НАРЕДБА № 12 за приемане на фармако-терапевтично ръководство по неонатология

НАРЕДБА № 12 за приемане на фармако-терапевтично ръководство по неонатология (Обн. ДВ бр. 88/2019) НАРЕДБА № 12 от 24 октомври 2019 г. за приемане на фармако-терапевтично ръководство по неонатология Член единствен. С тази наредба се приема фармако-терапевтично ръководство по неонатология съгласно приложението. Преходни и заключителни разпоредби § 1. Приложението се публикува като притурка на интернет страницата на „Държавен вестник“. ВЕСТНИК § 2. Тази наредба се приема на основание чл. 259, ал. 1, т. 4 от Закона за лекарствените продукти в хуманната медицина. § 3. Указания по прилагането на тази наредба се дават от Националния съвет по цени и реимбу рсиране на лекарствените продукти. § 4. Наредбата е приета с Решение на Националния съвет по цени и реимбурсиране на лекарствените продукти съгласно Протокол № 355 от 24.10.2019 г. Председател: Николай Данчев 8317 1 НЕОФИЦИАЛЕН РАЗДЕЛ ДЪРЖАВНИ ВЕДОМСТВА, УЧРЕЖДЕНИЯ И ОБЩИНИ СЪВЕТ ЗА ЕЛЕКТРОННИ МЕДИИ Приложение към член единствен Фармако-терапевтично ръководство по неонатология I. ЗАБОЛЯВАНИЯ НА ДИХАТЕЛНАТА СИСТЕМА 1. Апнеи на недоносеното 1.1. Дефиниране на заболяването: 1.1.1. Критерии за диагноза Апнеи на недоносеното (АН) Спиране на дишането за повече от 20 s, ако са налице брадикардия (сърдечна честота <100/min) и/или хипоксемия, която се изявява клинически с цианоза и се обективизира чрез пулсоксиметрия (SpO2<80%). Стойността за документиране на хипоксемия при АН е съобразена с долната целева граница за SpO2, която в различните неонатологични клиники варира между 85-90%, т.е. стойностите, под които се отчита хипоксемия са поставени малко под тази граница. Установена е зависимост между внезапните епизоди на интермитентна хипоксия (с SpO2<80%) и развитието на тежка ретинопатия на недоносеното. Границата за брадикардия е избрана с оглед на това, че при сърдечна честота (СЧ) <80/min се наблюдават нарушения в скоростта на мозъчния кръвоток и перфузия. 1.1.2. Продължителност: Колкото по-незряло е едно новородено, толкова по-чести са проявите на нарушено и неритмично дишане, вкл. АН. В постнаталния период АН обикновено отзвучават след 37 г.с, но при деца, родени преди 28 г.с. АН могат да персистират и след термина – до към 43 г.с. Апнеите при доносени или близки до термина новородени винаги са вторични и асоциирани със сериозна причина: асфиксия, интракраниални хеморагии, гърчове, депресия на дишането вследствие прилагани на майката лекарствени продукти. 1.1.3. Класификация: Базира се на причината за прекъсване на въздушния поток в горните дихателните пътища (ГДП)  Централни апнеи – при липсващи инспираторни усилия/движение на гръдния кош  Обструктивни апнеи – инспираторни усилия + обструкция на ГДП  Смесени апнея – обструкцията на ДП с инспираторни усилия предшества или следва централната апнея. В последно време има отлив от това диференциране на АН, тъй като в практиката то често е невъзможно, а по правило прекъсването на въздушния поток е свързано и с колапс на ГДП. 1.2. Етиопатогенеза / патофизиология  Незрялост на ЦНС, съответно на дихателния център в мозъчния ствол  Незрял хеморецепторен отговор на хипоксия/хиперкарбия  Незрялост на рефлекторния отговор при стимулация на задна фарингеална стена, течност в ларинкса, раздуване на гръдния кош  Нарушена координация в работата на дихателната мускулатура – бърза умора на диафрагмата, намален тонус на мускулатурата на ларинкса и фаринкса, особено по време на REM-фазата на съня и при положение по гръб с флексия на врата  Нестабилна, податлива гръдна стена, малки дихателни обеми  Склонност към обструкция на ГДП – колапс, секрети, трудно „превключване” към орално дишане при обструкция на носа  Гастроезофагеален рефлукс – чест при недоносени, но участието му в патофизиологията на АН е минимално. 1.3. Диагноза: Поставя се на базата на клиничното наблюдение и перманентно мониториране (пулсоксиметрия). Поради риск от АН с хипоксемични епизоди се мониторират всички деца под 35 г.с. поне през първата седмица от живота. Мониторирането се прекратява при липса на апнеи за период от 5 дни. 1.4. Диференциална диагноза (ДД): АН могат да бъдат вторични като следствие на:  майчино заболяване (миастения, прием на опиати),  инфекции в пренаталния период,  гърчове,  метаболитни нарушения (хипогликемия, хипокалцемия, хипонатремия),  анемия,  хипо/хипертермия. В тези случаи терапията е насочена към основното заболяване и не е предмет на настоящия алгоритъм. ДД и изясняване на причината е необходимо в случаите, когато нарушенията в дишането започват при първоначално асимптоматично дете, след предшестващо подобрение, или при засилване на тежестта и честотата на апнеите. 1.5. Мерки за прекратяване на апноичния пристъп: Целят скъсяване периода на десатурация и евентуалните й последици  Тактилна стимулация – прекратява повечето апноични епизоди. При липса на ефект →  Аспирация на ГДП за отстраняване на секрети и евентуална обструкция →  Обдишване с маска и балон, като се започва с FiO2 еднакво с това преди апнеята, за да се избегнат резки промени в SpO2 и РаО2  Изясняване на евентуална подлежаща причина 1.6. Терапевтично поведение при АН: 1.6.1. Позиция на тялото  Според последни метаанализи позицията (гръб, корем, странична) не оказва съществено влияние върху АН.  Повдигането на горната част на тялото (с наклон 15о) намалява честотата на апнеите при деца, при които не се прилага кофеин или СРАР (continuous positive airway pressure)  При деца на кофеин или СРАР този ефект е минимален Оценка на ефективността: препоръчва се повдигане на горната част на тялото (позиция гръб или корем) при деца, които не са на СРАР или кофеин. 1.6.2. Кислород: При деца на кислородотерапия целевите стойности на SpO2 са 91-95%. Механизъм на действие: преодоляване депресията на дишането вследствие хипоксия. Често е достатъчно минимално повишение на FiO2 с 0.01-0.03. Необходимо е да се прецени рискът от ретинопатия (ROP). В първите 4-6 седмици рискът от ROP е повишен при РаО2 над 80mmHg. След този период по-високите РаО2 имат вероятно протективен ефект за ROP (до момента няма категорични доказателства за това) Оценка на ефективността: балансира се между потенциалния риск от относително високи РаО2-нива и резки промени в РаО2 вследствие хипоксична депресия на дишането. По-високи целеви стойности на SpO2 (91-95%) при много незрели недоносени намаляват честотата на АН. 1.6.3. Назално подпомагане на дишането (СРАР, IMV, IPPV, ВІРАР) Механизъм на действие: поддържане на проходими ДП, повишаване на функционалния остатъчен капацитет, подобрение на оксигенацията. При активните СРАР системи (с променлив поток) допълнително се намалява работата за дишане. Оценка на ефективността: биназалната СРАР-система намалява апноичните епизоди в по-голяма степен в сравнение с мононазалната (приложена през назофаринтеален тубус). При недостатъчен ефект се препоръчва преминаване към синхронизираната назална вентилация (нІРРV, нІМV) или приложение на активна СРАР-система с променлив поток. Реинтубация и механична вентилация се налага в случаите, когато всички останали методи за повлияване на АН остават без ефект. 1.6.4. Лекарствена терапия: 1.6.4.1. Лекарствени продукти  Антагонисти на аденозиновите рецептори → централна стимулация на дишането,  Повишават чувствителността на хеморецепторите  Подобряват контрактилитета на диафрагмата  Като неселективни инхибитори на фосфодиестеразите разграждат цАМФ и цГМФ до 5`АМФ и 5`ГМФ, и водят до релаксация на гладката мускулатура на бронхите. Странични ефекти: повишаване на обмяна и кислородната консумация, тахикардия, свръхвъзбудимост, повишена гърчова готовност, диуретично действие, А) Caffeine amp. 20mg/ml, ATC: N06BC01 Дозировка: насищаща доза 20 mg/kg i.v. за 30 min eднократно през І ден, Поддържаща доза 5 mg/kg i.v. за 10 min или р.о. eднократно При недостатъчен ефект увеличи до 10 mg/kg i.v. или р.о. Терапевтични серумни нива: 5-20 mcg/ml Caffeine е с по-голяма терапевтична ширина, по-ефективен при АН и с по-малко странични ефекти спрямо теофилиновите препарати. При начало на терапията до 10-и ден се понижава честотата и тежестта на бронхопулмоналната (БПД) и се подобрява неврологичния изход (САР-study). Оценка на ефективността: препарат на избор за третиране на АН.  При недоносени деца ≤ 29 г.с. и/или ≤1250 g, които имат нужда от подпомагане на дишането (СРАР, апаратна вентилация) да се започне в първите 3 дни, т.е. преди прояви на АН.  При недоносени със спонтанно дишане приложението започва след настъпване на АН.  Терапията се прекратява след 5 дневен период без АН, най-често към 34 г.с. Б) Aminophylline – ATC: R03DA05, Дозировка: 3 mg/kg/24 h през 12 ч. интервал, ! Малка терапевтична ширина 2. ХИАЛИННО - МЕМБРАННА БОЛЕСТ ХМБ (Респираторен Дистрес Синдром - РДС) 2.1. Етиология 1959 г. Avery & Mead доказват ключовата роля на сърфактанта. Дължи се на недостиг или дефицит на сърфактант (първичен - вследствие незрялост; вторичен - вследствие увреждане пневмоцити тип II или инхибиране или/и деструкция на сърфактанта). СЪРФАКТАНТ - повърхностно активно вещество, антиателектатичен фактор; комплекс от фосфолипиди и специфични протеини. Основна функция - намалява повърхностното напрежение на междуфазовата граница въздух-течност и стабилизира алвеолите при малки обеми. 2.2. Епидемиология Белодробната зрялост е гарантирана при лецитин/свингомиелин (L/S) >2 и наличие на фосфатидилглицерол в амниотичната течност. Честота на РДС: o 1-2% от всички новородени o 14% от недоносените деца o 60% от родените преди 30 г.с. o 60-80% от родените 26-28 г.с. 2.3. Рискови фактори 2.3.1. Фактори, свързани с развитието на белите дробове а) Недоносеност б) Диабет в) Мъжкият пол г) Многоплодна бременост 2.3.2. Фактори, компрометиращи продукцията, освобождаването или функцията на СФ а) Асфиксия б) Хеморагии при раждащата в) Елективно Цезарово сечение преди 32 г.с. 2.4. Протективни фактори  Пукнат околоплоден мехур над 24 ч.  "Стрес" при родилката - прееклампсия; хронична хипертония  Интраутеринна ретардация 2.5. Пренатална предикция - Определяне белодробна зрялост. 2.6. Критерии за поставяне на диагноза  Клинични симптоми - напрегнати ноздри, тахидиспнея, експираторно стенене, цианоза  Рентгенографски критерии - характерен рентгенографски образ  Лабораторни изследвания - хипоксемия и/или хиперкарбия и/или ацидоза от алкално-кисело състояние (АКС)  Shake тест 2.7. Диференциална диагноза  влажен бял дроб  пневмония, особено причинени от стрептококи група В  вродени аномалии на белия дроб (Wilson Mickity) 2.8. Патогенеза и патофизиология  Недостигът на сърфактант води до повишено повърхностно напрежение, колапс на алвеолите, дилатация и деформация на дисталните бронхиоли.  Уврежда се епителът, освобождават се медиатори, настъпват интерстициален едем, ексудация на плазма в алвеолите —>• протеинът заедно с клетъчен детрит образуват т. нар. хиалинни мембрани —> I къмплайнсът до 25 % от нормата —> | мъртво пространство —> 1 работа на дишането —> тежка хиповентилация с хипоксемия —> белодробна вазоконстрикция, хипоперфузия, респираторна ацидоза -> дясно – ляв шънт —»хиповентилация, нарушено \Ю —» анаеробен механизъм  повишен риск интерстициален емфизем и дори пневмоторакс. 2.9. Патоморфология  колапс и неравномерно разгънати алвеоли със задебелени септи  разширени и прераздути алвеоларни дуктуси и бронхиоли  терминални бронхиоли с некротичен епител и хиалинни мембрани  белодробен едем (конгестивни капиляри, едемни лимфни и интерстициални пространства) Епителиалното увреждане е налице 30 минути след отключване на дишането; хиалинните мембрани - 3 часа след раждането. 2.10. Клинична картина  Диспнея  Тахипнея  Ноздрено дишане  Експираторно стенене  Тираж  Цианоза  Системна хипотенсия Добавят се характерният рентгенографски образ, хипоксемия от АКС; ацидоза и хиперкарбия Допълнителни суспектни симптоми - фини инспираторни хрипчета; хипотермия; периферни едеми Профилактика  Намаляване честотата на прематурните раждания  Кортикостероидна профилактика 48 - 72 ч. преди раждането при бременни под 32 г.с.  