НАРЕДБА № 14 за приемане на фармако-терапевтично ръководство по ревматология

НАРЕДБА № 14 за приемане на фармако-терапевтично ръководство по ревматология (Обн. ДВ бр. 94/2019) НАРЕДБА № 14 от 14 ноември 2019 г. за приемане на фармако-терапевтично ръководство по ревматология Член единствен. С тази наредба се приема фармако-терапевтично ръководство по ревматология съгласно приложението. Преходни и заключителни разпоредби § 1. Приложението се публикува като притурка на интернет страницата на „Държавен вестник“. ВЕСТНИК § 2. Тази наредба се приема на основание чл. 259, ал. 1, т. 4 от Закона за лекарствените продукти в хуманната медицина. § 3. Указания по прилагането на тази наредба се дават от Националния съвет по цени и реимбурсиране на лекарствените продукти. § 4. Наредбата е приета с Решение на Националния съвет по цени и реимбурсиране на лекарствените продукти съгласно Протокол № 358 от 14.11.2019 г. Председател: Николай Данчев 8934 1 7 НЕОФИЦИАЛЕН РАЗДЕЛ ДЪРЖАВНИ ВЕДОМСТВА, УЧРЕЖДЕНИЯ И ОБЩИНИ КОМИСИЯ ЗА ЗАЩИТА НА ПОТРЕБИТЕЛИТЕ КЪМ МИНИСТЕРСТВОТО НА ИКОНОМИКАТА ЗАПОВЕД № 803 от 30 септември 2019 г. На основание чл. 8, ал. 1 и ал. 2, т. 9 от Устройствения правилник на Комисията за защита на потребителите към министъра на икономиката и на нейната администрация и Решение на комисията по т. 31 съгласно протокол № 18 от 29.08.2019 г. във връзка с чл. 92, ал. 1, 2 и 5 и чл. 70, ал. 1, чл. 87 и чл. 88, ал. 1, т. 2 от Закона за защита на потребителите, Наредбата за условията и реда за изтегляне от пазара, изземване от потребителите и унищожаване на опасни стоки и за реда за обезщетяване на потребителите в случаите на изземване на опасни стоки във връзка с чл. 99 от Закона за защита на потребителите, чл. 73 от Административнопроцесуалния кодекс нареждам: 1. Забранявам вноса, износа, възмездното или безвъзмездното пускане на пазара на чук – 200 г, с дървена дръжка, боядисана вкрая в червен цвят, със залепен етикет върху стоката със следната информация: „инструменти/железария, състав: метална сплав, ПВЦ, гума, произведено в КНР“, като стока, представляваща сериозен риск и опасност за здравето на потребителите. 2. Вносителите и дистрибуторите да организират незабавното и ефективно изтегляне от пазара и изземването от потребителите на описаната в заповедта стока по реда, условията и в сроковете, визирани в Наредбата за условията и реда за изтегляне от пазара, изземване от потребителите и унищожаване на опасни стоки и за реда за обезщетяване на потребителите в случаите на изземване на опасни стоки, и да отправят предупреждения към потребителите за рисковете, които стоката съдържа. Мотиви: Стоката ви димо е опасна за здравето и безопасност та на потребителите и съгласно направена оценка на риска съдържа сериозен риск от нараняване на потребителите при експлоатация на продукта, тъй като дръжката не е закрепена към металната част. На основание чл. 74 във връзка с чл. 60, ал. 1 от Административнопроцесуалния кодекс допускам предварително изпълнение на заповедта с цел да не се допусне предлагането на стоки на пазара в несъответствие с изискванията за безопасност, което несъответствие би могло да доведе до риск от токов удар. Разпореждането, с което се допуска предварителното изпълнение, може да се обжалва чрез КЗП пред съда в тридневен срок от съобщаването му независимо дали настоящата заповед е оспорена. Разходите по складиране, транспорт, изтегляне от пазара, изземването от потребителите и тяхното обезщетяване са за сметка на производителите, вносителите и дистрибуторите. Заповедта може да се обжалва чрез председателя на Комисията за защита на потребителите в 14-дневен срок от съобщаването ѝ по реда на Административнопроцесуалния кодекс. 8997 Председател: Д. Маргаритов КОМИСИЯ ЗА ФИНАНСОВ НАДЗОР Приложение към член единствен (Изм. - ДВ, бр. 36 от 2026 г.) ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧНО РЪКОВОДСТВО ПО РЕВМАТОЛОГИЯ Ревматологията е раздел на медицината, който се занимава с всички медицински аспекти на мускуло-скелетните и съединителнотъканните заболявания, които включват системни заболявания на съединителната тъкан, възпалителни ставни заболявания, остеоартрит, гръбначни проблеми, ревматизъм на меките тъкани и регионални болкови синдроми, а също така и нетравматични костни нарушения. Ревматичните болести имат огромно социално-икономическо значение. Те са най-честата причина за хронична болка и тежки физически увреждания. Остеоартрозата е четвъртата най-често срещана причина за инвалидизация в световен мащаб. Забележка: Лечението с неразрешени за употреба лекарствени продукти се извършва при условията и по ред, определени с Наредба № 10 от 17 ноември 2011 г. за условията и реда за лечение с неразрешени за употреба в Република България лекарствени продукти, както и за условията и реда за включване, промени, изключване и доставка на лекарствени продукти от списъка по чл. 266а, ал.2 от Закона за лекарствените продукти в хуманната медицина (обн. ДВ бр.95 от 2.12. 2011г., доп. ДВ бр.24 от 12.03. 2013г.) на министъра на здравеопазването. Част първа ВЪЗПАЛИТЕЛНО-СТАВНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ РЕВМАТОИДЕН АРТРИТ (по МКБ код М05) I. Дефиниция Ревматоидният артрит (РА) е хронично автоимунно заболяване с неизвестна етиология. Основната му клинична проява е симетричният прогресиращ ерозивен артрит. Наред с това могат да бъдат зесегнати редица други органи и системи. Честотата на РА варира от 0.5% до 1.5%. Обикновено се изявява във възрастта между 35 и 55 год. При жените се среща 3 пъти по-често, отколкото при мъжете. У нас засегнатите от това заболяване са около 30000-35000. II. Диагноза на РА Днес за диагностициране на РА се използват критериите на ACR от 1987 год. 1. Сутрешна скованост във или около ставите, продължаваща поне един час преди максималното подобрение. 2. Артрит в три или повече ставни зони, установени от лекар. Отчитат се 14 възможни ставни зони (вдясно и вляво) - проксимални интерфалангеални стави, метакарпофалангеални стави, китка, лакът, коляно, глезен, метатарзофалангеални стави. 3. Артрит на стави на ръцете (китки, метакарпофалангеални или проксимални интерфалангеални стави). 4. Симетричен артрит (едновременно засягане на едни и същи ставни зони двустранно). Не се изисква абсолютна симетрия при засягане на проксималните интерфалангеални, метакарпофалангеалните или метатарзофалангеалните стави. 5. Ревматоидни възли, установени от лекар. 6. Ревматоиден фактор в серума. Установяване на повишено количество на ревматоиден фактор в серума с метод, който е положителен при по-малко от 5% при здрави лица. 7. Рентгенови промени. Наличие на типични за РА рентгенови промени при рентгенография на ръце и китки - костни ерозии, периставна остеопороза. Първите 4 критерия трябва да са били налице поне 6 седмици. Диагнозата РА се поставя, ако са налице най-малко 4 от 7-те критерия. Клиничната картина при РА понякога се оформя в продължение на месеци. Това прави ранната диагноза трудна. Получените доказателства за драматичното подобряване на прогнозата при пациенти с РА, лекувани рано в еволюцита на болестта със к-БМАРЛ, както и по-ниската ефективност на приложеното лечение на по-късен етап, определиха необходимостта от създаването на нови критерии за отдиференциране на пациентите с ранен ревматоиден артрит. През 2010 год. са приети класификационните критерии на ACR/EULAR, за пациенти неизпълващи критериите на ACR от 1987 г. Целта е да се определят тези индивиди с ранно ставно възпаление, които бихме лекували с БПАРЛ, за да не допуснем хронифициране или ставно увреждане. Класификационни критерии за ранен РА на ACR/EULAR от 2010 г 1. Наличие на периферен артрит в различни стави зони, доказан клинично, чрез