. 22-часова инфузия, дни 1 и 2 Повторение през 14 дни. XELOX Capecitabine – 2000 mg P.O. дневно, дни 1-14 Oxaliplatin – 130 mg/m2 I.V. болус Повторение през 21 дни. Capecitabine – 2500 mg/m2 P.O. дневно, дни 1-14 Повторение през 21 дни (4-8 курса). 15.3. Първа линия химиотерапия (при метастатична болест) Лечението изисква предварителен генетичен анализ за определяне на RAS (KRAS и NRAS) статус в опитна лаборатория чрез валидирана методика за откриване на KRAS (екзони 2, 3 и 4) и NRAS (екзони 2, 3 и 4) мутации. De Gramont Mayo Clinic Комбинация FOLFOX + Panitumumab (при тумори с RAS WT) FOLFOX4, 6 Panitumumab – 6 mg/kg I.V., ден 1 Повторение през 14 дни, до прогресия. FOLFOX4 ± Bevacizumab FOLFOX4 ± Bevacizumab – 5 mg/kg I.V., ден 1 Повторение през 14 дни. Приложение на Bevacizumab се препоръчва и след първа прогресия на комбинацията му с химиотерапевтичен режим от първа линия, т.е. показан е за продължаване в комбинация с химиотерапевтичен режим от втора линия; препоръчва се лечението с Bevacizumab да продължи до прогресия. FOLFOX4 + Cetuximab (при тумори с RAS WT) Oxaliplatin – 85 mg/m2 I.V. 2-часова инфузия, ден 1 Leucovorin – 200 mg/m2 I.V. 2-часова инфузия, дни 1 и 2 Fluorouracil – 400 mg/m2 I.V. болус, дни 1 и 2 Fluorouracil – 600 mg/m2 I.V. 22-часова инфузия, дни 1 и 2 Повторение през 2 седмици + Cetuximab – 400 mg/m2 I.V. последвано от 250 mg/m2 I.V. седмично, или 500 mg/m2 I.V. ден 1 Повторение през 14 дни. FOLFOX6 Oxaliplatin – 100 mg/m2 I.V. 2-часова инфузия, ден 1 Leucovorin – 400 mg/m2 I.V. 2- часова инфузия, ден 1 Fluorouracil – 400 mg/m2 I.V. болус, ден 1 Fluorouracil - 2400 mg/m2 I.V. 46-часова инфузия Повторение през 14 дни. FOLFOX7 Oxaliplatin – 130 mg/m2 I.V. 2-часова инфузия, ден 1 Leucovorin – 400 mg/m2 I.V. 2-часова инфузия, ден 1 Fluorouracil – 400 mg/m2 I.V. болус, ден1 Fluorouracil - 2400 mg/m2 I.V. 46-часова инфузия Повторение през 14-21 дни. FOLFIRI + Cetuximab (при тумори cRAS-WT; режим на избор при тумори с първична локализация в ляв колон) FOLFIRI + Cetuximab – 400 mg/m2 I.V. последвано от 250 mg/m2 I.V. седмично, или 500 mg/m2 I.V. ден 1. Повторение през 14 дни. FOLFIRI + Panitumumab (при тумори с RAS WT) Irinotecan – 180 mg/m2 I.V. 30-минутна инфузия, ден 1 Leucovorin – 400 mg/m2 I.V. 2- часова инфузия, ден 1 Fluorouracil – 400 mg/m2 I.V. болус, ден 1 Fluorouracil – 2400 mg/m2 I.V. 46-часова инфузия + Panitumumab – 6 mg/kg I.V., ден 1 Повторение през 14 дни. до прогресия FOLFIRI ± Bevacizumab FOLFIRI ± Bevacizumab – 5 mg/kg I.V., ден 1 Повторение през 14 дни. Приложение на Bevacizumab се препоръчва и след първа прогресия на комбинацията му с химиотерапевтичен режим от първа линия, т.е. показан е за продължаване в комбинация с химиотерапевтичен режим от втора линия; препоръчва се лечението с Bevacizumab да продължи до прогресия. Bevacizumab се прилага при трета линия химиотерапия, която е в комбинация с Trifluridine/Tipiracil. FOLFOXIRI ± Bevacizumab Irinotecan – 165 mg/m2 I.V. ден 1 Oxaliplatin – 85 mg/m2 I.V. ден 1 Leucovorin – 400 mg/m2 - I.V. ден 1 5-Fluorouracil – 1600 mg/m2 24-часова I.V. инфузия, ден 1, 2 ± Bevacizumab – 5 mg/kg I.V., при протекция с G-CSF. Повторение през 14 дни, 6 месеца. IFL ± Bevacizumab Irinotecan – 125 mg/m2 I.V., дни 1, 8, 15 и22 Leucovorin – 20 mg/m2 I.V., дни 1, 8, 15 и22 Fluorouracil – 500 mg/m2 I.V., дни 1, 8, 15 и 22 Bevacizumab – 5 mg/kg I.V., дни 1 и 15 Повторение през 42 дни. Приложение на Bevacizumab се препоръчва и след първа прогресия на комбинацията му с химиотерапевтичен режим от първа линия, т.