Прилагане на екзогенен сърфактант веднага след раждането - преди първото поемане на въздух 2.11. Терапевтично поведение а) подсушаване и осигуряване топлинен комфорт б) Адекватна и навременна дихателна реанимация, при нужда - инвазивна или неинвазивна апаратна вентилация в) Първа линия - Екзогенен сърфактант (синтезиран от свински бял дроб) с трахиално приложение инхалаторно. Дозиране І прием -200 мг/кг, при необходимост ІІ прием след 8-12 часа от първия в доза 100 мг/кг При вторичен сърфактант дефицит - дозиране х 100 мг/кг трахиално г) Стабилизиране и мониториране на основните жизнени функции. Осигуряване на адекватни парентерални вливания. д) Антибиотична терапия - според антибиограмата е) Рутинни изследвания (ПКК с диференциално броене и С реактивен протеин, общ белтък, кръвна захар, микробиологични посявки вкл. трахеален аспират, рентгенография, АКС, биохимични изследвания, ехография на ЦНС) ж) МИНИМАЛНО ДРАЗНЕНЕ И ОГРАНИЧАВАНЕ НА МАНИПУЛАЦИИТЕ ДО МИНИМУМ 3. Поведение при синдром на мекониална аспирация (МАС) 3.1. Мекониум  Открива се във феталния гастроинтестинален (ГИ) тракт от 3-ти лун.месец  Плътна зелено-черна субстанция, състояща се от: - детрит от десквамирани клетки от храносмилателния тракт и кожата - секрети от ГИ тракт, - жлъчни пигменти (зелен цвят) - лануго - косми, - верникс, погълната амниотична течност  Биохимичен състав: мукополизахариди с кръвно групова специфичност, малки количества липиди и протеини. 3.2. Мекониални околоплодни води – МОВ Индикатор за фетален дистрес:  Асфиксия “ин утеро”,  Но често децата с МОВ са с високи Apgar и рН. Това вероятно се дължи на преходни епизоди на фетално страдание, водещи до интраутеринно отделяне на мекониум, последвани от възстановяване на газообмена на плода  Зависимост от гестационната възраст: засегнати са предимно неврологично зрели плодове, при които парасимпатикусът се стимулира от нарушен газообмен или притискане на пъпната връв  Преносеност – пасажът на мекониум е феномен, свързан със съзряването на ГИ тракт 3.3. Честота на МОВ: средно 10% (8-25%) Налице е зависимост от гестационната възраст .  < 37г.с: < 2%;  рядко преди 34 г.с.  ≥ 42 г.с: до 44% 3.4. Патофизиология 3.4.1. Физиологично фетално дишане:  повърхностни дихателни движения => движение на белодробна течност от дихателните пътища(ДП) към амниотичното пространство  “тренировка” за дишането post partum. 3.4.2. При фетален дистрес:  хипоксия+ацидоза → гаспове → аспирация на амниотична течност ± мекониум преди раждането  Мекониум се открива често и в дисталните дихателни пътища на мъртвородени с МОВ (до 56%)  ↓ продукция на фетална белодробна течност при започнало раждане → улеснена инхалация в трахеята и дисталните дихателни пътища  При продължително фетално страдание: зелено оцветени мембрани, верникс + пъпна връв  Аутопсионно: задебелена медия на белодробните съдове (пулмонална хипертония) 3.5. Ефекти на мекониума в белия дроб: При започване на дишането настъпва дистална миграция на мекониума от горни дихателни пътища(ГДП) към периферията. - Механична обструкция на малките ДП → участъци на хиперинфлация и ателектази - химичен пневмонит и интерстициален оток →“възпалителна” обструкция  Инфилтрация на алвеоларните септи с Neu, некрози на ендотела на ДП и на алвеолите  ↑↑ Резистентност на ДП  ↑↑ Риск от пневмоторакс (до 20% при деца на АВ)  ↑ Белодробна съдова резистентност (БСР)- (спазъм ± ↑ гладкомускулни клетки в медията на интраацинарните артериоли ± тромбоцитни“тапи”) → per os (ППХН - тежко усложнение при 1/3 от децата с МАС)  Вторично инактивиране на сърфактанта 3.6. Клинична картина  Често: преносеност,  фетална и неонатална депресия  Зелено оцветени верникс, пъпна връв, плацента, ципи;  Респираторен дистрес: цианоза, пъшкане, “разперени ноздри”, тахипнея; тираж;  Видимо прераздут гръден кош: скъсен, с ↑ предно-заден диаметър  Аускултация: хрипове, крепитации, експираторно стенене, отслабено дишане (при масивни ателектази) 3.7. АКС  хипоксемия – дясно-леви шънтове поради запазена перфузия на ателектатични участъци;  хипокарбия - при активно дишане и тахипнея  хиперкарбия - ↓минутна вентилация, ↑ мърво пространство  метаболитна/смесена ацидоза - при тежко засягане 3.8. Рентген  Бъчвовиден гръден кош, прераздут (air trapping);  Неравномерни петнисти инфилтративни засенчвания, предимно в дясно;  Участъци на ателектази и хипервентилация  Често усложнение: пневмоторакс, пневмомедиастинум 3.9. Протичане  Прогресиране на симптомите 12-24 ч след раждане (периферна миграция на мекониума в белия дроб)  Бавно възстановяване - мекониумът се отстранява от фагоцитите → дихателната недостатъчност песистира над 1 седмица (+ О2-зависимост) 3.10. Лечение: Реанимация в Родилна зала: Обемът й се определя от тежестта на асфиксията и се осъществява според алгоритъма за неонатална реанимация  При липса неонатална депресия – наблюдение, скрининг за инфекция  При новородени с МОВ и тежка асфиксия поведението зависи от опита на реаниматора:  При липса на възможност за бърза интубация – реанимация се провежда съобразно общия алгоритъм;  При наличие на реаниматор с опит в неонаталната интубация реанимацията цели: първоначално максимално изчистване на дихателните пътища от мекониума, след което – на адекватна вентилация и оксигенация 3.11. Лечение в интензивно неонатално отнеление  При липса неонатална депресия – наблюдение, скрининг за инфекция при неясна причина  Инфузионна терапия: започва се с разтвор 10% глюкоза с Са глюконат 10%, от 2- ия ден се добавят аминокиселинни разтвори за парентерално хранене. Поради риск от мозъчен и белодробен оток е необходима рестрикция на течности - 50-60 ml/kg през 1-ви ден, при постепенно увеличение след това.  Инфузия на NaHCO3 – само при декомпенсирана метаболитна ацидоза  Кардиотонична терапия с Dopamine - при хипотония с нисък ударен обем на лява камера.  При персистираща белодробна хипертония на новороденото(ППХН) – поддържане на Hb > 15 g/l, Ht > 40%  Следене на бъбречната функция поради повишен риск от супраренална бъбречна недостатъчност.  Антибиотична терапия Провежда се според протокола на клиниката и е наложителна поради следните причини:  Мекониумът стимулира бактериалния растеж  Интраамниотичната инфекция често води до ускорен пасаж и е една от причините за МОВ и МАС + инхалация на инфектирана околоплодна течност  ДД с бактериална пневмония е трудна поради сходната клинична и Rö находка 3.12. Респираторна терапия  Поради високия риск от пневмоторакс при наличие на спонтанно ефективно дишане се избягва поставянето на детето на апаратна вентилация (АВ). В тези случаи се подава топла, овлажнена газова смес в О2-концентрации, достатъчни за поддържане на добра оксигенация  СРАР: (+4 до +6 см воден стълб) парадоксално може да подобри оксигенацията (стабилизира малките ДП, подобрява вентилацията на хиповентилираните участъци, премахва клапния механизъм на “air trapping”)  При деца, родени в тежка асфиксия и с респираторен дистрес, АВ се започва при: РаО2 < 50 mmHg при дишане на 100% О2 и/или PaCO2 > 60mm Параметрите на АВ са като при обструктивно заболяване с висока белодробна резистентност (дълги експираторни time constants): Умерена към ниска честота на обдишване (Fr), дълги експираторни времена (Tex). При високи честоти по време на експираторната фаза, налягането не може да се понижи до зададеното, това води до нежелано висок РЕЕР, “air trapping” и повишен риск от пневмоторакс. Често за постигане на адекватна вентилация има нужда от високи инспираторни налягания (Pin) - до 30cm H2O, при Fr 30-40/min  Целта на респираторната терапия е: РаО2 70-90 mmHg, което обикновено е достатъчно за преодоляване на белодробната вазоконстрикция и пулмонална хипертония, настъпили вследствие хипоксията  Често по време на АВ децата имат нужда от седиране и релаксация,  Това, както и използването на синхронизирани режими на вентилация, намалява риска от пневмоторакс  Сърфактант - Поради вторична инактивация на ендогенния сърфактант от мекониума, теоретично, екзогенният сърфактант има място при лечение на МАС. Редица рандомизирани проучвания до момента, обаче, не потвърждават очаквания ефект и не дават основание категорично да се препоръча рутинното му приложение при деца с МАС (така както това лечение се е наложило при ХМБ). При деца с масивна аспирация и прогресивно влошаване на състоянието екзогенен сърфактант може да се приложи по следните начини:  4 х 100-150 mg/kg ендотрахеално, като 1-ва доза се аплицира до 6 ч.  бронхо-алвеоларен лаваж със Сърфактант 3.13. Лечение на усложненията МАС, усложнен с персистираща пулмонална хипертония на новороденото - ППХН - HFOV, инхалаторен NO, ECMO - инфузия с Dopamine - Milrinone ATC CO1CE02 - Има положителен инотропен ефект, повишава сърдечната честота, намалява съдово съпротивление Дозиране: венозно в инфузия доза: 0,3-0,8 μ/kg/min - Пневмоторакс (до 50% при деца с МАС + АВ) - дренаж + трайна аспирация - седиране 4. Бронхопулмонална дисплазия 4.1. Дефиниране на заболяването: Бронхопулмоналната дисплазия (БПД) е хронично, потенциално обратимо заболяване на дихателната система при недоносени новородени. Използваното доскоро като синоним обозначение Хронична белодробна болест се заменя изцяло с термина БПД. Честотата строго корелира с гестационната възраст (г.в.) и тегло при раждане (т.р.): достига 15-30% при г.в. под 28 г.с. или т.р. под 1000g, и е изключение при родените след 32 г.с. 4.2. Критерии за диагноза Според консенсусната дефиниция [NIH, 2005]: БПД = кислород > 21% през първите 28 дни от живота Степен на тежест – според кислородните нужди на 36 г.с.*: - Лека БПД – FiO2 21% (без О2-суплементация) - Средно тежка БПД – FiO2 22-29% - Тежка БПД – FiO2 ≥ 30% и/или СРАР/апаратна вентилация * При деца, родени след 32 г.с, степента на тежест се определя според кислородните нужди при изписването или най-късно на 56-и ден от живота. Тази дефиниция отменя най-широко използваните по-стари дефиниции на Bancalari (FiO2 > 21% на 28 дни) и Shennan (FiO2 > 21% на 36 г.с.). Walsh et al. предлагат „физиологична” дефиниция, според която диагнозата се поставя на 36 г.с, ако при дишане на атмосферен въздух за 30 min детето не може да поддържа SpO2 > 90%. Това е единствената дефиниция, при която се използва конкретна стойност за долна граница на SpO2. 4.3. Етиопатогенеза: многофакторна 4.3.1. Степента на незрялост на белия дроб към момента на раждане е основна предпоставка за БПД: - анатомична незрялост – незавършено фетално развитие на всички структури на белия дроб (малки дихателни пътища, белодробни ацинуси, алвеоли, съдово русло) - биохимична незрялост – система на сърфактанта, антиоксидантни и антипротеазни ензими; фактори, участващи в ендотелната регенерация (vit. A), дисбаланс между про- и антиинфламаторни механизми. 4.3.2. Постнатални фактори: баро и волум травма, оксидативен стрес, възпалителна реакция (от инфекциозен и неинфекциозен характер) 4.3.3. Допълнителни фактори: фетална инфекция (хориоамнионит), персистиращ артериален канал, интерстициален емфизем, наследствена предиспоция (хиперреактивност на дихателните пътища) 4.4. Патоанатомични и морфологични промени 4.4.1. Класическа форма на БПД (преди ерата на сърфактант-терапията) – увреждане на всички елементи на белия дроб: - Големи дихателни пътища – оток, некроза, метаплазия на ендотела - Малки дихателни пътища – некротичен бронхиолит, фибробластна пролиферация, перибронхиална фиброза, хиперреактивност - Ацинуси и алвеоли – редуване на ателектатични и емфизематозни участъци - Интерстициум – фиброза - Белодробно съдово русло – спазъм (реверзибелен) или хипертрофия на медията на артериолите (фиксирана белодробна хипертония) 4.4.2. „Нова” БПД (от ерата на сърфактант-терапията) – засегнати са екстремно незрели недоносени: - Нарушено е развитието на белия дроб – рестрикция на алвеоларизацията и белодробното съдово русло - Липсва изразена фиброза и ремоделиране на белия дроб 4.5. Клинична картина: Хронична дихателна недостатъчност, продължаваща след 28-и ден от живота, с кислородо- и/или вентилаторна зависимост. 4.5.1. Физикален преглед: бъчвовиден гръден кош (при разгънатата класическа форма), тахипнея, тираж, разнокалибрени хрипове и крепитации при аускултация. 4.5.2. Кръвно-газов анализ: хипоксемия, хиперкарбия и на по-късен етап - метаболитна компенсация на респираторната ацидоза. 