УЗ или МРТ: 0-5 т.; 2. Имунологична активност - позитивна или отрицателна серология за RF и/или анти- ССР: 0-3 т.; 3. Възпалителна активност - повишени или нормални стойности на CRP и/или СУЕ: 0-1 т.; 4. Давност на ставните оплаквания - повече или по-малко от 6 седмици: 0-1 т. По критериите от ACR 1987 г., за да се постави диагнозата РА, е необходимо да са проявени поне 4 от 7-те критерия. Те имат 91% чувствителност и 89% специфичност. През 2010 г. ACR/EULAR публикува нови критерии за охарактеризирането на пациентите, непопадащи в тези от ACR 1987 г. Те са разделени в 4 групи, като диагноза РА може да се постави при наличие на сбор от 6 точки. Диагнозата ранен РА се приема при наличието на сбор ≥ 6 т. Дългосрочната прогноза на РА не е добра. На десетата година от началото на болестта 50% от болните са със значително намалена функционална активност, а на двадесетата година – 80%. Средната продължителност на живота на болните е намалена от 3 до 18 години. Най-чести причини за смърт са инфекции, сърдечни заболявания, белодробна и бъбречна недостатъчност, стомашно-чревни усложнения. III. Диференциална диагноза Диференциалната диагноза при РА се прави с редица болести, в клиниката на които ставният синдром е водещ или се проявява на определен етап от еволюцията им. Най- често се налага разграничаване от следните заболявания: 1. Серонегативни спондилоартрити (болест на Бехтерев, псориатичен артрит, синдром на Reiter, артрит при възпалителни чревни болести). 2. Артрити, свързани с инфекция (септичен артрит, реактивен артрит, ревматизъм и др.) 3. Системни заболявания на съединителната тъкан (СЛЕ, системна склеродермия, полимиозит/дерматомиозит, системни васкулити, болест на Behcet, overlapсиндром и др.) 4. Кристални артропатии (подагра, хондрокалциноза и др.) 5. Остеоартроза 6. Други заболявания (саркоидоза, хемофилна артропатия, фибромиалгия, хемохроматоза, интермитентна хидрартроза, пигментен вилонодуларен синовит и др.) IV. Стратегия в терапията на РА 1. Терапия на активен РА с цел да се постигне ремисия или намаляване активността на заболяването, ако не може да се постигне ремисия. 2. Целта да се постигне ремисия е особено важна при пациентите с радиологични данни за прогресия. 3. При възрастни пациенти с РА, С-реактивен протеин и активността на заболяването трябва ежемесечно да се мониторират от специалист, докато не се постигне намаляване активността на заболяването или ремисия. Първоначална фармакологична терапия  Конвенционални болест-модифициращи антиревматоидни лекарства (кБМАРЛ) 1. Възрастни пациенти с новодиагностициран активен РА a. Първа линия терапия с кБМАРЛ монотерапия (перорално methotrexate (МТХ), leflunomide или sulfasalazine) колкото е възможно по-скоро и най-добре в рамките на 3 месеца от началната проява на симптомите. b. Hydroxychloroquine е алтернатива на methotrexate, leflunomide или sulfasalazine, при слабо до палиндромно заболяване. c. Дозата може да се повишава до максимално поносимата. 2. Да се обмисли кратко-временно прилагане на кортикостероиди (перорално, интрамускулно или интраартикуларно) при стартиране на терапия с кБМАРЛ. 3. Добавяне на второ кБМАРЛ (перорално methotrexate, leflunomide, sulfasalazine или hydroxychloroquine) към първоначално използваното кБМАРЛ (step-up стратегия), когато не се постига ремисия или намаляване активността на заболяването, въпреки повишаване на дозата.  Терапията с кортикостероиди трябва да продължава за възможно най-кратък период от време.  Нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВл) се предписват само когато е налице неадекватен контрол на болката и сковаността. o НСПВл се предписват във възможно най-ниската ефективна доза и за възможно най-кратък период от време. o Да се имат предвид техните нежелани лекарствени реакции (НЛР), като гастро-интерстинална, кардио-васкуларна, чернодробна и ренална токсичност. o Пациентите редовно да се проследяват за НЛР. o Да се предпише инхибитор на протонната помпа (omeprazole и др.) ако е необходимо. o Да се имат предвид и индивидуалните рискови фастори, като възраст и бременност. o Ако пациента е наложително да приема ниски дози aspirin, то трябва да се обмислят други линии терапия преди да се добавят НСПВл (+ инхибитор на протонната помпа), когато контрола на болката и сковаността са неадекватни. V. Лекарствена терапия Фармакотерапия на РА включва:  Неселективни нестероидни противовъзпалителни лекарства (Diclofenac, Dexketoprofen) и СОХ-2 селективни - Etoricoxib, Celecoxib и др.  Глюкокортикостероиди – Prednisolone, Methylprednisolone и др.  Конвенционални болест модифициращи антиревматоидни лекарства (к-БМАРЛ) – Methotrexate, Leflunomide, Hydroxychloroquine, Sulfasalazine.  Биологични болест модифициращи антиревматоидни лекарства (б-БМАРЛ): • TNFα инхибитори – Infliximab, Etanercept, Adalimumab, Certolizumab pegol и Golimumab • анти-β клетъчна терапия - Rituximab • инхибитори на ко-стимулацията на Т-клетките – Abatacept • IL-6 рецепторни антагонисти - Tocilizumab • IL-1 рецепторни антагонисти – Anakinra  Селективни инхибитори на JAK кинази – Tofacitinib, Baricitinib, Upadacitinib, Filgotinib. В Консенсуса на БДР и Препоръките на EULAR са залегнали следните основни положения за фармакологичното лечение на РА: Лечението със к-БМАРЛ трябва да започне възможно най-рано след поставяне на диагнозата РА. Забавянето на лечението, намалява възможността с монотерапия да се постигне ремисия при ранен РА. Целта на лечението е постигане на ремисия или ниска степен на болестна активност. Ремисията е основна терапевтична цел, особено при ранен РА, докато ниската болестна активност може да е подходяща алтернатива при пациенти с дългогодишен РА. Целта на лечението трябва да се достигне в рамките на 3 - 6 месеца. MTX е лекарствен продукт от първа линия на лечебната стратегия. При контраиндикации или непоносимост към MTX, като първа линия трябва да се имат предвид: leflunomide, sulfasalazine или инжекционно злато. Ако целта не е постигната с първоначално избрания кБМАРЛ и липсват лоши прогностични фактори, трябва да се премине към друго кБМАРЛ или комбинация от няколко кБМАРЛ. При наличието на лоши прогностични фактори или липсва успех от предшесващото лечение с кБМАРЛ се добавя биологичен лекарствен продукт или тсБМАРЛ. При пациенти, отговорили недостатъчно към MTX и/или друго кБМАРЛ, с или без ГК, трябва да се започне лечение с биологични БМАРЛ (бБМАРЛ) или таргетни специфични (БМАРЛ) тсБМАРЛ (EULAR 2016). Сегашната практика изисква да се започне с антицитокинов инхибитор: adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab, infliximab или tocilizumab, който трябва да се комбинира с МТХ (при липса на противопоказания). Само за tocilizumab, baricitimib и upadacitinib има доказателства, че монотерапията е толкова ефективна, колкото комбинация с МТХ. Таргетни специфични болесто модифициращи антиревматични лекарства (tsDMARDs, тсБПАРЛ), които инхибират Jak (tofacitinib, baricitinib, upadacitinib). Пациентите с недостатъчен отговор към първия предписан антицитокинов инхибитор трябва да получат друг бБМАРЛ или тсБМАРЛ. Anakinra е предназначен за лечение при възрастни на признаците и симптомите на РА в комбинация с метотрексат с неадекватен отговор към самостоятелно прилаган метотрексат. Когато се уточнява лечението, трябва да се имат предвид и други фактори, освен болестната активност, като прогресия на ставните увреждания, коморбидност и профил на лекарствена безопасност. Болестната активност се оценява с помощтта на следните индекси: DAS28, SDAI и CDAI. Препоръката на БДР е в рутинната практика да се използва DAS28. За ремисия се приемат стойности на DAS28 по-малки от 2.6, а за ниска активност - стойностите между 2.6 и 3.2. Лекарствени продукти 1. Нестероидни противовъзпалителни лекарствени продукти (НСПВЛ) НСПВЛ са група лекарствени средства с обезболяващ, противовъзпалителен и антипиретичен ефект. Те са сходни по фармакологични свойства, биологична активност и механизъм на действие. СОХ2 инхибиторите имат по-слаба токсичност по отношение на стомаха и дуоденума. НСПВЛ водят до симптоматично повлияване на ставната болка, сковаността, отока, функционалния капацитет на опорно-двигателния апарат, т.