е. показан е за продължаване в комбинация с химиотерапевтичен режим от втора линия; препоръчва се лечението с Bevacizumab да продължи до прогресия. CapeOX ± Bevacizumab Oxaliplatin – 130 mg/m2 I.V., ден 1 Capecitabine – 2000 mg/m2 P.O. дневно, дни 1-14 + Bevacizumab – 7.5 mg/kg I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. CapIRI ± Bevacizumab Irinotecan – 200-250 mg/m2 I.V., ден 1 (80 mg/m2 I.V., дни 1 и 8) Capecitabine – 1500-2000 mg/m2 P.O. дневно, дни 1-14 + Bevacizumab – 7.5 mg/kg I.V., ден 1 Повторение през 21 дни. Бележка: При добавяне на Bevacizumab към режима дозата на Irinotecan е 200 mg/m2, а на Capecitabine – 1600 mg/m2. Capecitabine – 2500 mg/m2 P.O. дневно, дни 1-14 Повторение през 21 дни Cetuximab- и Irinotecan-базирани режими Mitomycin C + Fluorouracil Mitomycin C – 8 mg/m2 I.V., ден 1 (през 42 дни) Fluorouracil – 425 mg/m2 I.V., дни 1-5 (през 3 седмици). Първа линия имунотерапия (при метастатична болест) Pembrolizumab - 200 mg I.V. на всеки 3 седмици или 400 mg I.V. на всеки 6 седмици, ден 1 при възрастни за лечение от първа линия на метастатичен колоректален карцином с висока микросателитна нестабилност (MSI-H) или дефицит в механизма за възстановяване на несъответствията на ДНК (dMMR) при възрастни. Продължава до прогресия или неприемлива токсичност. При клинично стабилни пациенти с първоначални данни за прогресия на заболяването е препоръчително лечението да продължи, докато прогресията на заболяването не се потвърди. Препоръчителната доза Pembrolizumab инжекционен разтвор за подкожна инжекция при възрастни е: или 395 mg на всеки 3 седмици, приложен като подкожна инжекция в рамките на 1 минута или 790 mg на всеки 6 седмици приложен като подкожна инжекция в рамките на 2 минути. Пациенти, получаващи Pembrolizumab за интравенозно приложение, могат да преминат към Pembrolizumab за подкожно приложение при следващата планирана доза. Пациенти, получаващи Pembrolizumab за подкожно приложение, могат да преминат към Pembrolizumab за интравенозно приложение при следващата планирана доза. Nivolumab в доза 240 mg + Ipilimumab в доза 1 mg/kg приложени интравенозно на всеки 3 седмици, последвани от монотерапия с Nivolumab, приложена интравенозно с доза 240 mg на всеки 2 седмици или 480 mg на всеки 4 седмици, при възрастни пациенти с нерезектабилен или метастатичен колоректален карцином с дефицит на възстановяване на несъответствие на ДНК или висока микросателитна нестабилност. 15.4. Поддържаща терапия Назначава се при метастатичен колоректален карцином без прогресия след първа линия. Capecitabin +Bevacizumab Bevacizumab – 7.5 mg/kg I.V. ден 1 Capecitabine – 2000 mg/m2 P.O. ден1- 14 Повторение през 21 дни, до прогресия. Bevacizumab + 5FU/ Bevacizumab – 5 mg/kg 30 -90 мин. i.v. ден 1 Leucovorin 200 mg/m2 i.v., 2 часова инфузия, дни 1 и 2 Fluorouracil 600 mg/m2 i.v. , 22-часова инфузия, дни1 и 2 Повторение на 2 седмици Cetuximab (при тумори с RAS WT) – 250 mg/m2 I.V. седмично или 500 mg/m2 I.V. през 14 дни до прогресия. Panitumumab (при тумори с RAS WT) – 6 mg/kg I.V. през 14 дни до прогресия. 