4.5.3. Рентгенография: - При класическата форма – постепенна прогресия на рентгеновия образ до типичните за БПД: ІІІ стадий (нееднородни засенчвания, редуващи се с дребно булозни просветлявания, имитиращи пчелна пита) и IV стадий (редуване на емфизематозни с ателектатични участъци, изразена фиброза в интерстициума, бъчвовиден гръден кош) - При „новата” БПД – дифузни засенчвания с увеличена плътност на белодробния паренхим, нормални до понижени белодробни обеми, липсващи или минимални промени в интерстициума). 4.5.4. Ехокардиография: при тежките форми на БПД – белодробна хипертония, дясно-камерно обременяване, в напреднал стадий – дясно-камерна хипертрофия и трикуспидална инзуфициенция (Cor pulmonale) 4.5.5. Белодробна функция: повишена белодробна резистентност, понижен динамичен къмплайнс, повишен функционален остатъчен капацитет, повишена реактивност на бронхиалното дърво със склонност към бронхиална обструкция. 4.6. Профилактика на БПД 4.6.1. Пренатални кортикостероиди: курс с Betamethasone или Dexamethasone (виж алгоритъм за поведение при прематурно раждане) 4.6.2. Профилактика или ранно лечение на ХМБ с екзогенен сърфактант, неинвазивно приложение на сърфактант (виж алгоритъм за поведение при ХМБ), 4.6.3. Своевременно затваряне на симптоматичен персистиращ артериален канал (виж алгоритъм за поведение при ПАК) 4.6.4. Caffeine: 20 мг/кг (насищаща доза) и 5 мг/кг (поддържаща) с начало до 10-и ден понижава честотата и тежестта на БПД и подобрява неврологичния изход. 4.6.5. Витамин А, АТС A11CA: интрамускулното приложение 3 х 5000Е седмично за 4 седмици води до леко понижение на смъртността вследствие БПД при екстремно незрели новородени, но не се отразява върху дългосрочната белодробна заболеваемост. 4.6.6. Вентилаторни стратегии: целта е да се скъси периода на обдишване, да се използват режими с минимална баро- и волумтравма, минимални FiO2 за поддържане на нормоксемия - Индивидуализирано решение за интубация в родилна зала, вкл. при крайно незрели недоносени - Ранна Сърфактант-апликация при интубирани деца - INSURE (INtubation-SURfactant-Extubation) бърза екстубация след Сърфактант, последвана от подпомагане на дишането чрез назална вентилация (СРАР/нСМV/ВІРАР) или О2 в палатка. - MIST (Minimal Invasive Surfactant Treatment) – при спонтанно дишащи новородени - Пермисивна хиперкапния (paCO2 55-65 mmHg) - Високофреквентна осцилаторна вентилация (HFOV) – според последни проучвания използването й не повлиява съществено честотата на БПД 4.6.7. Инхалаторен азотен окис (iNO) – има данни, че приложението на iNO намалява леко смъртността и честотата на БПД паралелно с известно подобрение на неврологичния изход при деца с тегло над 1000 g и умерено изразен респираторен дистрес, но е без ефект при деца с тегло под 1000 g и тежък респираторен дистрес. Проучванията в тази насока продължават. 4.7. Терапевтично поведение при установена БПД: 4.7.1. Кислород – най-важeн за овладяване на хроничната хипоксемия при БПД. Целта на лечението е да предотврати развитие на пулмонална хипертония и да осигури нормален растеж и развитие на белия дроб и организма като цяло. Няма общоприети референтни граници за SpO2 при деца с БПД. По възможност трябва да се избягват резки промени в кислородното насищане. Разумна препоръчителна стратегия при кислородотерапията е целевите интервали на SpO2 да бъдат: - за деца под 32 г.с. 85-95%; - за деца ≥ 32 г.с. 87-97% 4.7.2. Диуретици: Цел: редуциране на белодробния оток и задръжката на течности в белия дроб 4.7.2.1. Furosemide: бримков диуретик, АТС C03CB02 Дозировка: i.v. 0.5-2 mg/kg/24ч. двукратно 12-24 ч p.o. 2-3 mg/kg/24ч двукратно 12-24 ч Странични ефекти: електролитен дисбаланс – хипонатремия, хипокалемия, хипокалцемия/хиперкалциурия, нефрокалциноза (при продължителна терапия, потенциална ототоксичност (особено в комбинация с аминогликозидни антибиотици) При продължително лечение алтерниращият режим (през ден) намалява страничните ефекти. 4.7.2.2. Hydrochlorothiazide – тиазиден диуретик, ATC C03AA03 Дозировка: p.o. 1-2 mg/kg/24ч. 12 ч Странични ефекти: хипохлоремична алкалоза, хиповолемия, намалени нива на К+, Na+, Mg2+, хипергликемия, хиперкалцемия Spironolactone – Калий съхраняващ диуретик, ATC: C03DA01 Дозировка: 1-3 mg/kg/24 ч двукратно 12-24 ч p.o. Странични ефекти: хиперкалемия, хипонатремия, хиперхлоремична метаболитна ацидоза, повръщане, разстройство, хиповолемия, може да увеличи индуцирана от дексаметазон невронална апоптоза. 4.7.3. Бронходилататори Повишената реактивност на дихателните пътища, водеща до остри обструктивни епизоди, или хронично повишената резистентност (повишени тонус на гладката мускулатура на бронхите) може да отговори на бронходилататорна терапия: 4.7.3.1. Salbutamol - β2-симпатикомиметик. ATC R03CC02 Деца с развиваща се БПД могат да имат полза от β2-миметиците след втората седмица от живота Разтвор за инхалаторно приложение, 5mg/ml, Дозировка: За инхалации 0.02-0.04 ml/kg с 2 ml NaCl 0.9% 3-4 пъти дневно Сироп 2 мг/5 мл за перорално приложение Дозировка: 0.15 mg/kg/pro dosi или 0.3 ml/kg/pro dosi , р.о. в 3 приема (1ml/kg/d) Странични ефекти – тахикардия (β1-ефект) 4.7.3.2. Метилксантини – неселективни инхибитори на фосфодиестеразите, които разграждат цАМФ и цГМФ до 5`АМФ и 5`ГМФ. Водят до релаксация на гладката мускулатура на бронхите. При недоносени се използват и за лечение на апнеи на недоносеното като централни стимулатори на дихателния център. Странични ефекти: тахикардия, свръхвъзбудимост, повишена гърчова готовност, диуретично действие. Aminophylline Дозировка: 3 mg/kg/24h през 12 ч. интервал, ! Малка терапевтична ширина ATC: R03DA05 Caffeine amp. 20 mg/ml, ATC: N06BC01 Дозировка: насищаща доза 20 mg/kg i.v. за 30 min eднократно през 1-ви ден, Поддържаща доза 5 mg/kg i.v. за 10 min или р.о. eднократно При недостатъчен ефект увеличи до 10 mg/kg i.v. или р.о. 4.7.3.3. Ipatropium bromide ATC R03BB01 – антихолинергичен лекарствен продукт за инхалаторно приложение. Действа чрез неселективно блокиране на мускариновите рецептори, чрез които се осъществява действето на ацетилхолина. Все още няма рандомизирани проучвания за ефекта при недоносени новородени с БПД. 4.7.4. Кортикостероиди (КС) 4.7.4.1. КС за системно приложение Водят до подобрение на белодробната функция поради намаление на възпалителната реакция, микроваскуларния пермеабилитет в белия дроб и съответно - белодробния оток, съпътстващи БПД. Имат, обаче редица странични ефекти: ранни – хипергликемия, артериална хипертония; късни – повишен риск от неврологични отклонения, нарушения в растежа. Поради това показанията за приложение са ограничени и се дават следните препоръки:  Начало на приложение на по-рано от 14-20 ден от живота  Предимно при недоносени на апаратна вентилация  При недоносени, които са продължително вентилаторно зависими, при прогресивно влошаване на белодробната функция или застрашаващо живота състояние  Да не се прилагат продължителни курсове  Да се предпочитат ниско дозираните и кратки курсове (3-7дни)  Да се предпочитат алтернативни терапии за подобрение на белодробната функция (рестрикция на течности, диуретици) Dexamethasone: amp. 4 mg/ml, ATC H02AB02 Дозировка Курс с продължителност 10-12 дни Кратък курс с продължителност 3 дни 2 x 0.25 mg/kg за 24ч. през 12 ч за 3 дни 2 x 0.10 mg/kg/ за 24ч през 12 ч 1-ви ден 2 x 0.12 mg/kg за 24ч. през 12 ч за 3 дни 2 x 0.05 mg/kg/ за 24ч през 12 ч 2-ри ден 2 x 0.06 mg/kg за 24ч. през 12 ч за 3 дни 2 x 0.025 mg/kg/ за 24ч през 12 ч 3-ти ден 2 x 0.03 mg/kg за 24ч. през 12 ч за 1-3 дни Може да се повтори след 7 дни 4.7.4.2. КС за инхалаторно приложение Използват се при вече установена БПД с променлив успех. Налични у нас лекарствени продукти, подходящи за приложение при недоносени деца: Fluticasone 50 Inhaler, 50 mcg/pro dosi, АТС R03BA05, Дозировка 2 дози (100 mcg) 2 пъти дневно, приложени чрез Babyhaler Budesonide, суспензия 0.25 mg/ml, amp. 2ml, АТС R03BA02 Дозировка инхалации чрез небулизатор и маска 2 x1ml (0.25 mg) през 12 ч. 4.7.5. Профилактика на RSV-инфекции Palivizumab, flac. 50 mg, ATC: J06BB16 Моноклонално антитяло със специфично действие срещу RSV. Прилагат се 5 апликации в RSV- сезона октомври/ноември – февруари/ март Дозировка 15 mg/kg i.m. еднократно месечно. На профилактика подлежат следните групи недоносени деца:  Недоносени деца с БПД г.в. ≤ 28 г.с. при раждането на възраст до 12 месеца;  Недоносени деца с БПД г.в. 29-35 г.с. на възраст до 6 месеца;  Недоносени деца с БПД г.в. ≤ 35 г.с. на възраст до 2 г. и прилагано лечение 6 месеца преди началото на RSV-сезона (О2, бронходилататори, диуретици, кортикостероиди);  Недоносени деца в г. с. от >30 ≤ 32 г.с. с ниско тегло (1000 - 2499 гр.) при раждането на възраст до 6 месеца;  Недоносени деца г. с. от ≤ 30 с изключително ниско (999гр.) и ниско тегло( 1000-2499гр.) при раждането на възраст до 12 месеца;  Деца с вродени сърдечни малформации (ВСМ с ляво-десен шънт, комплексни ВСМ и обструктивни ВСМ) на възраст до 2 години. 4.7.6. Лечение при деца с БПД, усложнена с пулмонална хипертония (ПХН) 4.7.6.1. Антихипертензивни средства: Използват се в комбинация с диуретици, най-често Спиронолактон. Captopril (АСЕ-инхибитор), АТС: C09AA01 Намалява белодробното, но и системното артериално налягане Дозировка 1 mg/kg/за 24ч р.о. 2 до 3 пъти дневно Nifedipine – блокер на Са-канали, ATC C08CA05 Белодробен, но и системен вазодилататор; може да намали миокардния контрактилитет. При новородени се използва по изключение 4.7.6.2. Sildenafil - АТС G04BE03 Инхибитор на ФДЕ-5, удължава полуживота на цГМФ и действието на NO, води до вазо- и бронходилатация, селективно редуцира белодробната съдова резистентност и налягането в пулмоналната артерия. Приложението му при деца с тежка БПД и ПХН е в процес на проучване. Дозировка 1 mg/kg за 24ч с интервал през 6 ч p.o. 4.7.6.3. Инхалаторен NO - селективен белодробен вазо- и бронходилататор. Приложението му при деца с БПД и ПХН е в процес на проучване. II. ЗАБОЛЯВАНИЯ НА ЦНС 1. ГЪРЧОВЕ В НЕОНАТАЛНИЯ ПЕРИОД - АЛГОРИТЪМ ЗА ПОВЕДЕНИЕ МКБ-10 – Р90 1.1. Честота: Гърчове се наблюдават много по-често в неонаталния период в сравнение с всички останали периоди от живота. Честотата варира от 1 до 5 на 1000 живородени деца. 1.2. Клинична изява на гърчовете при новороденото: а) Фокални и мултифокални клонични гърчове – ритмични потрепвания на крайниците с честота 0,5 – 2 Hz. Висока степен на корелация с ритмични пароксизмални промени. б) Фокални тонични гърчове – изпъване и застиване на крайника, понякога с отклоняване на главата и очите. Висока степен на корелация с пароксизмални промени в ЕЕГ. в) Генерализирани тонични гърчове – тонично изпъване на трупа и крайниците. Нямат добра корелация с пароксизмални промени в ЕЕГ. Основната активност е силно потисната. г) Миоклонични гърчове – кратки флексионни съкращения на тялото или крайниците, огнищни или генерализирани. Нямат добра корелация с промени в ЕЕГ, понякога се регистрират кратки залпове от остри вълни. д) Атипични (тихи): девиация на очните ябълки, орални автоматизми, стереотипни движения, автономни прояви – апнея, тахикардия, промени в артериалното налягане. В около 50% от случаите е налице корелация с пароксизмални промени в ЕЕГ. 1.3. Етиология на неонаталните гърчове а) Хипоксично-исхемична енцефалопатия б) Неонатален церебрален артериален инфаркт в) Инфекции на ЦНС г) Вътречерепни кръвоизливи д) Аномалии на ЦНС е) Транзиторни метаболитни нарушения ж) Вродени заболявания на обмяната на веществата з) Фамилни или идиопатични епилепсии 1.4. Диагноза на неонаталните гърчове а) Анамнеза на бременността и раждането б) Фамилна анамнеза в) Подробен соматичен и неврологичен преглед г) Изследване на ПКК, КАС, биохимични проби д) Серологични проби за вродени инфекции е) Метаболитен скрининг на кръв и урина ж) Лактат, амоняк з) По показания – ДНК анализ и) Образни изследвания – трансфонтанелна ехография, КАТ, ядрено-магнитен резонанс(ЯМР) к) Електрофизиологични изследвания – конвенционална ЕЕГ, ЕЕГ мониториране, церебрално функционално мониториране 1.5. Лечение на неонаталните гърчове 1.5.1. Лечение на острите метаболитни нарушения: Нарушение Медикамент ATC Приложение Хипогликемия Glucose 10% V06DC01 2-3 ml/kg iv Хипокалцемия Calcium gluconicum 10% A12AA 3 100-200 mg/kg 1-2 ml/kg i.v. Хипомагнезиемия Magnesium sulfate A12CC02 50-100 mg/kg i.v. Хипонатремия NaCl 3% B05BB01 1-3 ml/kg/30min 1.5.2. Лечение с антиконвулсанти  Phenobarbital, ATC N03AA02 o Начална натоварваща доза: 15-20 mg/kg i.v., скорост на въвеждане 1 mg/kg/min o Допълнителни дози при персистиране на гърчовете: 5-10 mg/kg i.v. до достигане на максимална натоварваща доза 40 mg/kg i.v. o Поддържаща терапия: Започва 12-24 часа след натоварващата доза: 3-5 mg/kg /24 h i.v. , i.m. или р.