е. постига се значително клинично подобрение. Тези лекарствени продукти не променят хода на болестта, респ. и ставната деструкция. Продължителността на лечението зависи от активността на артрита. Препоръчват се краткотрайни курсове като се имат предвид кардиоиваскуларния, гастроинтестиналния и бъбречния риск. При лечението на РА най-често се използват: diclofenac, ketoprofen, meloxicam, aceclofenac, etodolac, naproxen, ibuprofen, dexketoprofen, piroxicam, tenoxicam, indometacin, etoricoxib, celecoxib. Табл. 1. Обща характеристика на НСПВЛ НСПВЛ Tmax (ч) t1/2 (ч) Доза (mg) Продължителност Максимална на действие (ч) денонощна доза (mg) Aspirin 2.5 2-3 500 - 1000 4-6 3000 Diclofenac 1-2 1–2 50 -100 8 - 12 150 Aceclofenac 1.25 - 3 4 - 4.3 100 12 200 Indometacin 4.5 5.8 25 -100 6 -12 150 Ibuprofen 2 - 2.5 2 200 - 400 6-8 2400 Dexketoprofen 0.15 – 1 0.35 – 1.65 25 8 75 Ketoprofen 1.5 2 50 -100 6 - 12 200 Naproxen 15 13 250 - 1000 12 1250 Meloxicam 5-6 20 7.5 - 15 24 15 Piroxicam 3-5 30 - 60 10 - 20 24 20 Tenoxicam 2 72 20 12 40 Nifluril 2 4–5 400 8 1200 Nimesulide 2.5 3.2 - 6 100 12 200 Celecoxib 2-3 8 - 12 200 12 400 Etoricoxib 1 22 60-90 12 90 2. Конвенционални болест-модифициращи антиревматични лекарствени продукти (к-БМАРЛ) Metotrexate (MTX) е средство на избор при болни с РА. Поносимостта към препарата е много добра. Ефектът му настъпва бързо (след 4–6 седмици). Той е антагонист на фолиевата киселина. Блокира дихидрофолат-редуктазата т.е. пуриновия синтез. Дозата е 7,5–25 mg/седм. Комулативната доза е 5 грама. МТХ задължително трябва да се приема с фолиева киселина 5 - 10 mg/седмично. Leflunomide е алтернатива на МТХ. Този продукт е инхибитор на пиримидиновия синтез. Трансформира се в активния метаболит малононитриламид, който блокира активността на дихидрооротат-дехидрогеназата. Лечението се започва с доза 100 mg дневно през първите три дни, а след това продължава с 20 mg ежедневно. Последните години не се прилага натоварваща доза, а директно се започва с 20 mg дневно. Ефектът му настъпва след 4–6 седмици. Sulfasalasine е алтернативен вариант при невъзможност да се започне лечение с МТХ. Препоръчаната схема за започване на лечението е: първа седмица 500 mg дневно (вечер); втора седмица 2 х 500 mg дневно; трета седмица 500 mg сутрин + 1000 mg вечер; четвърта седмица 2 х 1000 mg дневно. При недостатъчен ефект дoзата може да бъде увеличена на 3000 mg дневно. След постигане на ремисия или ниска болестна активност дневната доза може да бъде намалена на 2000 mg или 1000 mg. Нашият опит показа, че дозов режим 2 х 500 mg дневно 7 дни и преминаване на 2 х 1000 mg дневно през втората седмица се толерира добре и ефекта настъпва по-рано. Продължителността на лечението е неопределен. Соли на златото (Aurothioglucose, Sodium aurothiomalat, Sodium aurothiosulfate). Парентерално прилаганите соли на златото са алтернатива на МТХ. Възприето е лечението с парентералните препарати да започне с назначаване на неголеми, пробни дози. При първата инжекция се въвежда не повече от 10 mg злато, след седмица (при условие на добра поносимост) дозата се увеличава на 25 mg, а от 3-та седмица (при липса на странични ефекти) се назначава стандартна доза от 50 mg седмично до обща комулативна доза 1500 – 2000 mg. След това се продължава с поддържаща доза от 50 mg на 2 седмици (за 4 - 6 месеца), а по-късно дозата може да се намали на 50 mg ежемесечно в продължение на години. Ако няма подобрение при направени 800 mg златолеченито се спира поради липса на ефективност. Лечението с Penicillamin се започва със 125-250 mg/дн в продължение на 4 седмици. След това дозата се повишава със 125-250 mg/дн на всеки 4 - 12 седмици до постигане на ремисия, но не трябва да надвишава 1500 mg/дн. След постигане на ремисия или ниска болестна активност в продължение най-малко на 6 месеца се преминава на поддържаща доза, която обичайно е 500 - 750 mg/дн. При лечение с Penicillamine се препоръчва назначаване на витамин В6 (пиридоксин) в доза 50-100 mg/24 часа и поливитаминозни добавки, особено при нарушение в храненето на болните. Антималарийни (chloroquine и hydroxychloroquine). Дългогодишният опит на Клиниката по ревматология в София е показал ефективността и безопасността на следната терапевтична схема при пациенти със средна телесна маса: 2 х 1 таблетка 20 - 30 дни, след което по 1 таблетка вечер. Лечението продължава месеци и години при редовен контрол за токсични прояви. Самостоятелната роля на антималарийните лекарства при лечението на РА е малка. По-често се прилагат в комбинация с МТХ. Azathioprine се използва като имуносупресивен антиметаболит самостоятелно или в комбинация с други лекарствени продукти (най-често кортикостероиди) за промяна на имунния отговор. Терапевтичният отговор се проявява след няколко седмици до няколко месеца, което дава възможност да се намали дозата на глюкокортикоида. Прилага се в доза 1.25-3 mg/kg/24 часа при пациенти с ревматоиден артрит. Cyclophosphamide е алкилиращ агент. По-рядко се използва при болните с РА. Препоръчва се перорален прием в доза 1-2 mg/kg за денонощие. При наличие на васкулит може да се приложи като пулсова терапия в доза 1000-1500 mg/m2 веднъж на 4 седмици. Cyclosporine А инхибира Т-клетъчния имунен отговор. Препоръчва се приложението му при неефективност на другите БПАРЛ. Лечението се започва с доза не по-голяма от 3 mg/kg за денонощие, в два приема. При необходимост дозата се увеличава с 0.5-1.0 mg/kg в зависимост от ефективността (оценява се след 6-12 седмици) и поносимостта. Максималната дневна доза не трябва да превишава 5 mg/kg. 3. Биологични болест-модифициращи антиревматични лекарствени продукти (б-БМАРЛ) • TNFα инхибитори - infliximab – химерно човешко-мише моноклонално антитяло от клас IgG1 - etanercept – рецептор за човешки тумор-некротизиращ фактор, p75 Fc фузионен протеин - adalimumab – е рекомбинантно човешко моноклонално антитяло - certolizumab pegol – пегилиран fab фрагмент от хуманизирано рекомбинантно, моноклонално антитяло, без трансплацентарен трансфер - golimumab – човешко моноклонално антитяло от клас IgG1κ • анти-β клетъчна терапия - rituximab – химерно мише/човешко моноклонално антитяло, представляващо гликозилиран имуноглобулин с човешки IgG1 • инхибитори на ко-стимулацията на Т-клетките - abatacept – фузионен протеин • IL-6 рецепторни антагонисти - tocilizumab – хуманизирано IgG1 моноклонално антитяло срещу човешки интерлевкин-6 • IL-1 рецепторни антагонисти - anakinra – Човешки интерлевкин-1 рецепторен антагонист Adalimumab е рекомбинантно изцяло човешко IgG1 моноклонално антитяло, насочено срещу TNF-. Свързва и неутрализира разтворимата и мембранно-свързаната форма на TNF-. Прилага се подкожно по 40 mg веднъж на 2 седмици. При монотерапия, някои пациенти, при които отговорът към терапията с Adalimumab 40 mg през седмица е понижен, могат да имат полза от увеличаване на дозата до 40 mg адалимумаб всяка седмица или 80 mg през седмица. Адалимумаб трябва да се използва по време на бременност, само ако е изрично необходимо. Не се очакват ефекти върху кърмените новородени/кърмачета. Следователно Adalimumab може да се използва по време на кърмене. Adalimumab се прилага за лечение на следните диагнози: М05.0, M05.1, M05.3, M05.8; M08.1, M08.3, M08.4, Certolizumab pegol е пегилиран fab фрагмент от хуманизирано рекомбинантно, моноклонално антитяло, без трансплацентарен трансфер. Има висок афинитет към човешкия TNF-, както към разтворимата така и трансмембранната му форма. Не съдържа Fc фрагмент. Препоръчителната начална доза при възрастни пациенти е 400 mg (прилагана като 2 подкожни инжекции по 200 mg дневно) на седмици 0, 2 и 4. След началната доза, препоръчителната поддържаща доза е 200 mg на всеки 2 седмици. След като е потвърден клиничен отговор, може да се обмисли алтернативна поддържаща доза от 400 mg на всеки 4 седмици. Понастоящем Certolizumab pegol е първото и единствено одобрено от FDA биологично лекарство за лечение на нерентгенографски axSpA на базата на 52 седмично проучване C-AxSpAnd. (Secukinumab също получи одобрение от FDA за лечение на нерентгенографски axSpA). Перспективно събираните данни от над 500 бременности, с експозиция на Certolizumab pegol, с известен изход на бременността, включващи над 400 бременности, с експозиция през първия триместър, не показват малформативен ефект на Certolizumab pegol. Въпреки това, наличният клиничен опит е прекалено ограничен, за да се заключи, с разумна сигурност, че няма увеличен риск, свързан с прилагането на Certolizumab pegol по време на бременност. Certolizumab pegol трябва да се използва по време на бременност само при клинична необходимост. CRIB проучване – проспективно, постмаркетингово, фармакокинетично проучване с дизайн за точна оценка на нивото на плацентен транфер на CZP от майките към децата. CZP е показал липсващ до минимален плацентарен трансфер (<0.1%). Certolizumab pegol може да се прилага при кърмене, а по време на бременност само при клинична необходимост. Certolizumab pegol се прилага за лечение на следните диагнози: М05.0, M05.1, M05.3, M05.8; Etanercept е напълно човешки разтворим TNFα рецептор. Той е димер, състоящ се от извънклетъчната част на два рецептора за TNF, прикрепени към Fc фрагмента на човешкия имуноглобулин G1. Свързва се компетитивно с TNF- или TNF- в циркулацията и по този начин блокира тяхното взаимодействие с рецепторите за TNF върху клетъчната повърхност. При възрастни се прилага в доза 25 mg, два пъти седмично или 50 mg, веднъж седмично подкожно. Etanercept трябва да се използва по време на бременност само при категорична необходимост. Жените с детероден потенциал трябва да обмислят използването на подходяща контрацепция, за да избегнат забременяване по време на терапията с etanercept и в рамките на 3 седмици след прекратяване на терапията. Може да се обмисли употреба на етанерцепт по време на кърмене, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената. Etanercept се прилага за лечение на следните диагнози: М05.0, M05.1, M05.3, M05.8; M08.1, M08.3, M08.4, Golimumab е рекомбинантно изцяло човешко IgG1 моноклонално антитяло, насочено към TNF-α. Moноклоналните антитела свързват в стабилен комплекс, както разтворимата така и трансмембранната форма на TNF-α. Прилага се подкожно по 50 mg веднъж месечно. Пациенти с телесно тегло над 100 kg. при които след 3 до 4 дози не се постигне задоволителен клиничен отговор,може да се обсъди повишаване на дозата на голимумаб до 100 mg веднъж месечно, като се вземе предвид повишеният риск от определени сериозни нежелани лекарствени реакции при дозата от 100 mg в сравнение с дозата от 50 mg. При пациенти без данни за терапевтичен ефект след 3 до 4 допълнителни дози от 100 mg продължаването на лечението трябва да се преоцени. Golimumab се прилага за лечение на следните диагнози: М05.0, M05.1, M05.3, M05.8; Infliximab е химерно моноклонално антитяло, съдържащо човешки и миши компоненти. Свързва се специфично с разтворимата и трансмембранна форма на TNF-. Препоръчителната доза за лечението на болни с РА е 3 mg/kg., последвана от допълнителни инфузии в доза 3 mg/kg на 2-та и 6-та седмица след първата инфузия, след което – на всеки 8 седмици. Infliximab трябва да се прилага едновременно с метотрексат. Наличните данни показват, че клиничен отговор обикновено се постига до 12 седмици от началото на лечението. При пациенти с недостатъчен отговор или загуба на отговор след края на този период, може да се обсъди постепенно повишаване на дозата с приблизително по 1,5 mg/kg до максимална доза 7,5 mg/kg веднъж на всеки 8 седмици. Като алтернатива може да се обсъди и приложение в доза 3 mg/kg на всеки 4 седмици. Ако се постигне добър отговор, лечението на пациента трябва да продължи с избраната доза или при избраните интервали. Продължаването на лечението трябва да се обмисли внимателно при пациенти, при които няма данни за терапевтично повлияване през първите 12 седмици от лечението или след корекция на дозата. Тъй като наличният клиничен опит е ограничен, infliximab трябва да се използва по време на бременност, само ако е абсолютно необходимо. Infliximab се прилага за лечение на следните диагнози: М05.0, M05.1, M05.3, M05.8; Tocilizumab е хуманизирано IgG1 моноклонално антитяло срещу човешкия IL-6 рецептор, получено чрез рекомбинантна ДНК технология. RoActemra, в комбинация с метотрексат (MTX), е показан за: • лечение на тежък, активен и прогресиращ ревматоиден артрит (РА) при възрастни пациенти, които преди това не са лекувани с МТХ • лечение на умерен до тежък активен РА при възрастни пациенти, които са се повлияли недостатъчно или са имали непоносимост към предходно лечение с едно или повече болест-модифициращи антиревматични лекарства (БМАРЛ) или към антагонисти на тумор-некротизиращия фактор (TNF). При тези пациенти Tocilizumab може да се прилага като монотерапия в случай на непоносимост към MTX или когато продължително лечение с MTX не е подходящо. Доказано е, че Tocilizumab намалява скоростта на прогресия на увреждане на ставите, измерена чрез рентгенография, и подобрява телесната функция, когато се прилага в комбинация с метотрексат. Доказано е, че при непоносимост и когaто продължителното лечение с MTX не е подходящо tocilizumab е предпочитан биологичен агент за приложение като монотерапия. Препоръчителната доза е 8 mg/kg телесно тегло веднъж на всеки 4 седмици. Прилага се чрез венозна инфузия в продължение на 1 час. Регистрирана е и форма за подкожно приложение - 162 mg веднъж седмично. Tocilizumab се прилага за лечение на следните диагнози: М05.0, M05.1, M05.3, M05.8; M08.2; M08.3; M08.4. Rituximab е химерно мишо/човешко моноклонално антитяло насочено срещу CD 20 антигена разположен върху В лимфоцитите. Свързвайки се със CD 20 мембранния протеин rituximab индуцира клетъчна смърт чрез апоптоза. Rituximab в комбинация с метотрексат е показан за лечение на възрастни пациенти с тежък активен ревматоиден артрит, които не се повлияват достатъчно или имат непоносимост към други болестмодифициращи антиревматични лекарства (БМАРЛ), включително един или повече видове терапия с инхибитор на тумор-некротизиращия фактор (TNF). Доказано е, че Rituximab намалява честотата на прогресия на ставното увреждане, измерено чрез рентгенография, и подобрява физическата функция, когато се прилага в комбинация с метотрексат. Прилага се под формата на две интравенозни инфузии по 1000 mg през 14 дни. След 6 - 12 месеца курса се повтаря. Преди всяка инфузия се прави премедикация с глюкокортикоид (интравенозно), аналгетик и антихистамин (интрамускулно). Rituximab се прилага за лечение на следните диагнози: М05.0, M05.1, M05.2, M05.3, M05.8; 4. Таргет синтетични БМАРЛ (JAK инхибитори) tofacitinib - селективен инхибитор на JAK1 и JAK3 baricitinib - селективен инхибитор на JAK 1 и JAK 2 upadacitinib – селективен и обратим JAK1 инхибитор filgotinib - селективен и обратим JAK1 инхибитор Tofacitinib е селективен инхибитор на JAK1 и JAK3 като отслабва сигналите