15.5. Втора линия химиотерапия След FOLFOX се превключва на FOLFIRI ± Bevacizumab или CapIRI ± Bevacizumab. След FOLFIRI се превключва на FOLFOX ± Bevacizumab или CapeOX ± Bevacizumab. Irinotecan + Cetuximab (при тумори с RAS WT, прогресирали в хода на Irinotecanбазиран режим или до 3 месеца след него) Irinotecan – 180 mg/m2 I.V., ден 1 Cetuximab – 400 mg/m2 I.V. последвано от 250 mg/m2 I.V. седмично, или 500 mg/m2 I.V., ден1 Повторение през 14 дни. FOLFIRI + Panitumumab (при тумори с RAS WT) FOLFIRI (виж т. IV.9) Panitumumab – 6 mg/kg I.V., ден 1 Повторение през 14 дни,до прогресия FOLFIRI + Aflibercept (след Oxaliplatin-базирана първа линия) FOLFIRI (виж т. IV.9) Aflibercept – 4 mg/kg I.V. Повторние през 14 дни. FOLFIRI + Ramucirumab (след първа линия с Bevacizumab, Oxaliplatin или флуоропиримидин) FOLFIRI Ramucirumab – 8 mg/kg I.V. ден 1 Повторение през 14 дни. Mitomycin C + Fluorouracil Mitomycin C – 8 mg/m2 I.V., ден 1 (през 42 дни) Fluorouracil – 425 mg/m2 I.V., дни 1-5 Повторение през 21 дни. Cetuximab (при тумори с RAS WT, след Oxaliplatin- или Irinotecan-базирана първа линия) – 250 mg/m2 I.V. седмично или 500 mg/m2 I.V., ден 1 Повторение през 14 дни. При синхронни и метахронни чернодробни метастази се провежда предоперативна химиотерапия с цел конверсия към резектабилност. Предпочита се 4-месечно приложение на FOLFOX4. Имунотерапия при прогресия на предходна флуоропиримидин-базирана комбинирана терапия с висока микросателитна нестабилност (MSI-H) или дефицит в механизма за възстановяване на несъответствията на ДНК (dMMR) при възрастни Pembrolizumab като монотерапия - 200 mg I.V. на всеки 3 седмици или 400 mg I.V. на всеки 6 седмици при неоперабилен или метастатичен колоректален карцином след предходна флуоропиримидин-базирана комбинирана терапия на метастатичен колоректален карцином с висока микросателитна нестабилност (MSI-H) или дефицит в механизма за възстановяване на несъответствията на ДНК (dMMR) при възрастни. Лечението с Pembrolizumab продължава до прогресия или неприемлива токсичност. При клинично стабилни пациенти с първоначални данни за прогресия на заболяването е препоръчително лечението да продължи, докато прогресията на заболяването не се потвърди. Препоръчителната доза Pembrolizumab инжекционен разтвор за подкожна инжекция при възрастни е: или 395 mg на всеки 3 седмици, приложен като подкожна инжекция в рамките на 1 минута или 790 mg на всеки 6 седмици приложен като подкожна инжекция в рамките на 2 минути. Пациенти, получаващи Pembrolizumab за интравенозно приложение, могат да преминат към Pembrolizumab за подкожно приложение при следващата планирана доза. Пациенти, получаващи Pembrolizumab за подкожно приложение, могат да преминат към Pembrolizumab за интравенозно приложение при следващата планирана доза. Nivolumab в доза 3 mg/kg + Ipilimumab в доза 1 mg/kg, приложени интравенозно на всеки 3 седмици за първите 4 дози, последвани от монотерапия с nivolumab, приложена интравенозно с доза 240 mg на всеки 2 седмици, при възрастни пациенти с колоректален карцином с дефицит на възстановяване на несъответствие на ДНК или висока микросателитна нестабилност след предишна химиотерапия, базираща се на флуоропиримидин. Наличие на BRAF V600 мутация Encorafenib+Cetuximab Encorafenib в комбинация с cetuximab за лечение на възрастни пациенти с метастатичен колоректален карцином (КРК) с BRAF V600E мутация, които са лекувани преди това със системна терапия. Препоръчителната доза encorafenib е 300 mg (четири капсули от 75 mg) веднъж дневно, когато се използва в комбинация с cetuximab. 