о. в 1 или 2 приема o Референтни стойности за серумно ниво: 15-40 mcg/ml o Скорост на въвеждане на натоварващата доза: 1 mg/kg/min o Нежелани ефекти при бъзо въвеждане на натоварващата доза:кардио-циркулаторен колапс, брадикардия  Бензодиазепини Въвеждат се на втора и трета линия в антиконвулсивната терапия, но могат да се приложат и като начална терапия, когато се търси бърз ефект. Midazolam, ATC N05CD08 Дозиране: 0.1 (0.05-0.2) mg/kg i.v. за 5-10 min, след това инфузия в доза 0.01-0.05 mg/kg/h до овладяване на гърчовете Lorazepam, ATC N05BA06 o Дозиране 0.05-0.1 mg/kg i.v. за 2-3 минути Diazepam, ATC N05BA01 o Дозиране 0.2-0.75 mg/kg бавно i.v. 1.5.3. Странични ефекти на бензодиазепините: o При недоносени деца могат да отключат изразени миоклонии o Поради лошия контрол и изместването на билирубина от връзката с албумина има отлив от приложението на Диазепам  Phenytoin, ATC N03AB02 o Натоварваща доза: 15-20 mg/kg/30min iv (при макс.скорост до 1 mg/kg/min) o Поддържаща доза: 5-8 mg/kg/24 h разделена на 2 дози; първата подържаща доза се прилага 24 часа след натоварващата доза. o Да се контролират серумните нива: референтни граници за 1-ва седмица от живота 6-15 mcg/ml, след това 10-20 mcg/ml; особености –настъпват много бързи промени във фармакокинетиката в ранния неонатален период, много индивидуални вариации във фармакокинетичните показатели, трудна адаптация на дозата без възможност за лекарствено мониториране o Странични ефекти: локално дразнене, при паравазално изтичане предизвиква тъканна некроза, ритъмни нарушения на сърдечната дейност  Fosphenytoin, ATC N03AB05, o В плазмата се метаболизира до Фенитоин и се предпочита поради по-добрата разтворимост във вода и по-слабо локално дразнене на тъканите и съдовете. Дозира се като Фенитоин.  Lidocain ATC N01BB02, C01BB01  Дозиране: 2 mg/kg/10 min, след това инфузия 4-6 mg/kg/h, след 12часа – редуциране до 2 mg/kg/h o Дозата се намалява постепенно за 24-48 ч. o Прилага се винаги на фона на дълго действуващ антиконвулсант  Carbamazepine ATC N03AF01 o Начална доза 10 mg/kg и постепенно увеличение до 15-20 mg/kg/24 h p.o.  Valproic acid, ATC N03AG01 Начална доза 10-20 mg/kg/24 h, постепeнно увеличаване с 5-10 mg/kg/24 h за 3-7 дни до достигане на доза 20-30mg/kg/24 h при перорален прием Избягва се при новородени деца поради хепатотоксичност.  Levetiracetam ATC NO3AX14 Може да се прилага интравенозно или перорално. Налице е клиничен опит при новородени деца с гест. възраст > 36 с. Натоварваща доза 10 mg/kg i.v. за 15 мин, при необходимост натоварващата доза може да достигне 50 mg/kg i.v. или p.o., подържаща доза 10 – 30 mg/kg/доза в един прием за 24 часа. 1.6. Вродени заболявания на обмяната на веществата (при пиридоксин-, фолинова киселина- или пиридоксалфосфат- зависими гърчове)  Pyridoxin, ATC A11HA02 o І доза 50-100 mg/kg i.v. за 1 min по възможност под ЕЕГ/аЕЕГконтрол. Тест за потвърждаване диагнозата е повлияването на гърчовете и ЕЕГ-активността в следващите минути и часове. o При наличие на отговор – 15-30 mg/kg/24 ч p.o. смесен с храната. Лечението продължава цял живот. o Странични ефекти: дълбоко седиране, депресия на дишането, респираторен дистрес, гърчове (ако липсва дефект в обмяната на пиридоксина)  Фолинова киселина, ATC V03AF03 o Дозиране: 3-4mg/kg/d p.o.разделен на 3 приема. o Прилага се при слаб или липсващ отговор към Пиридоксин и паралелно с него  Pyridoxal-5-phosphat, ATC A11HA06 - Дозиране: 4 х 10 mg/kg/d p.o. 1.7. Продължителност на терапията при гърчове – определя се от етиологията III. ИНФЕКЦИИ В НЕОНАТАЛНИЯ ПЕРИОД Алгоритъм на поведение при майчино-фетални инфекции 1. Неонатален сепсис и менингит Алгоритъм за поведение 1.1. Дефиниране на заболяването: 1.1.1. Увод Неонаталният сепсис и менингит са заболявания с тежко протичане и все още висок леталитет при новородени и особено при недоносени деца. Според времето на изява на симптомите различаваме: Ранен неонатален сепсис (РНС) – с начало до 72 ч. Той е резултат на майчинофетална (вродена) инфекция Късен неонатален сепсис (КНС) – с начало след 3-и ден. Може да бъде изява на майчино-фетална или нозокомиална инфекция. 1.1.2. Честота:  РНС: 1-2 на 1000 живородени. Честотата е над два пъти по висока при недоносени деца, а при тези с тегло под 1500 g достига 15-23‰.  КНС: висока честота при новородени с тегло под 1500 g, по данни на NIHD при 21% от тях по време на лечението в ИО се доказва сепсис с позитивна хемокултурата (ХК). 1.1.3. Дефиниране на септичните състояния: [International Sepsis Definitions Conference, 2001]  Синдром на системен възпалителен отговор (ССВО)  Сепсис: ССВО + известно огнище на инфекция и микробиологично доказан причинител  Тежък сепсис  Септичен шок + полиорганна недостатъчност Тази скала, разработена за деца и възрастни, не винаги е приложима при новородени. Много от тях имат клинични симптоми на сепсис, но ХК е негативна (поради малкото количество кръв, често пре- и интрапартално приложение на антибиотици). Затова при новородени се използват и следните понятия:  клиничен сепсис – клинични симптоми (+), негативна ХК  неонатална септицемия – клинични симптоми (+), позитивна ХК  неонатална бактериемия – позитивна ХК, клинични симптоми (+/-) Менингитът в неонаталния период е тежко усложнение на сепсиса, което е по-често при сепсиса с късно начало и с майчино-фетален произход. 1.2. Рискови фактори за неонатален сепсис:  Майчини фактори – бактериална колонизация на влагалището, температура по време на раждане, хориоамнионит, пукнат околоплоден мехур (ПОМ) > 18 ч, бактериурия, лабораторни данни за възпалителна активност (CRP, Leuc);  От страна на новороденото – недоносеност (< 37г.с, < 2500 g), мъжки пол, имунодефицитни състояния  Ятрогенни рискови фактори: продължителен болничен престой, интензивна терапия, инвазивни манипулации, централни венозни катетри 1.3. Най-чести причинители на неонатален сепсис 1.3.1. Ранен неонатален сепсис - β хемолитични стрептококи група В (GBS), серотип Іа, Ib, ІІ и ІІІ. GBS, полизахариден тип ІІІ се изолира най-често при сепсис, усложнен с менингит. - E. coli и други Gr (-) чревни бактерии: относителната им честота нараства след въвеждане на интрапарталната антибиотична профилактика срещу GBS. Е. coli K1 тип се изолира най-често при Gr (-) сепсис, усложнен с менингит - Listeria moncytogenes – Gr (+) микроорганизъм, особено вирулентен при заразяване по време на бременност. Причинява спонтанни аборти, преждевременно раждане и тежко протичащ неонатален сепсис (ранен и късен), често усложнен с менингит - Други микроорганизми: Gr (+) – Str. viridans, Enterococci, Staph. aureus MS; Gr (-) – Klebsiella, Hemophilus, Enterobacter, анаероби – B. fragilis (рядко) 1.3.2. Късен неонатален сепсис (КНС) а) Gr (+) микроорганизми  GBS тип ІІІ - причинява КНС, усложнен с менингит с тежки неврологични увреждания.  CONS (Coagulase negative Staphylococcus), най-често метицилин резистентни(MR), чувствителни на Ванкомицин  Staph. aureus MR (Meticillin-resistant) – нозокомиален причинител на късен неонатален сепсис (КНС) в ИО  Enterococci (Gr. D Streptococci) – КНС при недоносени в ИО б) Gr (-) микроорганизми:  Е. coli K1 сепсис с менингит (най-често майчино-фетална инфекция)  Klebsiella, Enterobacter, Serratia (KES), Pseudomonas (най-чести нозокомиални инфекции предимно в интензивните отделения). Бактериемията често се асоциира с уроинфекции през 1-ви месец; в) Листериоза – често протича с менингит, но за разлика от GBS-менингита, трайните неврологични последици са редки при своевременно лечение. г) Микозен сепсис – предимно при недоносени деца в ИО с продължителни и широкоспектърни курсове на антибиотично лечение. 1.4. Клинични симптоми – неспецифични а) Нарушено общо състояние, понижени тонус и реактивност б) Температурна нестабилност: t >37.8, <36°C; Фебрилитет + студени крайници в) Дихателни нарушения: при РНС - респираторен дистрес; при КНС – апнеи с нарастващ брой и тежест, прогресивно влошаване на дихателната функция. г) Кардиоваскуларна дисфункция – тахикардия, цианоза, хипотония, лоша периферна перфузия д) Симптоми от страна на ЦНС - свръхвъзбудимост, летаргия, гърчове, апнеи. С менингит се усложняват 30% от случаите на РНС, 75% - на КНС (с майчинофетален произход) и 10-20% от нозокомиалните инфекции е) Симптоми от страна на ГИТ: лош хранителен толеранс и коремен статус, хепатоспленомегалия ж) Метаболитни нарушения, иктер з) Хеморагичен синдром и) Омфалит, кожни прояви, конюнктивит 1.5. Диагностични методи 1.5.1. Микробиологични проби:  Хемокултура – желателно е вземане на две проби от различни места, особено при съмнение за КНС, както и проби в аеробна и анаеробна среда  Стомашен аспират, трахеален аспират (при интубирани деца)  Ликвор – лумбална пункция се прави при съмнение за менингит (наличие на неврологични симптоми), тежко общо състояние, „клиничен сепсис”  Урокултура – при съмнение за КНС  Периферни секрет – ушен (до 12 ч. от раждането), анален, носен, гърлен, а при наличие на симптоми – очен, пъпен, от кожни лезии (пустули и др.) 1.5.2. Лабораторни показатели за сепсис: а) Хематологични:  левкоцитоза, левкопения (по-чувствителен маркер):  до 24 ч. < 8000 и > 30 000; до 72 ч. < 5000 и > 20 000; след 72 ч. > 15 000.  отношение млади/зрели неутрофили: при ранни инфекции > 0.2; при късни инфекции > 0.14  Тромбоцитопения: Тромбоцити < 150 000. б) Острофазови белтъци  С-реактивен протеин (CRP > 5 mg/l) достига максимално увеличение 24- 48 ч. след началото на инфекцията  Интерлевкин 6 (IL-6) – ранен и чувствителен маркер за инфекция в) Допълнителни изследвания – според наличната клинична симптоматика и време на проява на симптомите: урина, ликвор, хемостаза, чернодробни ензими 1.6. Антибиотична терапия (АБ) при неонатален сепсис и менингит Табл. 1. Препоръки за избор и продължителност на антибиотичната терапия Микроорганизъ Антибиотик Бактериемия Менингит м GBS Ampicillin/Sultamicillin 10 дни 14-21 дни (Ampicillin, Sulbactam)/Benzylpenicillin E. coli Cefotaxime/Ampicillin 10-14 дни 21 дни + Gentamicin/Amicacin CONS Vancomycin 7 дни 14 дни Klebsiell, Cefotaxime/Meropenem 10-14 дни 21 дни Serratia + Gentamicin/Amicacin Enterobacter, Cefepime/Meropenem 10-14 дни 21 дни Citrobacter + Gentamicin Enterococcus Ampicillin/Vancomycin 10 дни 14-21 дни + Gentamicin Listeria Ampicillin + Gentamicin 10-14 дни 14-21 дни Pseudomonas Ceftazidime/Piperacillin- 14 дни 21 дни Tazobactam + Gentamicin/Tobramycin S. aureus (MS) Nafcillin, Meticillin 10-14 дни 21 дни MRSA Vancomycin 10-14 дни 1.6.1. Начална АБ-терапия  Емпирична, според най-често срещаните причинители  При съмнение за панен неонатален сепсис(РНС): полусинтетични пеницилини + аминогликозиден антибиотик; При тежко клинично състояние и значителни отклонения в лабораторните проби се добавя цефалоспорин ІІІ генерация. След получаване на ХК се продължава според антибиограмата. При КНС – изборът на АБ се съобразява с микробиологичната обстановка в болницата и с най-често изолираните микроорганизми, причинители на ВБИ: Ванкомицин, аминогликозид, имепенем. След получаване на ХК, проби от ликвор и урина се продължава според антибиограма. 1.6.2. Често използвани антибиотици при новородени а) Пеницилин, полусинтетични и широкопектърни пеницилини:  Benzylpenicillin ATC J01CE01 200 000 Е/kg/24h, 3 приема през 8ч. GBS-сепсис 400 000 E/kg/24h, 3 приема през 8 ч. GBS-менингит 50 000 E/kg/24h в 2 или 3 приема за 10 дни, при деца с голяма вероятност за вроден сифилис б) β-лактамни пеницилини: използват се при сафилококови инфекции с изключение на Methicillin-resisiant staphylococci (MRS)  Methicillin, ATC J01CF03, не се използва при новородени (токсичност)  Oxacillin, ATC J01CF04, 50-100 mg/kg/24h в 2 или 3 приема*  Nafcillin, ATC J01CF06, 25 mg/kg/24h на 8 или 12 ч.*  Cloxacillin, ATC J01CF02 в) Широкоспектърни пеницилини:  Ampicillin, ATC J01CA01, 50-100 mg/kg/24 на /8-12h; при менингит 300 mg/kg/24h*  Amoxicillin+Clavulanic acid, ATC J01CR02, 60 mg/kg/24 ч в 2 аплик.