на интерлевкините (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) и интерферони тип I и тип II, което води до модулиране на имунния и възпалителния отговор. Tofacitinib в комбинация с метотрексат (MTX) е показан за лечение на умерено тежък до тежък активен РА при възрастни пациенти с недостатъчен отговор или с непоносимост към едно или повече модифициращи болестта антиревматични лекарства.Tofacitinib може да се прилага като монотерапия в случай на непоносимост към MTX или когато лечение с MTX не е подходящо. Препоръчителната доза при ревматоиден артрит е 5 mg, прилагана два пъти дневно или 11 mg таблетка с удължено освобождаване. прилагана еднократно дневно. Пациентите, лекувани с Tofacitinib 5 mg филмирани таблетки два пъти дневно, могат да преминат към Tofacitinib 11 mg таблетки с удължено освобождаване веднъж дневно в деня след последната доза Tofacitinib 5 mg филмирани таблетки. Пациентите, лекувани с Tofacitinib 11 mg таблетки с удължено освобождаване веднъж дневно, могат да преминат към Tofacitinib 5 mg филмирани таблетки два пъти дневно в деня след последната доза Tofacitinib 11 mg таблетки с удължено освобождаване. Демонстрирана е фармакокинетична еквивалентност (AUC и Cmax) на Tofacitinib 11 mg таблетки с удължено освобождаване веднъж дневно и Tofacitinib 5 mg филмирани таблетки два пъти дневно. Tofacitinib се прилага перорално със или без храна. При пациентите със затруднено преглъщане, таблетките Tofacitinib 5 mg могат да бъдат разтрошени и приети с вода. Таблетките с удължено освобождаване Tofacitinib 11 mg трябва да се приемат цели. Tofacitinib е показан за лечение на активен полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит (положителен [RF+] или отрицателен [RF-] за ревматоиден фактор полиартрит и разширен олигоартрит) при пациенти на възраст 2 и повече години с недостатъчен отговор към предходна терапия с DMARD. Tofacitinib може да се прилага в комбинация с метотрексат (MTX) или като монотерапия в случай на непоносимост към MTX, или когато продължаващото лечение с MTX не е подходящо. Препоръчителната доза за пациенти с полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит и ювенилен ПсА на възраст две и повече години се базира на следните категории за телесно тегло: 10 < 20 kg прилагат се 3,2 mg (3,2 ml перорален разтвор) два пъти дневно; 20 < 40 kg прилагат се 4 mg (4 ml перорален разтвор) два пъти дневно; ≥40 kg прилагат се 5 mg (5 ml перорален разтвор или 5 mg филмирана таблетка) два пъти дневно. Пациенти с тегло ≥40 kg, лекувани с тофацитиниб 5 ml перорален разтвор два пъти дневно, може да преминат към Tofacitinib 5 mg филмирани таблетки два пъти дневно. Пациентите с тегло <40 kg не могат да преминат от Tofacitinib перорален разтвор към Tofacitinib таблетки. Монотерапията с tofacitinib е съпоставима с другите терапии, по отношение на безопастността и ефeктивността. Комбинирата терапия на Tofacitinib 5 mg филмирани таблетки два пъти дневно и Tofacitinib 11 mg таблетки с удължено освобождаване с к-БМАРЛ, най-вече с methotrexate, показва близки клинични резултати до комбинираните терапии с б-БМАРЛ. Доказателства за персистиране на ефикасността при лечението с Tofacitinib за дългосрочен период до 8 години са предоставени от данни от едно текущо и едно завършено открито, дългосрочно проследяващо проучване. Tofacitinib разполага с данни за безопасност отчетени от дългосрочно проследяващо клинично проучване с продължителност на наблюдение за период от 9,5 години. Tofacitinib се прилага за лечение на следните диагнози: М05.0, M05.1, M05.3, M05.8; M08.3, M08.4 Baricitinib е селективен и обратим инхибитор на Janus киназа (JAK)1 и JAK2. Показан е за лечение на умерено тежък до тежък активен ревматоиден артрит при възрастни пациенти, които не се повлияват адекватно или имат непоносимост към лечение с едно или повече модифициращи болестта антиревматоидни лекарства. Може да се използва като монотерапия или в комбинация с МТХ. Препоръчителната доза е 4 mg веднъж дневно. Доза от 2 mg веднъж дневно е подходяща за пациенти на възраст ≥ 75 години и може да е подходяща за пациенти с анамнеза за хронични или рецидивиращи инфекции. Доза от 2 mg веднъж дневно може да се има предвид също и за пациенти, постигнали траен контрол на активността на заболяването с 4 mg веднъж дневно и отговарящи на изискванията за постепенно намаляване на дозата. Според EULAR има данни , които показват, че baricitinib може да бъде по-ефективен от TNF-инхибитор. (ref. EULAR 2016). Във всички проучвания пациентите, лекувани с Baricitinib 4 mg веднъж дневно, имат статистически значимо по-изразен ACR20, ACR50 и ACR70 отговор към 12-та седмица в сравнение с плацебо, MTX или адалимумаб. Времето до поява на ефект е бързо при различните критерии за резултат, със значимо по-изразен отговор, наблюдаван още на седмица 1. Наблюдавана е продължителна, трайна степен на отговор, с ACR20/50/70 отговори, които се задържат най-малко за 2 години, включително при дългосрочното разширено проучване. Baricitinib се прилага за лечение на следните диагнози: М05.0, M05.1, M05.3, M05.8; Upadacitinib е селективен и обратим JAK инхибитор. При изследвания върху човешки клетки упадацитиниб инхибира преференциално сигнализирането чрез JAK1 или JAK1/3 с функционална селективност спрямо цитокиновите рецептори, които сигнализират чрез двойки JAK2. Upadacitinib е показан за лечение на умерен до тежък активен ревматоиден артрит при възрастни пациенти с недостатъчен отговор или непоносимост към едно или повече модифициращи болестта антиревматични лекарства (DMARD). Upadacitinib може да се използва като монотерапия или в комбинация с метотрексат. Препоръчителната доза упадацитиниб е 15 mg веднъж дневно. Upadacitinib се прилага за лечение на следните диагнози: М05.0, M05.1, M05.3, M05.8. Filgotinib е обратим JAK1-селективен инхибитор, който се приема перорално. Filgotinib има добре проучен профил полза-риск, без да засяга JAK2-медиираната хематопоеза или JAK3- медиираната имунна защита. Оптимизирането на профила на селективността към JAK1 инхибирането позволява използването на дози, които позволяват пикова ефикасност, без да се засягат сигналните пътища на JAK2 и JAK3. Така се избягва ограничаваща дозата токсичност, водеща до анемия или сериозна инфекция. В биохимични тестове Filgotinib преференциално инхибира активността на JAK1 и показа > 5 - пъти по-висока ефикасност на Filgotinib за JAK1 по отношение на JAK2, JAK3 и TYK2. Filgotinib е показан за лечение на умерен до тежък активен ревматоиден артрит при възрастни пациенти с недостатъчен отговор или непоносимост към едно или повече модифициращи болестта антиревматични лекарства (DMARD). Filgotinib може да се използва като монотерапия или в комбинация с метотрексат. Filgotinib e показан за перорално приложение. Filgotinib трябва да се приема перорално веднъж дневно със или без храна, като може да се приема по всяко време на деня. Таблетките трябва да се гълтат цели и не трябва да се делят, разтрошават или дъвчат. Препоръчителната доза Filgotinib за възрастни пациенти с ревматоиден артрит е 200 mg веднъж дневно. Препоръчва се начална доза от 100 mg веднъж дневно за пациенти на 75 години и повече, тъй като клиничният опит е ограничен. Filgotinib се прилага за лечение на следните диагнози: М05.0, M05.1, M05.3, M05.8 5. Глюкокортикоиди Глюкокортикоидите (ГК) притежават мощно противовъзпалително и умерено имуносупресивно действие. Техният ефект е много бръз и драматично подобряват артрита, но не променят естествиния му ход. Артритът се реактивира след спирането на ГК. Много сериозен проблем са нежеланите лекарствени събития вследствие на продължителното лечение с ГК. В клиничната практика са утвърдени следните индикации: 1. ГК се изписват за кратко време (бридж терапия) при болни с висока възпалителна активност, докато започнат да действат болест-модифициращите лекарства или за подпомагането на физикалното лечение. Най-често прилаганата доза е 5-10 mg prednisolone. 