15.6. Трета линия химиотерапи Trifluridine/tipiracil е показан в комбинация с bevacizumab за лечение на възрастни пациенти с метастатичен колоректален карцином (КРК), които преди това са лекувани с две противоракови схеми, включително базирани на флуоропиримидин, Oxaliplatin и Irinotecan хиомиотерапии, анти-VEGF средства и анти-EGFR средства. Trifluridine/Tipiracil е показан като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с метастатичен колоректален карцином, които преди това са лекувани или са били счетени за неподходящи за лечение с достъпните терапии, включително базирани на флуоропиримидин, Oxaliplatin и Irinotecan химиотерапии, анти-VEGF средства и анти-EGFR средства. Наличие на BRAF V600 мутация Encorafenib+Cetuximab Encorafenib в комбинация с Cetuximab за лечение на възрастни пациенти с метастатичен колоректален карцином (КРК) с BRAF V600E мутация, които са лекувани преди това със системна терапия. Препоръчителната доза encorafenib е 300 mg (четири капсули от 75 mg) веднъж дневно, когато се използва в комбинация с cetuximab. 15.7. Поредни линии системна терапия Прилага се при подбрани болни в добро общо състояние (PS) според предходно лечение (след флуоропиримидин, Oxaliplatin- или Irinotecan-съдържащи режими) и биологична характеристика натумора. Таргетна терапия за пациентите, които са получили на първа линия анти-EGFR инхибитори (възстановява се чувствителността към тези агенти) - анти-EGFR инхибитор в комбинация с Irinotecan в дози от първа или втора линия. Монотерапия Panitumumab (при тумори с RAS WT) – 6 mg/kg I.V., през 14 дни, до прогресия. При пациенти, които не са получавали анти-EGFR инхибитор, но и при тези, които са получавали Cetuximab на първа линия - прилага се Panitumumab Cetuximab (при тумори с RAS WT) – 400 mg/m2 I.V. ден 1, последвано от 250 mg/m2 I.V. седмично или 500 mg/m2 I.V. ден 1 Повторение през 14дни. Regorafenib – 160 mg P.O. дневно, дни 1-21 Повторение през 28дни. Trifluridine/tipiracil – 2 x 35 mg/m2 (не повече от 80 mg на доза) P.O. дневно, дни 1-5 и 8-12 Повторение през 28 дни. Прилагат се монотерапии или различни комбинации с Capecitabine, Mitomycin C, Fluorouracil/Leucovorin, Oxaliplatin, Irinotecan. Наличие на BRAF V600 мутация Encorafenib+Cetuximab Encorafenib в комбинация с Cetuximab за лечение на възрастни пациенти с метастатичен колоректален карцином (КРК) с BRAF V600E мутация, които са лекувани преди това със системна терапия. Препоръчителната доза encorafenib е 300 mg (четири капсули от 75 mg) веднъж дневно, когато се използва в комбинация с cetuximab 5 mg Tegafur/4,35 mg Gimeracil/11,8 mg Oteracil. При метастатичен колоректален рак, като монотерапия или в комбинация с Oxaliplatin или Irinotecan, със или без Bevacizumab, за лечение на пациенти с метастатичен колоректален рак, за които е невъзможно продължаване на лечението с друг флуоропиримидин, поради синдром ръка-крак или сърдечно-съдова токсичност, която се проявява в адювантна или метастатична среда. • Монотерапия 30 mg/m2 (Изразено като съдържание