*  Sultamicillin (Ampicillin, Sulbactam), ATC J01CR01, (Ampicillin + Sulbactam) 75-150 mg/kg/24 ч в 2 апликации*  Carbenicillin, ATC J01CA03, 200-400 mg/kg/24 ч в 3-4 апликации*  Azlocillin, ATC J01CA09, 100-200 mg/kg/24 ч*  Piperacillin, ATC J01CA12, 100 mg/kg/24 ч в 2-3 апликации* г) Аминогликозидни антибиотици:  Gentamicin, ATC J01GB03, 3-4 mg/kg/24 1х12-48 ч*  Amicacin, ATC J01GB06, 7.5 mg/kg/12-8 ч*  Tobramycin, ATC J01GB01, 2-3 mg/kg/24 ч д) Цефалоспорини Цефалоспорините не са антибиотици от първа линия при започване на рутинна емпирична АБ терапия след раждането поради бързото развитие на резистентност към тях. При новородени се прилагат предимно ІІІ и IV генерация цефалоспорини - емпирично като ІІІ антибиотик при тежки инфекции или след изолиране на бактериалния щам според антибиограмата.  Cefuroxime, ATC J01DC02, ІІ генерация, 40-100 mg/kg/24 ч, 2 апликации*  Ceftazidime, ATC J01DD02, ІІІ генерация, 60-100 mg/kg/24 ч в 2 апликации*, подходящ при Gr (-) менингит, изразена антипсевдомонасна активност  Cefotaxime, ATC J01DD01, ІІІ генерация, 100-150 mg/kg/24 ч, в 2 или 3 апликации*  Ceftriaxone, ATC J01DD04, III генерация, 50-75 mg/kg/24 ч, 1 апликация, не се препоръчва при хипербилирубинемия (измества билирубина от връзката с албумина). Алтернативна терапия при гонококова инфекция и вроден луес.  Cefepime, ATC J01DE01, IV генерация, 30 mg/kg/24 на 2-3 апликации*  Cefoperazone/Sulbactam, ATC J01DD62, ІІІ генерация+сулбактам 60-80 mg/kg/24 ч, 2 апликации* е) Vancomycin, ATC J01XA01, гликопептиден АБ, при Gr (+) бактерии 10-15 mg/kg/24h 1-4 апликации в зависимост от г.в. и ден след раждането* ж) Линкозамиди В неонаталния период се използват предимно при остеоартрити, курсът на лечение е 21 дни.  Lincomycin, ATC J01FF02, 10 mg/kg/24 ч  Clindamycin, ATC J01FF01, 7.5 mg/kg/24 през 8-12 ч.* з) Макролиди Прилагат се р.о, което ограничава използването им при новородени в тежко състояние.  Clarithromycin, ATC J01FA09, 7.5 mg/kg/24 2пъти дневно р.о.  Azithromycin, ATC J01FA10, 10mg/kg/24 ч, 1 прием р.о. и) Карбапенеми Прилагат се при Gr (-) микроорганизми Klebsiella, Serratia, Enterobacter  Imipenem, ATC J01DH51, 15 mg/kg/24 в 3 приема  Meropenem, ATC J01DH02, сепсис – 20 mg/kg/24 2 приема; менингит 40 mg/kg/24 3 приема к) Флуорохинолони Активни срещу Staph. aureus, Streptoccocus и Gr (-) негативни микроорганизми, вкл. Pseudomonas. Поради съобщения за нарушения в растежа, в неонаталния период се прилагат само по жизнени индикации и при наличие на чувствителност (антибиограма).  Ciprofloxacin, ATC J01MA02, 6-8 mg/kg/24 в 2 апликации  Levofloxacin, ATC J01MA12, 6-8 mg/kg/24 в 1-2 апликации л) Piperacillin /Tazobactam ATC J01CR05, 50-100 mg/kg/24 2-3 приема в зависимост от г.в.* Ефективен при ВБИ: Acinetobacter, Klebsiella, Pseudomonas, вкл. ESBL м) Пилимиксини Polimixin E 50 000- 150 000 IU/kg/ден в три дози в инфузия за за 30 мин до 1 час. Eфективен при мултирезистентни Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter, β-lactamase мултирезистентни Enterobacteriaceae н) Системни антимикотици  Fluconozole, ATC J02AC01 I доза 6-12 mg/kg, след това 3-6 mg/kg през 72-24 ч.* *Дозата и режимът на приложение на повечето антибиотици зависят от фактори като: гестационна възраст, тегло, ден след раждането. Недоносени ≤27 г.с. и възраст до 14 ден от раждането -72часов интервал след 14-я ден на 48 ч. интервал Недоносени ≤ 29г.с. и възраст до 14-я ден от раждането-48часов интервал, след14 ден на 24ч. Деца ≥30 г.с. през първите 7 дни на 48ч, а след 7 ден на 24 ч.  Биопродукти- 5% IgG, АВ плазма, еритроцитна маса при анемия.  Допълнително лечение на заболяването: апаратна вентилация при дихателна недостатъчност; сърфактант, поради вторично изчерпване на депата, поради инфекциозния процес; вазопресори- Допамин и Адреналин при хипотония и шок; натриев бикарбонат при метаболитна ацидоза; антиконвулсанти при гърчове - Фенобарбитал, Мидазолам, Диазепам. 2. Пневмония Диагнозата пневмония се поставя трудно в неонаталния период, поради няколко причини. Първо протичането на заболяването не се различава клинично от неонаталния сепсис. Второ рентгенологичните промени в белите дробове са неспецифични и се наблюдават при други заболявания, като респираторен дистрес синдром, транзиторна тахипнея, синдром на мекониална аспирация, синдром на амниотична аспирация. Наличието на фокални засенчвания на рентгенографиите са неспецифични и насочва диагнозата към други заболявания като белодробна секвестрация и вродени кистични малформации. Диагнозата пневмония се поставя въз основа на следните критерии: наличие на рискови фактори; клинична картина: новородено с дихателна недостатъчност; лабораторни показатели суспектни за наличие на инфекциозен процес; микробиологични изследвания: трахеален аспират, хемокултура. 2.1. Лечение: Основното лечение на неонаталната пневмония не се различава от терапията при неонатален сепсис.  Първа линия антибиотици: комбинация от бета-лактамен пеницилинов антибиотик и аминогликозид. В неонаталния период се използват протектирани пеницилини- широкоспектърен пеницилин + инхибитор на бета-лактамазите. Такъв антибиотик е амоксицилин плюс клавулонова киселина. От аминогликозидните антибиотици най-често употребявани са Гентамицин и Амикацин.  Втора линия антибиотици: цефалоспорини трета генерация: Цефтриаксон, Цефтазидим, Цефотаксим.  Трета линия антибиотици по антибиограма.  Допълнително лечение на заболяването: апаратна вентилация при дихателна недостатъчност; сърфактант, поради вторично изчерпване на депата, поради инфекциозния процес; вазопресори- Допамин и Адреналин при хипотония и шок; натриев бикарбонат при метаболитна ацидоза. 3. Половотрансмисивни заболявания 3.1. Вроден сифилис –Lues congenital 3.1.1. Етиология: причинител - Treponema pallidum (Spirocheta pallida) - високо подвижен, спираловиден, Грам-отрицателен бактерий. Широко разпространен. Според СЗО годишно се регистрират между 715 000 - 1 575 000, причина е за 460 000 аборти и мъртви раждания и около 270 000 случая на вроден сифилис. Заразяването е трансплацентарно след първия триместър на бременността. Възможно е и придобито при преминаване през родовите пътища при първичен сифилис у майката. При нелекувани майки с първичен сифилис трансмисията е 70-100%, а за вторичен - 40- 83%, при латентния стадий на заболяването -2,5 до 10%. 3.1.2. Диагноза: На базата на кръвни тестова- серопозитивна майка, серопозитивно бебе, често интраутеринна хипотрофия на плода. Новороденото обичайно е без клинични симптоми или рядко с проявите на вторичен сифилис-ринит, екзантем, хепатоспленомегалия, менингоенцефалит (рядко). Верифицира се чрез серологични тестове: неспецифични-Wasserman/комплемент свързваща реакция/и VDRL/антикардиолипинови антитела/-позитивират се 3-5 седмици след заразата, сензитивност 86% отношение майка: бебе-1:4 говори за нова синтеза на тези антитела насочени срещу митохондриалната мембрана на вече лизираните клетки; специфични тестове TPHA-Treponema pallidum хемаглутинационен тест или TPPA-T. pallidum particle тест; FTA –флуоресциращи T. pallidum антитела; специфични IgM 20-30 дни след заразяването, IgG персистират 15 месеца. Проследяват се и стандартните лабораторни показатели - пълна кръвна картина, чернодробни показатели, при нужда рентген на дълги кости, изследване на ликвор и трансфонтаниална ехография на ЦНС при неврологична симптоматика. Контролни специфични тестове се повтарят на 6 месеца и на 18 месечна възраст. 3.1.3. Лекарствена терапия: Benzylpenicillin sodium 50 000 UI/kg венозно на 12 часа първите 7 дни, след това на всеки 8 часа до общо 10 дневен курс. Ceftriaxon 50 mg/kg за 10-14 дни, венозно веднъж дневно. 3.2. Ghonorrhoea-Ophthalmia neonatorum 3.2.1. Eтиология: причинява се от Neisseria gonorrhoeae - Грам отрицателни аеробни диплококи, предизвикват от 1-12% в развитите страни до 23% в останалите от случаите на конюнктивит при новородените. Инкубационен период е от 1-5 дни от раждането. 3.2.2. Диагноза: Клинично изявен конюнктивит с гноевидна секреция, едем на клепачите с хиперемия; доказва се с микробиологично изолиране от конюнктивален секрет на N. gonorrhoeae. 3.2.3. Диференциална диагноза: с конюнктивити от други бактериални, вирусни причинители; основно с тези причинени от Chlamidia (2 до 40% от неонаталния конюнктивит). 3.2.4. Лекарствена терапия: а) Профилактика: Препоръчва се профилактично приложение сребърен нитрат 1% разтвор или мехлем, съдържащ 0.5% еритромицин тубичка доза. Тези агенти осигуряват защита срещу гонококов неонатална офталмия при общата популация новородени деца. б) Техника на приложение:  Когато се използва 1% разтвор на сребърен нитрат, всеки клепач първо трябва да се избърше внимателно със стерилен памучен тампон, за да премахнат верникса и околоплодните замърсявания и внимателно да се обърне долния клепач. Две капки разтвор се поставят във всеки долен конюнктивалния сак.. Клепачите се затварят и се масажират нежно, за да може разтворът да се разпространи до всички райони на конюнктивата. След 1 мин, излишният сребърен нитрат трябва да бъде внимателно изтрит от клепачите и кожата около него със стерилен памук.  Когато се използва очен мехлем (еритромицин), клепачите трябва да се подготвят както при прилагането на сребърен нитрат. Количеството мехлем 1-2 см се поставя във всеки долен конюнктивалния сак, като ако е възможно да обхване цялата долна конюнктивата зона. Като се внимава да не се наранят окото или клепача от върха на тубичката. Клепачите се затварят и леко се масажират, за да се помогнат за разпространяването на мехлема. След 1 мин, излишният мехлем трябва внимателно да се изтрие от клепачите и околната кожа със стерилен памук.  Очите не трябва да се почистват допълнително. Почистването може да намали ефикасността на агента.  Профилактика трябва да се прилага веднага след раждане.  Новородени с цезарово сечение също се профилактират. в) При доказана гонококова инфекция При деца, родени от жени с гонококова инфекция открита по време на бременността или по време на раждането трябва се лекуват с: Цефтриаксон 25 - 50 мг/кг24ч. венозно или Цефотаксим -25 мг/кг12ч. венозно) за 7-10 дни, (при менингит 10-14 дни). г) При доказан гонококов офталмит: Локална терапия с очни капки колир: Ofloxacin 0,3% р-р 2 х дневно в продължение на 10 дни; Azytromycin 15 mg/g 2 х дневно за 3 дни; Levofloxacin 5 mg/ml 3 x 1 капка в очите за 10 дни Tobramycin 3 х 1 капка в очите за 10 дни 3.3. Herpes virus инфекции при новородени 3.3.1. Етиология: Herpesviride, семейство ДНК вируси, включва 4 вируса: Herpes simplex I и Herpes virus (genitalis) ІІ тип, Herpes Zoster (Varizella zoster), Cytomegalovirus, Epstein-Barr virus. Варицела инфекцията започнала ин утеро не представлява активно заболяване и не изисква специфично антивирусно лечение. В случаи на перинатална варицела се започва лечение с Ацикловир 60 mg/kg/24 iv на 8 часа за 14-21 дни, хиперимунен гамаглобулин(варицела зостер имуноглобулин) в доза 125 единици мускулно. Herpes simplex I и Herpes virus (genitalis) ІІ тип Много майки имат висок титър на антитела и рецидивиращи херпес симплекс инфекции. Предава се трансплацентарно рядко при първична херпесна инфекция на майката и причинява тежък менингоенцефалит и сепсис. По-често обаче, се предава в хода на преминаване през родовите пътища по контактен път, поради което се препоръчва цезарево сечение в случай на активна генитална инфекция при майката. 3.3.2. Диагноза: поставя се клинично при изява на характерните кожни ерупции при контактната форма и/или наличието на менингоенцефалит със специфични лезии на мозъчната кора при септичната форма; доказва се серологично с наличие на антитела от IgM тип във висок титър при бебето. 3.3.3. Диференциална диагноза: менингоенцефалити и вродени инфекции от други вируси, токсоплазмоза. Инкубазионен период 48ч. до 6 седмици. Съществуват три форми-десиминирана, протича като сепсис с оснавно засягане на централната нервна система (ЦНС) и клинична изява до 7-мия ден, най-късно до 4-та седмица. Локална форма със засягане на кожата-кожни ерупции- от 2-3-та седмица след раждането Локализирана със засягане само на ЦНС от 2-3-та седмица(хеморагичен енцефалит) 3.3.4. Лекарствена терапия: Acyclovir – инхибира вирусната ДНК полимераза, с което спира репликацията му, но не въздействува на вирус преминал в латентна фаза. Асикловир 20 mg/kg/pro dosi на 8 часа- минимум 14 дни и още 2 седмици с орален прием на медикамента. 