2. Наличието на извънставни прояви – серозит, язви на роговицата, васкулит, пулмонит и др. В тези случаи дозата е 40 – 60 mg дневно. При необходимост може да се проведе пулсова терапия с 1 g methylprednisolone като венозна инфузия. 3. ГК могат да се включат при неповлияване на артрита от болест-модифициращите лекарства или при наличие на контраиндикации за тяхното приложение. При хрониолечение с ГК задължително трябва да се провежда профилактика на остеопорозата с витамин Д. 4. ГК могат да се прилагат лакално като вътреставни и периставни инфилтрации. В ревматологичната практика у нас най-често се използват молекулите с кратка и средна продължителност на действие - hydrocortisone, cortisone, prednison, prednisolone, methylprednisolone. Молекулите с голяма продължителност на действие (betamethasone и dexamethasone) се използват по-рядко. 6. Имуносупресори Anakinra представлява копие на естествения човешки протеин, наречен „човешки IL-1 рецепторен антагонист“ и блокира рецепторите за IL-1. Предлага се под формата на инжекционен разтвор за подкожно приложение. Използва се в комбинация с МТХ при възрастни пациенти, които не са се повлияли адекватно само от МТХ Препоръчителната доза anakinra при РА е 100 mg веднъж дневно, прилагана приблизително по едно и също време всеки ден. Препоръки за лечението на РА Съгласно консенсуса на EULAR от 2016 г. и Консенсуса на БДР от 2019 г. лечението трябва да започне с к-БМАРЛ (methotrexate) възможно най-скоро след диагностицирането на РА. Това е съществена разлика в сравнение с терапията на заболяването през 90-те години, когато като първа линия на лечение са използвани НСПВл. Ако целта на лечението не е постигната от терапията с две ксБМАРЛ (като едното задължително е метотрексат) в адекватни дози в рамките на 6 месеца, трябва да се има предвид добавянето на бБМАРЛ или тсБМАРЛ. Друга нова препоръка е, че лечението с б-БМАРЛ трябва да се започне при незадоволителни резултати или контраиндикации за лечението с к-БМАРЛ. В съвременната практика, , най-често се започва с б-БМАРЛ или тс-БМАРЛ. При нелекувани пациенти с ранен РА и наличие на лоши прогностични фактори се препоръчва леченито да започне незабавно с метотрексат в комбинация с блокери на TNF- α, тсБМАРЛ или IL-6. За останалите биологични и таргет специфични БМАРЛ няма достатъчно данни за тази индикация. Добавянето на антималарик, особено при наличие на висока имунологична активност и глюкокортикоиди за кратко време има благоприятен ефект EULAR въведе три основни принципа за лечението на РА: • ревматолозите са специалистите, които трябва да лекуват пациентите • вземане на съвместно решение между пациента и ревматолога • отчитане на икономическата тежест на заболяването (освен високата стойност на директните разходи така и на индиректните свързани с намалената трудоспособност). Актуалните препоръки на EULAR са от 2016. РЕАКТИВЕН АРТРИТ (СИНДРОМ НА РАЙТЕР) На IV Международна работна среща по ReA през 1999 г. в Берлин, се предлага терминът „реактивен артрит“ да се използва в случаи когато хроничният артрит и микробният причинител са асоциирани с HLA B27 или спондилоартропатия. За всички останали случаи на артрит асоцииран с инфекциозен причинител да се използва термина „инфекциозно свързан артрит“ (infection related arthritis). Реактивният артрит (РеА) е негнойно ставно възпаление, породено от инфекция с извънставна локализация - пикочополова система или чревен тракт. Най-честите причинители са: Chlamydia trachomatis, Yersinia enterocolitica, Salmonella enterocolitica, Shigella flexneri, Campylobacter jejuni. От 60% до 80% от болните са носители на HLA-B27 антигена. Основна клинична проява е асиметричния олигоартрит или моноартрит, засягащ предимно долните крайници. Характерно е въвличането на аксиалния скелет и ентезите, което даде основание РеА да бъде класифициран в групата на серонегативните спондилоартрити. Уретритът, цервицитът, очното възпаление и кожно-лигавичните прояви често придружават ставния синдром. Обичайно боледуват мъже и жени между 20 и 40 годишна възраст. Постсексуалният РеА е по-чест при мъжете, а постентеритният РеА е еднакво срещан при двата пола. През последните 10 - 15 години честотата на РеА значително намаля. Синдромът на Райтер е частен случай на РеА, изявяващ се с триадата артрит, увеит и уретрит. Диагноза на РеА Днес за диагностициране на РеА се използват ревизираните класификационни критерии от 1999 година, приети на IV Международна работна среща в Берлин. Те включват големи и малки критерии, както и изключващи такива. Големи критерии • Артрит със следните характеристики (необходимо е наличието на 2 от посочините 3 признака): • Асиметричен • Моноартрит или олигоартрит • Предоминантно засягане на долните крайници • Предхождаща симптоматична инфекция, с една от следните две характеристики: • Ентерит (диария до 6 седмици преди началото на артрита) • Уретрит (дизурия до 6 седмици преди началото на артрита) Малки критерии (поне едно от следните) 1. Доказателствени данни за тригерна инфекция • Положителен PCR тест за нуклеинови киселини от сутрешна урина или уретрален/цервикален секрет за Chlamydia trachomatis. • Положителна копрокултура за чревни патогенни микроорганизми асоциирни с ReA 2. Доказателство за персистираща синовиална инфекция (положителна имунохистология или PCR за Chlamydia) Диагозата реактивен артрит се приема за сигурна, при наличието на два големи критерия и един малък критерий. Диагнозата е вероятна при: наличието на два големи критерия или един голям и един малък критерий. Класификационните критерии за ReA не се прилагат при установена друга причина за остър артрит или данни за друга артритогенна инфекция. Диференциална диагноза Най-често тя се прави със следните болести:  септичен артрит,  псориатичен артрит,  подагра,  синдром на Behet,  ревматоиден артрит,  ревматизъм,  болест на Bechterew,  лаимска болест и др. Стратегия на терапията Антибиотици 1. След първоначалното лечение на инфекцията, да не се прилагат антибиотици повече от 4 седмици, с цел да се третира реактивния артрит причинен от гастроинтестинална или уро-генитална инфекция. Лекарствена терапия 1. Нестероидни противовъзпалителни лекарствени продукти (НСПВЛ) НСПВЛ притежават обезболяващ, противовъзпалителен и антипиретичен ефект. Те са средство на първи избор за лечението на РеА. НСПВЛ потискат възпалителния процес в ставите, аксиалния скелет и ентезите, като значително подобряват функцията на опорнодвигателния апарат. Продължителността на лечението зависи от активността на артрита и продължава докато е необходимо. При назначаването на съответния лекарствен продукт трябва да се отчитат рисковете, свързани със сърдечносъдовата система, стомашночревния тракт и бъбреците. При лечението на РеА най-често се използват: diclofenac sodium, aceclofenac, etodolac, naproxen, ketoprofen, ibuprofen, dexketoprofen, meloxicam, piroxicam, tenoxicam, indometacin, etoricoxib, celecoxib (виж РА). 2. Глюкокортикоиди При неефективност на лечението с НСПВЛ или висока активност на РеА (фебрилитет, астеноадинамия, хепатоспленомегалия, лимфаденомегалия, висцерални прояви, значително повишени стойности на СУЕ и CRP) се назначават глюкокортикоиди. Те притежават мощно противовъзпалително действие и техния ефект е много бръз. Прилагат се per os или i.v. Началната доза е 20 - 40 mg prednisolone в зависимост от активността на заболяването. При необходимост могат да се провеждат и пулсове с 1000 mg methylprednisolone i.v. Много добър ефект се постига при вътреставно и периставно приложение на ГК. В ревматологичната практика у нас най-често се използват молекулите с кратка и средна продължителност на действие - hydrocortisone, cortisone, prednison, prednisolone, methylprednisolone. Молекулите с голяма продължителност на действие (бетаметазон и дексаметазон) се използват по-рядко. 