на Tegafur) b.i.d. дни 1 - 14 с пауза от една седмица (± Bevacizumab 7,5 mg/kg в ден 1) • Комбинирана терапия 25 mg/m2 (Изразено като съдържание на Tegafur ) b.i.d. дни 1 - 14 с пауза от една седмица и Oxaliplatin b,c,d 130 (mg/m2) или Irinotecan, d 150-225f (mg/m2). Fruquintinib като монотерапия е показана за лечение на възрастни пациенти с метастатичен колоректален карцином (metastatic colorectal cancer, mCRC), които преди това са лекувани с налични стандартни терапии, включително химиотерапия, базирана на флуоропиримидин, oxaliplatin и irinotecan, анти-VEGF средства и анти-EGFR средства, и които са лекувани до прогресия на заболяването или до развитие на непоносимост към лечението с trifluridine/ tipiracil или regorafenib. 15.8. Хрономодулирана терапия Схеми на хрономодулирана химиотерапия при колоректален карцином Приложение на Capecitabine (Fluorouracil) и Oxaliplatin Лъчехимиотерапия при локално авансирал карцином (cT3‐4 или cN1‐2)  Capecitabine – 1600 mg/m2 P.O., вечер в 21 часа, дни 1-33 (в дните с лъчелечение). При XELOX в адювантен или метастатичен план  Capecitabine – 2000 mg/m2 P.O., вечер в 21 часа, с пик на концентрацията в 4 часа сутринта, дни 1-14.  Oxaliplatin – 130 mg/m2 I.V., между 14 и 18 часа, с пик на концентрацията в 16 часа, ден 1. Повторение през 21 дни. При метастатичен колоректален карцином‐ хроно‐FFLOxaliplatin + Fluorouracil +Leucovorin  Fluorouracil – 700 mg/m2, I.V., между 22 и 10 часа, дни 1- 5.  Oxaliplatin – 25 mg/m2, I.V., между 10 и 22 часа, дни 1- 5.  Leucovorin- 300 mg/m2, I.V., между 22 и 10 часа, дни 1- 5. Повторение на 21 дни. 15.9. Чернодробна интраартериална химиотерапия при метастатичен колоректален карцином с чернодробни метастази Приложението на чернодробна интраартериална химиотерапия се провежда в специализирани центрове, в контекста на мултидисциплинарен екип, който включва експерти в хепатобилиарната хирургия, медицинската онкология, интервенционалната радиология, обучени медицинските сестри и нуклеарни медици. ЧИА в комбинация със системна терапия трябва да се обмисли при пациенти с КРК с неоперабилни чернодробни метастази, които са прогресирали при системно лечение на първа и втора линия. В допълнение, чернодробната интраартериална химиотерапията е приемлива като лечение от първа линия при пациенти с първично неоперабилни чернодробни лезии. ЧИА не се препоръчва при екстрахепатална болест извън контекста на клиничното изпитване. Химиотерапията с чернодробно интраартериално приложение в комбинация със системна терапия е опция за избрани пациенти с КРК с резецирани чернодробни лезии. 15.10. Комбинирани схеми на системна и чернодробна интраартериална химиотерапия при колоректален карцином с чернодробни метастази Приложение на интраартериален моно‐ флуорурацил (3‐6 курса) Fluorouracil – 250mg/m2, интраартериален порт (IA.P.), дни 1-5 Повторение на 28 дни. Интраартериално приложение на Levcovorin+ Fluorouracil (3‐6 курса) Leucovorin – 20 mg/m2 , IA. P, дни 1-5 Fluorouracil – 250 mg/m2 , IA.P, дни 1-5 Повторение през 28 дни. Интраартериално приложение на De Gramont (3‐6 курса) Leucovorin – 200 mg/m2 IA.P. 2-часова инфузия, дни 1 и 2 Fluorouracil – 400 mg/m2 IA.P. болус, дни 1 и 2 Fluorouracil – 600 mg/m2 IA.P. 22-часова инфузия, дни 1 и 2 Повторение през 14-21 дни. Интраартериално приложение FOLFOX4 (3‐6 курса) Oxaliplatin – 85 mg/m2 IA.P. 2-часова инфузия, ден 1 Leucovorin – 200 mg/m2 IA.P. 2-часова инфузия, дни 1 и 2 Fluorouracil – 400 mg/m2 IA.P. болус, дни 1 и 2 Fluorouracil – 600 mg/m2 IA.P. 22-часова инфузия, дни 1 и 2 Повторение през 14-21 дни. Интраартериално приложение на FOLFIRI (3‐6 курса) Irinotecan – 180 mg/m2 IА.