3.3.5. Цитомегаловирусните инфекции започват пренатално със значителни поражения основно на мозъка и с несигурен до липсващ резултат от постнатално специфично етиологично лечение. При клинична изява на цитомегаловирусната инфекция лечението е с Ганцикловир – 6-10 mg /kg pro dosi на 12ч във венозна инфузия в продължение на 6 седмици. При липса на клинична изява не се прилага лечение. 3.4. Остеоартрит при новородени Възпалението при новородени обхваща ставата, епифизата и метафизата поради наличие на общо кръвоснабдяване и трансфизални съдове с бавен кръвоток. Етиология: различни бактерии, най-често стафилококи; особен проблем представляват метицилин резистентните, стрептококи група В, Streptococcus haemolyticus, Str. viridans, но се срещат и видове от Enterobacteriaceae - Esherichia, Klebsiella. Честота – 0,12 на 1000 живородени. 3.4.1. Диагноза: клинични симптоми на хиперемия, едем, болезненост и силно ограничени движения с липсваща спонтанна двигателна активност в региона на засегнатата става; микробиологично изследване на хемокултура; рентгенография. 3.4.2. Диференциална диагноза: венозни тромбози, фрактури. 3.4.3. Лекарствена терапия: Антибиотици - най-добре специфични за причинителя, когато е направено микробиологично изолиране, които са с висока костна проникваемост. Лечението трябва да продължи от 14 дни до 30 дни венозно и още 1-2 месеца с перорално приложение на антибиотик. Clyndamicin 20-40 мг/кг за 24 ч. 3-4 х венозно Vancomycin по схема 3 х дневно в инфузия за 1 час в дозов режим: І прием 15 мг/кг pro dosi ІІ-ри и следващи прием х 10mg/kg/pro dosi След 1 месечна възраст на детето антибиотикът се прилага 4 х за 24 ч. Ticarcillin – 50 mg/kg pro dosi в 4 приема интравенозна инфузия за 30 мин. Цефалоспорини ІІІ и IV генерация 2-3 приема за 24 ч в доза IV. Шок в неонаталния период 1. Дефиниция: Остро настъпваща циркулаторна недостатъчност, която довежда до нарушена тъканна и органна перфузия и полиорганна недостатъчност. Водещ клиничен симптом е системната хипотония, която при декомпенсирания шок довежда до метаболитна ацидоза. 2. Етиология и патогенеза:  Вазорегулаторна недостатъчност (дистрибутивен шок). Най-честата причина за шок в неонаталния период. Патогенезата на септичния шок е свързана с вазорегулаторна недостатъчност, която е резултат от действието на различни цитокини, интерлевкини, NO върху съдовата стена.  Хиповолемия (хиповолемичен шок): сравнително рядко се среща в неонаталния период. Свързва се с пренатална или интрапартална фетална кръвозагуба: плацента превия, абрупцио плаценте, остра фетоплацентарна кръвозагуба, фето-фетален трансфузионен синдром. Постнаталната кръвозагуба се среща при вътрешно кървене от солидни органи (черен дроб, слезка), при ДИК при тежка асфикция и сепсис.  Миокардна дисфункция (кардиогенен шок): критичните вродени сърдечни малформации, свързани с дуктус зависимо системно или белодробно кръвообръщение; миокардна дисфункция, вследствие на асфиксия или първични кардиомиопатии. 3. Клинична картина: Хипотония, тахикардия, бледост, олиго-анурия, удължено време на реколаризация, метаболитена ацидоза, повишен лактат, нарушения от страна на централна нервна система - летаргия, гърчове, хипотония; полиорганна недостатъчност. 4. Диагноза:  Сърдечна честота и кръвно налягане. Водещи симптоми са тахикардията и хипотонията.  Време на реколаризация: повече от 3 секунди.  Олигурия и хиперкалиемия: късни симптоми на неонатален шок.  Лактат, BE и pH: метаболитна ацидоза и повишен лактат. Късни лабораторни маркери за шок. По-голямо значение има динамичното им проследяване за оценка на ефекта от лечение.  Ехокардиографско изследване на системния кръвоток. С най-висока диагностична стойност е доплеровото изследване на кръвотока във вена кава супериор, аорта асценденс и средна церебрална артерия. 5. Лечение: Лечението на шока в неонаталния период се базира на точно установяване на патогенетичните механизми, довели до неговото развитие.  Обемозаместителна терапия. Изолираната хиповолемия рядко е причина за развитие на неонатален шок. Поради тази причина обемозаместителна терапия трябва да се прилага с особена предпазливост при тази група пациенти. Има редица проучвания, които показват, че агресивната флуидотерапия увеличава риска от белодробна, сърдечно-съдова и неврологична заболеваемост и смъртност. Използват се изотонични разтвори: 0.9% NaCl в доза 10-20 мл/кг, по-големи количества могат да влошат метаболитната ацидоза. При хипопротеинемия се използва 5% разтвор на човешки серум албумин, а при параклинични данни за анемия се прилага еритроцитна маса в доза 10-15 мл/кг.  Симпатомиметици (катехоламини). Основна група лекарства за лечение на неонатален шок. Допамин хидрохлорид: в зависимост от дозата оказва различен клиничен ефект.  Доза между 2-5 µg/kg/min - стимулира допаминергичните рецептори в бъбречните съдове, мезентериални съдове и ЦНС, което довежда до вазодилатация.  Доза между 5-10 µg/kg/min - стимулира β2-адренорецептори, което увеличава миокардния контрактилитет.  Доза > 10-15 µg/kg/min - стимулира α- адренорецепторите, което увеличава периферното съдово съпротивление и повишава кръвното налягане. Страничните ефекти са – камерни аритмии и тахикардия, уврежда съдовата стена, в която се прилага и довежда до местна исхемия и некроза. Добутамин: синтетичен катехоламин, производно на Допамин. Стимулира β1- адренорецепторите в сърцето, не възбужда допаминергичните рецептори; не увеличава периферното съдово съпротивление. Прилага се в инфузия, венозно в доза 2-20 µg/kg/min. Най - добър терапевтичен ефект при лечението на неонатален шок се наблюдава при комбинираното използване на Добутамин и ниска/средна доза Допамин. Норадреналин и Адреналин: неселективни симпатомиметици. Адреналинът възбужда α1, β1, и главно β2-адренорецепторите, поради което се използва като средство на избор при кардио-пулмонална ресусцитация в доза 0.1 ml/kg венозно или трахиално от разтвор с разреждане 1/10000  Кортикостероиди. Редица проучвания доказват, че кортикостероидите могат да стабилизират сърдечно-съдовата система и да намалят нуждата от пресорно подпомагане при критично болни новородени деца. При развитие на неонатален шок настъпва down- регулация на адренергичните рецептори, което води до липса на сензитивност към ефекта на ендогенните катехоламини. Кортикостероидите регулират експресията на адренергичните рецептори и намират приложение при шок, резистентен на високи дози катехоламини. Хидрокортизон и Метилпреднизолон: доза 1-3 мг/кг венозно.  Корекция на метаболитната ацидоза при pH под 7.25. Използва се разреден разтвор на NaHCO3, в доза, която се определя по формулата на Аструп.  При кардиогенен шок се използват простагландини, които поддържат проходимостта на артериалния канал и по този начин запазват дуктусзависимото белодробно или системно кръвообръщение. Доза от 0.01 µg/kg/min до 0.05 µg/kg/min; странични ефекти: апнея, хипотония, брадикардия, хипогликемия, хипокалциемия.  При септичен шок основно приложение намират широкоспектърните антибиотици, приложени венозно.(виж. сепсис) V. Инфантилен хемангиом (d.18.0) 1. Обща характеристика: Инфантилните хемангиоми (ИХ) са най-често срещаните доброкачествени съдови тумори при кърмачета и деца на възраст до 1 година. ИХ обикновено се развиват бързо, в първите дни до три седмици след раждането. Докато при повечето от хемангиомите не се налага терапия и регресират спонтанно, при около 10% до 12% от ИХ настъпват тежки усложнения. Фактори за повишен риск от развитие на усложнения са голям размер, разположение в централната част на лицето, развитие на улцерации и нодуларна форма на хемангиома. Въпреки че ИХ са бенигнени тумори и могат да претърпят спонтанно обратно развитие, 25-69% от хемангиомите оставят трайни последствия: телангиектазии, фиброзно-мастни остатъци, атрофични промени на кожата и цикатрикси. 2. Кратки общи и епидемиологични данни. Причините за развитие на инфантилните хемангиоми не са напълно ясни. Известни са няколко основни хипотези: плацентарен произход; генетичен дефект или соматична мутация на ендотелните клетки; тъканна хипоксия. Обсъжда се и влиянието на външни фактори, които създават благоприятна среда за клетъчна пролиферация. През пролиферативната фаза се наблюдава повишена секреция на някои ангиогенни маркери като основен фибробластен растежен фактор (bFGF) и съдов ендотелен растежен фактор (VEGF). ИХ се характеризира със специфичен естествен ход в три фази - бърза пролиферативна фаза, фаза на стабилизация и фаза на бавна спонтанна регресия. В над 90% от случаите ИХ липсва при раждането, появява се най-често през първите дни до 3-та седмица след това. Най-бързото нарастване е между първи и втори месец, достига 80% от окончателния си размер до 3-ти месец и в 80% от случаите приключва растежа си до 5 месец. До 2-годишна възраст се наблюдава стабилизиране, последвано от възможно обратно развитие. Хемангиомите се развиват приблизително при 4-5 до 10% от родените в нормална гестационна възраст. Значително повече са при недоносените кърмачета - до 30%. При около 12% от случаите се налага незабавна терапия поради усложнения. Основен рисков фактор за развитие на ИХ е ниското тегло при раждане: при всяко отклонение от нормата на теглото при раждане с 500 грама, рискът от ИХ се увеличава с 40%. Проучванията сочат, че момичетата са засегнати 2.3-2.9 пъти повече от момчетата. Други фактори са многоплодна бременност, по-зряла възраст на майката, ин витро оплождане, прееклампсия и плацентнарни аномалии. Според някои изследвания фамилната анамнеза за роднина от първо коляно увеличава двойно риска от поява на ДХ. Често настъпват усложнения свързани с улцерации, най-често при ИХ на долна устна, шия и аногенитална област. Големите, сегментните и повърхностните ИХ улцерират по-често от огнищните или дълбоките хемангиоми. Улцерациите настъпват най-често по време на пролиферативната фаза на растеж и могат да предизвикат кървене и/или инфекция, като болката е най-съществения асоцииран симптом. Функционалните увреждания, до които може да доведе нелекуван ИХ са в зависимост от локализацията. Разположените около очите ИХ могат да доведат до нарушения в зрението и да причинят амблиопия, астигматизъм или страбизъм. При ИХ с локализация в дихателните пътища – в носа или областта на брадата и шията, може да се наруши дишането включително до животозастрашаваща субглотисна обструкция. ИХ разположени в областта на половите органи може да доведе до трайни деформации на детеродни органи. ИХ в областта на устата могат да нарушат храненето. По-големи по площ и обем хемангиоми в областта на шията могат да нарушат мобилността и да доведат позиционен тортиколис. Деца с множествени хемангиоми по кожата (определени като или > 5 или ≥10 ИХ) са с повишен риск от развитие на чернодробни хемангиоми. В редки случаи, мултифокални чернодробни и по-големи хемангиоми с друга локализация могат да предизвикат тежка застойна сърдечна недостатъчност поради голям ляво-десен шънт. Също рядко се наблюдава и дисфункция на щитовидната жлеза. Естетически нарушения и деформация могат да настъпят в резултат на ИХ, намиращи се в централните части на лицето, особено в областта на носа, устните, челото, бузите и ушите. 3. Критерии за поставяне на диагнозата Диагнозата се поставя при клиничен преглед от специалист с опит в диагностицирането на инфантилен хемангиом. При паренхимни и дълбоко разположени хемангиоми може да се наложи извършване на образно изследване на областта. ИХ могат да бъдат единични и множествени, като най-често засягат главата и шията, по-рядко са разположени по крайниците. В зависимост от хода си на развитие, ИХ могат да бъдат повърхностни, дълбоки и смесени. Повърхностните хемангиоми са локализирани или сегментни. Сегментните обхващат една или повече анатомични области и са асоциирани с по-висок риск от функционални и живото-застрашаващи усложнения и структурни аномалии. По лицето те са разположени фронто-темпорално; максиларно; мандибуларно и фронтоназално. В някои случаи ИХ може да са част от клиничен синдром, което усложнява диагностичното уточняване и налага комплексен терапевтичен подход. Такива синдроми са хемангиоматозата и синдромите PHACES и LUMBAR. Хемангиоматозата се характеризира с множество съдови лезии, често налични още при раждането с големина 3- 4 мм. 4. Диференциална диагноза Разграничаването на васкуларните тумори от васкуларните малформации се прави въз основа на 3 критерия – време на поява, способност за разрастване и склонност към регресия. При необходимост, диференцирането от други съдови тумори се прави с вземане на биопсия и маркиране със специфичния за ИХ маркер GLUT-1, като този подход се прилага рядко поради риска от кървене и болка, особено при масивни хемангиоми. Често се налага в диагностичния и терапевтичен процес да се включи милтидисциплинарен екип с дерматолог, педиатър, неонатолог, детски кардиолог, детски хирург, офталмолог, оториноларинголог и др, в зависимост от локализацията и типа хемангиом. Васкуларните малформации, за разлика от васкуларните тумори възникват в резултат на морфогенетични грешки в образуването на кръвоносните съдове. Те са налице при раждането, не пролиферират и нямат склонност към регресия. Васкуларните тумори се развиват след раждането, минават през пролиферативна фаза, която се последва от стабилизация и евентуално обратно развитие. 