3. Конвенционални болест-модифициращи антиревматични лекарствени продукти (кБМАРЛ) Прилагат се при затегнато или хронично протичане на РеА. Около 50% от болните правят рецидив през първите 6 месеца. Sulfasalazine е средство на първи избор. Започнат през първите 3 месеца индуцира по- бърза и по-продължителна ремисия спрямо плацебо. Препоръчителната доза е 2 g/дн, но при определени случай може да бъде увеличена до 3.0 g/дн (виж РА). МТХ се прилага в случай на липса на ефект от лечението със sulfasalazine. Започва се с 10 mg /седмично и дозата постепенно се увеличава до 15-20 mg/седмично (виж РА). 4. Лечение на отключващата инфекция Чревните инфекции имат самоограничаващ се ход в рамките на 2 - 3 дни и обикновено не се налага антибактериално лечение. При болни с РеА и позитивна копрокултура се прилагат: бета-лактамни антибиотици - пеницилинови (amoxicillin, ampicillin) и трета генерация цефалоспорини (cefixime, ceftriaxone); хинолони (nalidixic acid, ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin); макролиди (azithromycin) и други - сулфонамиди, тетрациклини. Лечението продължава 7 - 14 дни. Генито-уринарната форма на болестта най-често се причинява от Chl. trachomatis. Неусложнените форми (уретрит, цервицит) се третират 7 дни, докато усложнените (простатит, епидидидимит, салпингит, оофорит, параметрит) – 14 дни. Често пъти един антибиотичен курс не е достатъчен и се налага след почивка от 15 дни да се проведат още 1 – 2 курса. Средство на първи избор са макролидите (azithromycin) и тетрациклините (doxycycline). Ефективността им е около 95%. Azithromycin при възрастни хора се прилага по 1.0 грам еднократно дневно. За деца дозата е 10 mg/kg, но не повече от 1 g/дн. Не е потвърден фетален риск при проучвания с хора. Doxycycline се назначава 2 х 100 mg/дн. Не се препоръчва при деца под 8 години. При деца над 8 години - дозата е както при възрастните. Доказан е фетален риск, поради което не се дава по време на бременност. Erythromycin и сулфонамидите са по-малко ефективни и с повече нежелани лекарствени реакции. При деца, бременни и кърмещи жени erythromycin е подходяща алтернатива. Дозата е 30 - 50 mg/kg, разпределена в 4 приема в продължение на 10 - 14 дни. Единственото приемливо лечение за неонаталната хламидийна офталмопатия е терапията с орален еритромицин 50 mg/kg дневно в продължение на 10-14 дни. АНКИЛОЗИРАЩ СПОНДИЛОАРТРИТ (по МКБ код М45) Серонегативен спондилоартрит (Анкилозиращ спондилит и неренгенографски спондилоартрит) I. Дефиниция Анкилозиращият спондилит (АС) е хронично възпалително ревматично заболяване, ангажиращо сакроилиачните стави (сакроилиит, като отличителен белег), гръбначния стълб във вариабилна степен и по-рядко периферните стави. Първичното огнище на възпаление при АС са сухожилните ентези и залавните места на лигаментите за костта, сакроилиачните и апофизeалните стави. Болестта има три основни клинични прояви от страна на опорно-двигателния апарат: 1. симптоми от аксиалния скелет, 2. периферен артрит и 3. ентезит. Патогномонични за АС са новото костно формиране - синдесмофитите и анкилозата на гръбначния стълб. АС е до голяма степен генетично детерминирано заболяване, което има подчертана асоциация с HLA-B27. Причислява се към спондилоартритите (СпА). АС е най-честото възпалително заболяване на гръбнака по света. Честотата му варира между 0.1% - 1.6%, до 2% за някои етнически групи. По-често се среща при мъжете, в сравнение с жените, съотношение мъже към жени - 2–3:1. В повечето изледвани кохорти с АС преобладават мъжете, но в проучване от 1996 г. съотношението мъже/жени достига приблизително 1:1. Вероятни причини за тези резултати са прицелно насочване към идентифицирането на мъжете с АС. Съобщаваната промяна в съотношението е свързана с повишената осведоменост на жените за болестта. II. Клинична симптоматика и диагностични критерии Както при много други заболявания, чиято етиология не е точно изяснена, диагнозата на АС се базира на клиничните особености. В ежедневната практика, предполагаемата клинична диагноза на болестта обичайно се подкрепя от рентгенологични доказателства за сакроилиит. В действителност, АС се смята от голяма част от клиницистите за “симптоматичен сакроилиит”. Понастоящем за диагностицирането на АС са общоприети модифицираните Ню Йоркски класификационни критерии от 1984 год. (табл. 1). Те имат чувствителност 83% и специфичност 98%. Клиничните пунктове в тези критерии отразяват по-голяма болестна продължителност и обичайно не са представени при ранното заболяване. Диагнозата се базира главно на наличието на рентгенографски промени в сакроилиачните стави, надвишаващи 2 степен едностранно. Таблица 1. Модифицирани Ню Йоркски критерии за анкилозиращ спондилит (1984)  Клинични критерии: - Болка ниско в гърба и скованост, с продължителност над 3 месеца, която се подобрява от раздвижване и не се облекчава от покой. - Ограничение в подвижността на поясния гръбнак в сагиталната и фронталната равнини. - Ограничение в разгръщането на гръдния кош, спрямо нормалните стойности за възрастта и пола.  Рентгенологичен критерий: - Сакроилиит ≥ 2 степен двустранно или 3 - 4 степен едностранно. Дефинитивен АС се приема, ако е налице рентгенологичния критерий в съчетание с поне един клиничен критерий. Хроничните костни и ставни увреди, каквито са деструктивните лезии (ерозии) и предимно проявите на ново костно формиране (остеосклероза и анкилоза) се развиват бавно в хода на болестния процес, поради което могат да минат няколко години на постоянна или флуктуираща болестна активност, преди те да станат откриваеми чрез рентгенографското изследване. Обичайно има продължително забавяне от средно около 8 и повече години между началото на симптомите и поставянето на диагнозата, основно поради изискването за документирани доказателства за рентгенографски сакроилиит. Поради горепосочените причини модифицираните Ню Йоркски критерии за АС не са подходящи за диагностициране в ранните фази на болестта. В началото на 90-те години навлиза магнитно резонансното изследване (МРИ), което обективизира възпалението на сакроилиачните стави (СИ) и гръбнака, много преди дефинитивните лезии в тях да станат откриваеми на конвенционална рентгенография. При болни с нормални СИ стави или с неясен/съмнителен образ на лицева рентгенография, но активен сакроилиит на МРИ, сигурен рентгенографски сакроилиит се развива в значителна пропорция от пациентите след 3-7 години. Възникна предположението, че болните с аксиален спондилоартрит, независимо от наличието или липсата на рентгенографски промени принадлежат към една болестна цялост. Днес терминът „аксиален СпА” обхваща: 1) пациенти с хронична болка в гърба, които имат АС, дефиниран чрез сигурни рентгенографски структурни промени в СИ стави и 2) пациенти с ранна или абортивна форма на СпА, със сакроилиачно възпаление при МРИ (образно рамо на класификационните критерии) или HLA B27 (клинично рамо на класификационните критерии) в комбинация с типичните особености на СпА (нерентгенографски аксиален СпА) (табл. 2 и 3). Лонгитудинални проучвания, сочат прогресия на не-рентгенографския аксиален СпА към АС в 36-59% от случаите за ≥ 10г. Таблица 2. Класификационни критерии на ASAS за аксиален спондилоартрит (SpA) при пациенти с болка в гърба ≥ 3 месеца и възраст при началото < 45г. Сакроилиит от образно изследване* HLA-B27 плюс