Р. 30-минутна инфузия, ден 1 Leucovorin – 400 mg/m2 IА.Р. 2-часова инфузия, ден 1 Fluorouracil – 400 mg/m2 IА.Р. болус, ден 1 Fluorouracil – 2400 mg/m2 IА.Р. 46-часова инфузия Повторение през 14-21 дни. Интраартериално приложение FOLFOX4 + Panitumumab (при тумори с RAS WT) FOLFOX4 Panitumumab – 6 mg/kg IА.Р., ден 1 Повторение през 14- 21 дни. Интраартериално приложение FOLFOX4 + Cetuximab (при тумори с RAS WT) FOLFOX4 Cetuximab – 400 mg/m2 IА.Р. последвано от 250 mg/m2 IА.Р. седмично Повторение през 14- 21 дни. FOLFIRI + Panitumumab (при тумори с RAS WT) Irinotecan – 180 mg/m2 IА.Р. 30-минутна инфузия, ден 1 Leucovorin – 400 mg/m2 IА.Р. 2-часова инфузия, ден 1 Fluorouracil – 400 mg/m2 IА.Р. болус, ден 1 Fluorouracil – 2400 mg/m2 IА.Р. 46-часова инфузия Panitumumab – 6 mg/kg IА.Р., ден 1 Повторение през 14- 21 дни. FOLFIRI + Cetuximab (при тумори с RAS WT); FOLFIRI Cetuximab – 400 mg/m2 IА.Р. последвано от 250 mg/m2 IА.Р. седмично Повторение през 14 -21 дни. Интраартериално приложение на Oxaliplatin и интравенозен De Gramont (3‐6 курса) Oxaliplatin – 125 mg/m2 IA.P. , 2 часова инфузия, ден 1 Leucovorin – 200 mg/m2 I.V. 2-часова инфузия, дни 1 и 2 Fluorouracil – 400 mg/m2 I.V. болус, дни 1 и 2 Fluorouracil – 600 mg/m2 I.V. 22-часова инфузия, дни 1 и 2 (вариант 1) Fluorouracil – 2400 mg/m2 I.V. 48-часова инфузия, дни 1 и 2 (вариант 2- модифициранDe Gramont) Повторение през 21 дни. Интраартериално приложение Oxaliplatin + интравенозни Leucovorin + Fluorouracil+/‐ Cetuximab (при тумори с RAS WT) (3‐6 курса) Oxaliplatin – 125 mg/m2 IA.P. 2-часова инфузия, ден 1 Leucovorin – 200 mg/m2 I.V. 2-часова инфузия, дни 1 и 2 Fluorouracil – 400 mg/m2 I.V. болус, дни 1 и 2 Fluorouracil – 600 mg/m2 I.V. 22-часова инфузия, дни 1 и 2 Cetuximab – 400 mg/m2 I.V. последвано от 250 mg/m2 I.V. седмично Повторение през 21 дни. Интраартериално приложение Oxaliplatin и интравенозни Leucovorin + Fluorouracil +/‐ Bevacizumab (при тумори с RAS MT) Oxaliplatin – 125 mg/m2 IA.P. 2-часова инфузия, ден 1 Leucovorin – 200 mg/m2 I.V. 2-часова инфузия, дни 1 и 2 Fluorouracil – 400 mg/m2 I.V. болус, дни 1 и 2 Fluorouracil – 600 mg/m2 I.V. 22-часова инфузия, дни 1 и 2 Bevacizumab – 5 mg/kgI. V., ден 1 Повторение през 21 дни. Интраартериално приложение на Oxaliplatin и интравенозно FOLFIRI (3‐6 курса) Oxaliplatin – 125 mg/m2 IA.P. 2-часова инфузия, ден 1 Irinotecan – 180 mg/m2 I.V. 30-минутна инфузия, ден 1 Leucovorin – 400 mg/m2 I.V. 2-часова инфузия, ден 1 Fluorouracil – 400 mg/m2 I.V. болус, ден 1 Fluorouracil – 2400 mg/m2 I.V. 46-часова инфузия Повторение през 21 дни. Интраартериално приложение на Oxaliplatin + Irinotecan + Fluoruracil и интравенозно Cetuximab (при тумори с RAS WT) (3‐6 курса) Oxaliplatin – 85 mg/m2 IA.P. 2-часова инфузия, ден 1 Irinotecan – 180 mg/m2 IА.Р., 2-часова инфузия, ден 1 Fluorouracil – 2800 mg/m2 IА.Р. 48-часова инфузия, ден 1 Cetuximab – 400 mg/m2 I.V. последвано от 250 mg/m2 I.V. седмично Повторение