5. Лекарствена терапия При лекарствената терапия за лечение на ИХ, избор на първа линия е системен пропранолол в адаптирана за педиатрична употреба форма съгласно редица европейски препоръки, сред които, френски, немски ръководства, испански, швейцарски, български консенсус. Откритието на д-р Кристин Лабрез, свързано с третиране на инфантилните хемангиоми с пропранолол поставя началото на нова ера в тяхното лечение с много добри терапевтични резултати. Единствената разрешена за употреба системна терапия (CG833) на ИХ от FDA и EMA е Propranolol 3,75 mg/ml перорален разтвор. 1 ml от разтвора съдържа 4,28 mg пропранололов хидрохлорид, еквивалентен на 3,75 mg пропранолол (propranolol) база. Системен пропранолол, перорален разтвор е с индикации при кърмачета с ИХ, в случаите на:  хемангиом, застрашаващ живота или функциите;  улцериращ хемангиом с болка и/или липса на отговор при обикновени грижи за раната;  хемангиом с риск от постоянни белези или обезобразяване. Лечението трябва да се започне при кърмачета на възраст от 5 седмици до 5 месеца. Лечението с перорален пропранолол трябва да започне възможно най-рано при ИХ с бърз растеж, при големи ИХ, при усложнени или улцериращи ИХ и ИХ с животозастращаваща локализация. Навременното начало на лечението води до намаляване тежестта на симптомите, подобряване на качеството на живот на пациентите, бързо повлияване и избягване на хирургични интервенции. Противопоказания за лечение с пропранолол са астма и анамнеза за бронхоспазъм, сърдечна честота и артериално налягане под нормата за възрастта (Табл.1); преждевременно родени кърмачета, за които коригираната възраст 5 седмици не е била достигната, кърмачета на естествено хранене, при които майката приема медикаменти, противопоказани за лечeние с пропранолол, наличие на чернодробно, бъбречно или сърдечно заболяване, алергия към някоя от съставките на препарата, склонност към хипогликемия. Табл.1 Минимални стойности на сърдечна честота и артериално налягане Възраст (месеца) 0-3 3-6 6-12 Сърдечна честота (уд/мин) 100 90 80 Артериално налягане (mmHg) 60/45 70/50 80/55 Предпазни мерки преди въвеждане под обща анестезия: Прилагането на бета-блокери ще доведе до отслабване на рефлексната тахикардия и повишен риск от хипотония. Анестезиологът трябва да бъде предупреден за факта, че детето се лекува с бета-блокер. При планова операция, лечението с бета-блокери трябва да се преустанови най-малко 48 часа преди процедурата. Провеждането на обстоен клиничен преглед вкл. белодробна аускултация, измерване на сърдечна честота и артериално налягане преди стартиране на лечението със системен пропранолол и посочените лабораторни изследвания позволяват изключване на респираторна инфекция, астма, бронхоспазъм, хипогликемия, чернодробно, бъбречно увреждане (ПКК, ДКК, кръвна захар, ASAT, ALAT, креатинин, урея). По преценка се извършват допълнителни инструментални изследвания – ЕКГ, Ехокардиография, ехография на мозък и черен дроб, МРТ и др. Лечението с пропранолол се започва от лекари, специалисти с опит в диагностицирането, лечението и контрола на ИХ. Провежда се в клинична обстановка, с възможности за мониториране, и структури, в която има подходящи средства за овладяване на нежелани реакции, включително и застрашаващи живота. Това не изключва амбулаторна база, оборудвана и квалифицирана по отношение на безопасност и незабавни реакции в случай на поява на нежелано събитие и по-специално на сърдечно-съдови инциденти. Хоспитализация при започване на лечението се препоръчва при деца, родени на термин, на възраст под 8 седмици; недоносени с коригирана възраст под 8 седмици; всички бебета с непосредствен риск от животозастрашаващ (субглотисен) хемангиом; деца с коморбидност, засягаща сърдечно-съдовата система, дихателната система или нарушенен кръвно-захарен профил; деца, отглеждащи се в лоши социални условия. 5.1. Дозировка Лечението с пропранолол се провежда от лекари специалисти с опит в диагностицирането, лечението и контрола върху хемангиомите в детска възраст. Началната доза е 1 mg/kg/дневно с постепенно покачване в зависимост от индивидуалната поносимост до достигане на таргетната доза 3 mg/kg/дневно. Стартиране на лечението, титриране на дозата с мониториране на сърдечната честота и артериалното налягане в рамките на 2 часа се провеждат на 1-ви, 7-ми и 14-ти ден, след това веднъж месечно. Впоследствие лечението се провежда в домашни условия за период от 6 месеца. Лечението се прилага 2 пъти дневно с минимален интервал от 9 часа между отделните приеми. Във фазата на титриране всяко увеличение на дозата трябва да се контролира и наблюдава от лекар при същите условия, както при прилагането на първоначалната доза. След фазата на титриране дозата се коригира от лекаря в зависимост от промените в теглото на детето. Клинично наблюдение на състоянието на детето и коригиране на дозата се прави най-малко веднъж месечно. Пиковият ефект на пропранолол върху сърдечната честота и артериалното налягане се получава 1-3 часа след приема на началната доза. Поради това тези показатели се регистрират преди приема, на 1-вия и на 2-рия час след първата доза. Това се прави и при всяко последващо повишаване на дозата. Стойности по-ниски от минималните за дадената възраст или спад с 30% от изходните стойности, налагат консултация с детски кардиолог. За да се избегне риска от хипогликемия, пропранолол трябва да се прилага по време на или непосредствено след хранене. При децата с остро заболяване, протичащо с бронхоспазъм, намален прием на храна, повръщане или диария, лечението трябва временно да се спре. Възможно е прилагането на бета-2 агонисти и инхалаторни кортикостероиди. Повторното прилагане на пропранолол може да започне, когато детето се е възстановило напълно; в случай на рецидив, лечението трябва да се преустанови окончателно. Средната продължителност на лечението е 6 месеца с възможност за удължаване за още 6 месеца при липса на очаквания ефект или рецидив. При малка част от пациентите, показващи рецидив на симптомите след прекратяване на лечението, лечението може да се започне отново при същите условия със задоволителен отговор. 5.2. Критерии за оценка на ефективността Клинична ефикасност и безопасност при педиатричната популация Ефикасността на пропранолол перорален разтвор при кърмачета (на възраст от 5 седмици до 5 месеца при започване на лечението) с пролиферативен хемангиом в детска възраст, изискващ системно лечение, е доказана в основно рандомизирано, контролирано, многоцентрово, многодозово проучване, адаптивна фаза II/III, имащо за цел да сравни четири схеми на прилагане на пропранолол (1 или 3 mg/kg дневно в продължение на 3 или 6 месеца) с плацебо (двойно сляпо) и да се установи оптималната доза и продължителност на лечение. Лечението е приложено при 456 участници (401 на пропранолол с доза от 1 или 3 mg/kg дневно в продължение на 3 или 6 месеца; 55 плацебо) включително фаза на титриране в продължение на 3 седмици. Пациентите (71,3% от женски пол, 37% на възраст 35-90 дни, и 63% на възраст 91-150 дни) са имали целеви хемангиом на главата в 70% от случаите и по-голямата част от хемангиомите в детска възраст са били локализирани (89%). Успехът на лечението се определя като пълно или почти пълно изчезване на целевия хемангиом, който е оценен чрез заслепени централизирани независими оценки, направени въз основа на снимки на 24-та седмица при липса на преждевременно прекратяване на лечението. Установено е също, че при твърде ранно прекратяване на лечението, в период по-кратък от 6 месеца резултатът е незадоволителен. При схемата 3 mg/kg дневно в продължение на 6 месеца (избрана в края на фаза II на проучването) се отчита 60.4% успех спрямо 3.6% в групата на плацебо (р <0.0001). Не са установени разлики в отговора при пропранолол при подгрупите според възраст (35-90 дни/91-150 дни), пол и разположение на хемангиома (глава/тяло). Подобряване на хемангиома е наблюдавано на 5-та седмица от лечението с пропранолол при 88% от пациентите. При 11.4 % от пациентите се е наложило лечението да бъде повторено след неговото прекратяване. От етични съображения, свързани с използването на плацебо, при пациенти с високорисков хемангиом не е установено доказване на ефикасността. Доказателства за ефикасността на пропранолол при пациенти с високорисков хемангиом се съдържат в литературата и в специална програма с милосърдна цел, проведена с пропранолол. Публикувано през 2018 г. проучване относно безопасността при приложение на пропранолол при деца с високо-рисков ИХ и продължителност на лечението варираща между 6 и 12 месеца посочва постигната ефикасност при 76% от пациентите със средна продължителност на лечението 7.4 месеца, при задоволителен профил на безопасност. Критериите за ефикасност са били изчезване на прицелния инфантилен хемангиом и отсъствие на функционално въздействие, свързано с него. Възоснова на ретроспективно проучване при малка част от пациентите (12%) е било необходимо повторно започване на системно лечение. При повторното започване на лечението е наблюдаван задоволителен отговор при по-голямата част от пациентите. Препоръчително е фотодокументиране на ИХ разположени върху кожата, с оглед проследяване на динамиката и ефекта от приложената терапия. VI. Най-често употребявани лекарства в неонатологията, дози и начин на приложение Лекарства Доза, интервал, начин на приложение 1. Противомикробни средства 1.1. Пеницилин, полусинтетични и широкоспектърни пеницилини Benzylpenicillin ≤ 7дни - 250 000-450 000 E/kg/24h; на 8h. GBS-менингит >7дни - 450 000-500 000 Е/kg/24h; на 4-6 h. Вроден сифилис 50 000-100 000E/kg/24 на 8-6 h. Средно-тежка и лека инфекция ≤2000 g 0-7 ден – 25000-50 000 Е/kg/24 на 12h; 8-30 ден - на 8 h. >2000 g 0-7ден - 25000-50 000 Е/kg/24 на 8 h; 8-30 ден - на 6 h Oxacillin 50-100 mg/kg/24h на 12/8 h Nafcillin 25 mg/kg/24h на 12/8 h Ticarcillin ≤ 2000 g – 80 mg/kg/24h на 12 h >2000g - 80mg/kg/24h на 8 h/6 h при тежки инфекции Ampicillin < 30 г.с -100 mg/kg/24на 12 h; 30-37 г.с.: до 14 ден-100 mg/kg/24 на12 h >14 ден -100 mg/kg/24 на 8 h; >37 г.с: до 7 ден 100 mg/kg/24h на 8 h, > 7 ден – 75 mg/kg/24 на 6 ч Amoxicillin + Clavulanic < 7 ден 30 mg/kg/24 на 12 h; acid 7-28 ден 30 mg/kg/24 на 8 h. Ampisulcillin 75-150 mg/kg/24h на 12 h /Ampicillin + Sulbactam/ Carbenicillin 200-400 mg/mg/24h на 8/6 h Azlocillin 100-200 mg/kg/24h Piperacillin 100mg/kg/24h на 12/8 h Piperacillin+ 50-100 mg/kg/24; ≤ 29 г.с от 0-28 дни - на 12 h Tazobactam 30-36 г.с. <14 дни – на 12 h, > 14 дни –на 8 h ≥ 37 г.с. – до 7 ден – на 12 h, след 7 ден - 8 h 1.2. Аминогликозиди Gentamicin ≤29 г.с: 0-7 ден 5 mg/kg на 48 h 8-28 ден - 4 mg/kg на 36 h > 28-я ден - 4mg/kg/на 24 h Amiкacin 30-34 г.с.: 0-7 ден 4.5 mg/kg на 36 h ≥ 8 ден- 4 mg/kg на 24 h ≥35 г.с.-4 mg/kgна 24 h Tobramycin 15 mg/kg на 24 h, за родените < 1000 g на 48 h ≤ 32 г.с.(коригирана възраст) 4-5 mg/kg/d на 36 h > 32 г.с.(коригирана възраст) 4-5 mg/kg/d на 24 h 1.3. Цефалоспорини–трета и четвърта генерация Ceftazidime Всички < 1200 g – 50 mg/kg/24 на 12 ч до 7 ден: 1200-2000 g – 50 mg/kg/24 на 12 ч >2000 g - 50 mg/kg/24 на 8 ч над 7 ден: 50 mg/kg/24 на 8 ч Cefotaxime Всички < 1200 g 0-28 ден - 50 mg/kg/24 на 12 h-до 7 ден: 1200-2000 g - 50 mg/kg/24 на 12 h > 2000 g - 50 mg/kg/24 на 8 h > 7 ден: 1200-2000 g -50 mg/kg/24 на 8 h >2000 g - 50 mg/kg/24 на 6 h Ceftriaxone Всички ≤ 7 ден - 50 mg/kg/24h > 7 дни: ≤ 2000g - 50 mg/kg/24h > 2000g-75 mg/kg/d Cefoperazone 50-100 mg/kg/24h на 12 h Cefoperazone 40-80 mg/kg/24h на 12 h +Sulbactam Cefepime 50-100 mg/kg/24h на 12/8 h 1.4. Гликопептиди Vancomycin 10-15 mg/kg/24 < 29 г.с на 24 h 29-35 г.с. на 12 h > 35 г.с. на 8 h Teicoplanin 0-28 дни: 16 mg/kg въвеждаща доза за 24 h, след което 8 mg/kg/24h 1.5. Линкозамиди Lincomycin 10-20 mg/kg/24h на 8 h Clindamycin ≤ 7 дни: ≤ 2000 g -10 mg/kg/24h на 12 h > 2000 g – 15 mg/kg/24h на 8 h > 7 ден: < 1200 g 10 mg/kg/24 на 12 h 1200-2000 g 15 mg/kg/24h на 8 h > 2000 g 20-30 mg/kg/24h на 6-8 h 1.6. Макролиди Clarithromycin От 0-28 ден -7.5 mg/kg/24 на 12 h р.о./i.v. Azithromycin 10 mg/kg/d р.о. Erythromycin ≤ 7 дни -10 mg/kg/24 р.о. на 12 h > 7 дни на 6-8 ч при тежки системни инфекции и невъзможен орален прием -5-10 mg/kg/24 i.v. на 6 ч 1.7. Карбапенеми Imipenem < 7 дни – 20 mg/kg/24 на 12 ч при менингит и до 40 mg/kg/24 7-21 ден – 20 mg/kg/24 на 8 h 21-28 ден – 20 mg/kg/24 на 6 h Meropenem < 7 дни – 20 mg/kg/24 на 12 h при менингит и до 40 mg/kg/24 7-28 ден – 20 mg/kg/24 на 8 h Imipenem + Cilastatin 50-100 mg/kg/24h на 12/8 h 1.8. Флуорхинолони Ciprofloxacin 10-15 mg/kg/24h на 12 h Levofloxacin 6-8 mg/kg/24h на 24/12 h 1.9. Анаеробна флора Metronidazole ≤7 дни и ≤ 2000 g - 7.5 mg/kg/24h ≤7 дни и > 2000 g – 15 mg/kg/24h 8 - 28 ден и ≤ 2000 g – 15 mg/kg/24h 8 - 28 ден и > 2000 g – 15 mg/kg/24h на 12 h >1 месец - 22.5-40 mg/kg/24h на 8 h 1.10. Синтетични oксазолидини Linezolid 10mg/kg/24h на 8 h недоносени ≤ 7 ден -10 mg/kg/24h на 12 h 7-28 ден - 10 mg/kg/24h на 8 h 1.11. Полимиксини Polymyxin E 50 000- 150 000 IU/kg/24h в 8/12 ч в инфузия от 30 до 1 h 2. Антимикотици Fluconozole При системна кандидоза, вкл. менингит - въвеждаща доза 12 mg/kg, след това 6-12 mg/kg/ 24 ч ≤ 29 г.с. от 0-14 ден - на 48 h > 14 дни – на 24 h > 30 г.с. 0-7 ден – на 48 h > 7 ден - на 24 h Профилактика: 3 mg/kg/24h. През първите 2 седмици - 2 пъти седмично, след което ежедневно за общо 4-6 седмици. Amphotericin B 1-1.5 mg/kg/24 за 2-4 седмици. Не се смесва с липидните форми на медикамента Amphotericin B –Lipid 2.5-5 mg/kg/24 за 2-4 седмици Complex Amphotericin B – 5-7 mg/kg/24 за 2-4 седмици Liposomal 3. Антивирусни лекарства Aciclovir локализирана инфекция - 20 mg/kg/24 на 8 h за 14 дни генерализирана инфекция/ЦНС - 20 mg/kg/24 на 8 h за 21 дни Ganciclovir 0-28 ден - 6 mg/kg/24 на 12 h за 6 седмици Zidovudin <30 г.с. - 2 mg/kg/24 на12 h р.о., 1.5 mg/kg/24 на 12 h i.v., намаляване на интервала на 8 h в 4-та постнатална седмица 30-35 г.с. - 2 mg/kg/24 на 12 h р.о., 1.5 mg/kg/24 i.v. на12 h, намаляване на интервала на 8 h във 2-ра постнатална седмица > 35 г.с. - 2 mg/kg/24 на 6 h р.о., 1.5 mg/kg/24 i.v. на 6 h Лечение за 6 седмици. 4. Кардиоваскуларни средства 4.1. Антиаритмични средства Adenosin Насищаща доза: 50 mcg/kg i.v., болус. Увеличаване на дозата с 50 mcg/kg на всеки 2 мин до постигане на ефект. Максимална доза - 250 mcg/kg Amiodaron Насищаща доза: 5 mg/kg i.v. за 30-60 мин Поддържаща доза: 7-15 mcg/kg/мин i.v., продължителна инфузия. per os: 10-20 mg/kg/d на 12 h Atropine При брадикардия: 0.01-0.03 mg/kg/24h, i.v., i.m., интратрахиално. Може да се повтаря през 10-15 мин до обща доза 0.04 mg/kg Премедикация за интубация: 0.02 mg/kg/24h, iv Digoxin <37 г.с. Насищаща доза: 15-20 mcg/kg/24h, i.v., на 8 h; 20- 25 mcg/kg/d, PO, 8 h. Поддържаща доза: 4-5 mcg/kg/24, i.v.; 5-6 mcg/kg/24h, per os на 24ч. ≥37 г.с. Насищаща доза: 30-40 mcg/kg/24h, i.v. на 8 h; 40-50 mcg/kg/24 ч, per or на 8 h Поддържаща доза: 8-10 mcg/kg/24h, i.v. на 12 h; 10-12 mcg/kg/24, PO на 12 h Lidocaine Насищаща доза: 0.5-1.0 mg/kg/24, i.v бавно. Може да се повтаря през 10 min, до обща доза от 5.0 mg/kg. Поддържаща доза: 10-50 mcg/kg/min i.v., продължителна инфузия. Propranolol PO: Начална доза 1 mg/kg/24h на 6 h. Може да се увеличи до 14/mg/kg/24h, на 6 h. IV: Начална доза 0.04 mg/kg/24h, на 6 h. Може да се увеличи до 0.6 mg/kg/24h, на 6 h. 4.2. Антихипертензивни средства Captopril PO: 0.45 mg/kg/24h, на 8 h PO: 0.01-0.05 mg/kg/24h, през 8-12 h Enalapril Начална доза 40 mcg/kg/24h, per or еднократно Може да се увеличи до 600 mcg/kg/d, на 6 h Hydralazin 0.4-2.0 mg/kg/24h, i.v. на 6 h. Максимална еднократна доза от 2.0 mg/kg/h. PO- 1.0-4.0 mg/kg/24h, на 6 h. Може да се увеличи до 5 mg/kg/24h. Nitroprussid Начална доза 0.25-0.5 mcg/kg/min, i.v. продължителна инфузия, с увеличаване на дозата до ефект. Поддържаща доза < 2mcg/kg/min. При хипертензивни кризи до 10 mcg/kg/min, с продължителност на инфузията до 10 min. 4.3. Средства, поддържащи хемодинамиката Dobutamin 2-25 mcg/kg/min i.v., продължителна инфузия. Започва се с ниска доза и се увеличава при мониториране на ефекта. Dopamin 2-20 mcg/kg/min i.v., продължителна инфузия. Започва се с ниска доза и се увеличава при мониториране на ефекта. Epinephrine Ресусцитация: 0.01-0.03 mg/kg/24h, i.v. интракардиално. Eндотрахеално - 0.05-0.1 mg/kg/24h. Може да се повтори след 3-5 min Продължителна инфузия: 0.05-1.0 mcg/kg/min Milrinone Положителен инотропен ефект, повишава сърдечната честота, намалява съдово съпротивление. Венозно в инфузия доза: 0.3-0.8 mcg/kg/min 4.4. Средства, повлияващи артериалния канал Alprostadil Начална доза: 0.05-0.1 mcg/kg/min i.v., продължителна инфузия. Максимална доза 0.4 mcg/kg/min Поддържаща доза 0.01-0.025 mcg/kg/min Ibuprofen Първа доза 10 mg/kg/d i.v.; Втора и трета доза 5 mg/kg/24h i.v. на 8 h Indomethacin Начална доза: 0.2 mg/kg/24h, i.v. Поддържаща доза: При възраст < 2 дни – 0.1 mg/kg/24h, i.v., на 12/24 h; При възраст 2-7 дни - 0.2 mg/kg/24h i.v. на 12/24 h; При възраст >7 дни - 0.25 mg/kg/24h, i.v. на 12/24 h; Обичайният курс е 3 дневен. 5. Средства, повлияващи нервната система 5.1. Аналгетици и наркотични средства Fentanyl 1-4 mcg/kg/24h, i.v., на 2-4 h Постоянна инфузия: 1-5 mcg/kg/h Methadone 0.05.- 0.1 mg/kg/24h, PO, на 6-24 h. Намаляване на дозата 10-20 % седмично с отвикване за 4-6 седмици. Morphine 0.05-02 mg/kg/24h, i.v., i.m. s.c. на 3-4 h; Постоянна инфузия: насищаща доза 0.1-0.15 mg/kg за 1 h, последвана от 0.01-0.02 mg/kg/h; За неонатална абстиненция – 0.02-0.2 mg/kg/24h, per os на 3-4 h. 5.2. Антиконвулсанти Diazepam 0.2-0.3 mg/kg/24 i.m., i.v. бавно; При новородени може да предизвика токсични реакции, поради съдържащият се в продукта бензилов алкохол. Phenitoin Насищаща доза 15-20 mg/kg/24, i.v., за 30 min; Поддържаща доза: 4-8 mg/kg/24, i.v., per os, на 8-12 h Phenobarbital Насищаща доза 20 mg/kg, i.v. бавно; При липса на ефект последващи дози от 5 mg/kg, i.v, до обща доза от 40 mg/kg. Поддържаща доза: 3-5 mg/kg/24h, i.v. i.m. per os. 5.3. Миорелаксанти Pancuronium Начална тест доза 0.01-0.02 mg/kg; 0.1 mg/kg/24h, i.v., на 1-2 h 5.4. Седативни средства Lorazepam 0.05-0.1 mg/kg/24h, i.v., бавно. Дозата може да се повтори при липса на ефект. Midazolam 0.05-0.1 mg/kg/24h, i.v., i.m. на 2-4 h Постоянна инфузия 0.01-0.06 mg/kg/h Интраназално: 0.2-0.3 mg/kg/24h, преди процедури PO - 0.25 mg/kg/24h, на 4-6 h. 6. Диуретици Hydrochlorotiazid 1-2 mg/kg/24h, на 12 h, per os. Furanthril 1-2 mg/kg/24h, i.v. на 6-24 h 2-6 mg/kg/24h, per os, на 6-24 h Spironolacton 1-3 mg/kg/24h, per os, еднократно 7. Средства, повлияващи храносмилателната система Cimetidin 2.5-5.0 mg/kg/24h per os, i.v. на 6-12 h Famotidin PO: 0.5-1.0 mg/kg/24h еднократно IV: 0.25-0.5 mg/kg/24h еднократно Metoclopramid 0.03-0.1 mg/kg/d, per os, i.v. на 8 h Omeprazol 0.5-1.5 mg/kg/24h, per os, еднократно Ranitidin PO: 2.0 mg/kg/24h, на 8 h IV - недоносени: 0.5 mg/kg/24h, на 12 h IV - доносени: 1.5 mg/kg/d, на 8 h Постоянна инфузия: 0.04-0.1 mg/kg/h 8. Средства, повлияващи дихателната система Natural phospholipids 200 mg (2.5 ml)/kg/24h интратрахеално; Може да се повтаря на 12 h, до 3 пъти. Salbutamol 0.1-0.5 mg/kg/d, инхалации на 2-6 h Aminophylline 1.5-3.0 mg/kg/d, i.v. PO, на 8-12 h Coffein Насищаща доза - 20 mg/kg i.v. Поддържаща доза - 5 mg/kg/24h i.v., per os, еднократно 9. Хематологични средства Epoetin alfa 200-400 IU/kg/24h, субкутанно. Прилага се 3-5 пъти седмично за 2-6 седмици. Обща седмична доза 600-1000 IU/kg. Heparin За лечение на тромбози: 75 IU/kg i.v. болус, последвано от 28 IU/kg/ч продължителна инфузия. За поддържане на централни венозни катетери – 0.5-1.0 IU/ml инфузирана течност. Immunoglobulin 1 ml съдържа 50 mg човешки имуноглобулин (95% IgG) Обичайна дозировка 0.5-0.75 g/kg/24h. Неонатална алоимунна тромбоцитопения 0.4 -1.0 g/kg/24продължителна инфузия за 2-6 h. Първичен имунен дефицит - начална доза 0.4-0.8 g/kg/24h, последващи дози 0.2 g/kg на 3-4 седмици. 10. Хормони и средства, повлияващи обмяната на веществата Dexamethason За профилактика на БПД: 0.075 mg/kg/24h, i.v., per os, на 12 h за 3 дни. Постепенно намаляване на дозата за 7 дни (общо 10 дневен курс). При екстубация: 0.25-0.5 mg/kg/24h i.v., per os, на 8 h. Прилагат се 1-3 дози. Diazoxide 2-5 mg/kg/d, РО на 8 h Започва се с по-високата доза и се намалява при ефект. Hydrocortisone Заместваща доза: 7-9 mg/m2/24h, i.v., per os, на 8-12 h При хипотензия: 3.0 mg/kg/24h, i.v., на 8 h Glucagon 0.2mg/kg/24h, i.v., i.m., s.c. Максимална доза 1 mg Insulin 0,01-0,1 IU/kg/h, продължителна венозна инфузия 0.1-0.2 IU/kg/d, субкутанно на 6-12 h Levothyroxine sodium 10-14 mcg/kg/24, per os еднократно през първите 3 месеца, за новородени с вроден хипотиреоидизъм. 11. Витамини и минерали Pyridoxine 50-100 mg, i.v. i.m. – начална диагностична доза при Pyridoxine зависими гърчове. Поддържаща доза: 50-100 mg/24h, per os еднократно Vitamin D 500 IU/d (~1 капка), per os, на 24 h – профилактична доза за доносени деца 1000- IU/d (~2 капки), per os, на 24 h – профилактична доза за недоносени деца. 1000-5000 IU/24 (~2-10 капки), per os, на 24 h – лечение на витамин Д недоимъчен рахит. Vitamin K Лечебна доза при хеморагична болест – 1-10 mg/24h, i.v. Орална профилактична доза: 2 mg (2 капки Vit. K) per os трикратно на 1-ия ден, 3-10-ти ден и 4-та-6-та седмица; Парентерална профилактична доза: за доносени деца и недоносени > 32 г.с – 1 mg/24, i.m., еднократно; за недоносени < 32 г.с. - 0.5 mg/24h, i.m. еднократно; Calcium gluconicum Лечение на остра хипокалциемия - 1-2 ml/kg/прием i.v. 10% (еквивалентно на 10-20 mg/kg елементарен калций). Поддържаща доза 2-8 ml/kg/24h (еквивалентно на 10-20 mg/kg елементарен калций) i.v. продължителна инфузия или per os около часовете за хранене. Iron polymaltose Профилактична доза 2 mg/kg/24h елементарно желязо (1 complex капка/kg/24), per os на 12-24 h. Препоръчва се за недоносени след втората седмица. При екстремно недоносени - 4 mg/kg/d, PO на 12-24 h При приложение на еритропоетин - 6 mg/kg/24h, per os на 12-24 h Kalium Chloratum 15% Лечение на симптоматична хипокалиемия - 0.5-1.0 mEq/kg, (0.25-0.5 ml/kg) i.v. продължителна инфузия за 1 h, след което се прави преоценка на лечението. Поддържаща доза 0.5-1.0 mEq/kg/24h, (0.25-0.5ml/kg/24h), per os, на 6 h, около храненията. Natrium bicarbonicum 1-2 mEq/kg/прием (1-2 ml/kg/24h) i.v. бавно. За корекция на 8.4% декомпенсирана метаболитна ацидоза с нормална анионна празнина. Не се препоръчва при първична ресусцитация на новородени. 12. Офталмологични лекарствени средства Phenylephrin По 1 капка във всяко око, 10-30 мин преди фундоскопия. При новородени се ползва 2.5% разтвор. Tropicamid По 1 капка във всяко око, 10-30 min преди фундоскопия. При новородени се ползва 0.5% разтвор (1% разтвор трябва да се разрежда). При предозиране има опасност от системни ефекти. 13. Антидоти Naloxon Наркотичен антагонист 0.01 mg/kg/d, i.v., i.m. В случай на нужда дозата може да се повтори. Protamine Хепаринов антагонист 0.25-1.0 mg на всеки 100 IU хепарин, приложен венозно. Максимална доза 50 mg Забележка: Лечението с неразрешени за употреба лекарствени продукти се извършва при условията и по ред, определени с Наредба № 10 от 17 ноември 2011 г. за условията и реда за лечение с неразрешени за употреба в Република България лекарствени продукти, както и за условията и реда за включване, промени, изключване и доставка на лекарствени продукти от списъка по чл. 266а, ал. 2 от Закона за лекарствените продукти в хуманната медицина (обн. ДВ бр.95 от 2.12. 2011г., доп. ДВ бр.24 от 12.03. 2013г.) на министъра на здравеопазването.