или плюс ≥ 1 признак на СпА# ≥ 2 други признаци на СпА# # Признаци на SpA Сакроилиит от образно изследване Възпалителна болка в гърба Активно (остро) възпаление на МРИ, Артрит високо суспектно за сакроилиит Ентезит (пета) асоцииран със СпА Увеит Сигурен рентгенографски сакроилиит Дактилит съгласно модифицираните NY критерии Псориазис Болест на Crohn/колит Добър ефект от НСПВл Фамилна анамнеза за СпА HLA-B27 Повишен СРП Критериите на ASAS за класифициране на аксиалния спондилоартрит (да се прилагат при болни с хронична болка в гърба и възраст при началото на болката в гърба < 45 години) Таблица 3. Спецификация на вариабилностите използвани в критериите за класификация на аксиалния спондилоартрит на Assessment of SpondyloArthrtis international Society (ASAS) Клинични критерии Определение Вьзпалителна болка в Сьгласно експертите: наличие на четири от следните пет параметри: гьрба (1) вьзраст при дебюта < 40г., (2) постепенно начало, (3) подобрение при раздвижване, (4) липса на подобрение в покой, (5) нощна болка (подобряваща се след раздвижване. Артрит Предшестващ или наличен активен синовит, диагностициран от лекар Фамилна анамнеза Наличие у родственици по първа или втора линия на всяко едно от следните: (а) анкилозиращ спондилит, (б) псориазис, (в) увеит, (г) реактивен артрит, (д) възпалително чревно заболяване Псориазис Предшестващ или наличен псориазис, диагностициран от лекар Възпалително чревно Предшестваща или налична болест на Crohn или улцерозен колит, заболяване диагностицирани от лекар Дактилит Предшестващ или наличен дактилит, диагностициран от лекар Ентезит Ентезит на петата: предшестваща или настояща спонтанна болка или чувствитвлност при изследване на залавното място на Ахиловото сухожилие или плантарната фасция за калканеуса. Преден увеит Предшестващ или наличен преден увеит, потвьрден от офталмолог. Добьр отговор кьм Болката в гьрба отзвучава напьлно или се облекчава в рамките на 24- НСПВл 48ч. след пьлна доза НСПВл. HLA-B27 Положителен тест, сьобразно стандартните лабораторни техники. Повишен СРП СРП над горната граница на нормата в комбинация с болка в гьрба, след изключване на други причини за повишена серумна концентрация на СРП. Сакроилиит на Двустранен 2-4 стадий или едностранен 3-4 стадий, сьобразно рентгенография модифицираните New York`ски критерии. Сакроилиит на МРИ Активни вьзпалителни лезии на сакроилиачните стави сьс сигурни данни за едем на костния мозьк/остеит, суспектни за сакроилиит, асоцииран сьс спондилоартрит. СРП, С-реактивен протеин; HLA, човешки левкоцитен антиген; НСПВл, нестероидни противовьзпалителни средства. Новите класификационни критерии разшириха спектъра на СпА чрез включване на ранните форми на заболяване в допълнение към АС. Счита се, че пациентите с аксиален СпА (както не-рентгенографски аксиален СпА, така и АС) страдат от сериозно и инвалидизиращо заболяване  Аксиалният СпА засяга млади мъже и жени в най-продуктивната им възраст  Аксиалният СпА често остава неразпознат в продължение на години  Пациентите с не-рентгенографски аксиален СпА и АС имат сходни белези и симптоми  Нивата на болестна активност при пациентите с не-рентгенографски аксиален СпА и АС са сходни  BASFI и BASMI (представящи последиците от заболяването) са малко по-високи при болните с АС Основните клинични симптоми на АС са болка, скованост, умора и нарушена физическа функция. В ранните фази, функционалните ограничения се дължат на възпалението и обикновено нарастват в хода на болестта, което е свързано с новото костно формиране. Клиничните симптоми и последващата болестна прогресия водят до значителни функционални затруднения и повлияване на здравно-обусловеното качество на живот. Болката в гърба се среща в над 80% от общата популация. Затова е важно да се отбележи, че при АС тя има специфични особености, които я отличават от механичната болка в гърба: 1) вьзраст при дебюта < 40г., 2) постепенно начало, 3) подобрение след раздвижване, 4) липса на подобрение от покой, 5) нощна болка (подобрение след ставане от сън). Болката при АС се съчетава с чувство на скованост ниско в гърба, която се влошава на разсъмване и понякога продължава над 3 часа. И двата симптома се подобряват от горещ душ, упражнения и физическа активност. Извън-ставната чувствителност е често оплакване при много от болните. Тя е израз на ентезит, възпалителна реакция на инсерцията на сухожилието за костта. Чувствителни места най-често са костостерналните съчленения, processi spinosi, cristae iliacae, trochanter major, tuberositas ossis ischii, tuberculi tibiae или петите (Ахилово тендинит или плантарен фасциит). Рентгенологично на тези места могат да се изяват шипове/шпори. Периферният артрит (типично асиметричен олигоартрит на долните крайници) се среща приблизително в 25% от болните. Обичайно възниква късно в хода на болестта. Често се засягат “аксиалните” стави (тазобедрени и раменни), което може да предизвика значителна физическа инвалидност, особено когато паралелното е увреден гръбнака. Коленните стави също могат да се засегнат, обичайно с интермитентни изливи. Засягането на темпоромандибуларните стави се среща в около 10% от болните. Възпалителните ревматични заболявания са свързани с повишена костна загуба и костен търновър. Това води до намалена костна минерална плътност и остеопороза. Вертебралните деформации са неин характерен признак. Остеопенията се наблюдава още в ранните стадии на АС. Повишена е честотата на симптоматичните остеопоротични вертебрални фрактури. Те допринасят за гръбначната болка, скованост и загуба на подвижност. Извънскелетните прояви на болестта включват общи симптоми, очни, кардио-васкуларни, белодробни прояви, неврологично и бъбречно засягане. Често се наблюдават умора, редукция на тегло и субфебрилна температура. Най-честата екстра-артикуларна проява е острия преден увеит или иридоциклит, срещащ се в 25 до 30%. Началото на очното възпаление най-често е остро и типично едностранно, но атаките могат да се редуват. Окото се зачервява и е болезнено, със зрителни увреди. Често има фотофобия и засилено сълзене. Ако очното възпаление не се лекува или лечението се забави, може да се образуват задни синехии и глаукома. Повечето атаки утихват за 4 до 8 седмици без последици, ако се започне навременно лечение в ранния стадий. Проявите на сърдечно участие включват аортит на асцендентната аорта, аортна клапна недостатъчност, проводни нарушения, кардиомегалия и перикардит и са по-характерни при болните с по-голяма продължителност на болестта (15-30г.). Белодробното участие е рядка и късна проява на АС. Характеризира се с бавно прогресираща фиброза на горните дялове на белите дробове, която се изявява средно две декади след началото на спондилита. Белодробната вентилация обичайно се поддържа в нормални граници, поради повишеното участие на диафрагмата в дихателните движения. Така се компенсира ригидността на гръдната стена, дължаща се на въвличането на гръдните стави във възпалителния процес. Неврологичните компликации на АС могат да бъдат предизвикани от фрактура, нестабилност, компресия или възпаление. Синдромът на cauda equina е рядко, но тежко усложнение на дългогодишен АС. Засягат се лумбосакралните нервни коренчета. Това предизвиква болка и загуба на сетивност, често са налице уринарни и чревни симптоми. Постепенно се изявяват изпускане по малка и голяма нужда, импотентност, загуба на чувствителност на седалищната област и понякога загуба на глезенни конвулсии. При голям дял от пациентите с АС се установява IgA нефропатия. Изявата й често се съпътства от повишени нива на IgA в серума (93%) и увреда в бъбречната функция (27%). Амилоидозата (вторичен тип) е рядко усложнение. III. Диагностично поведение За да бъде поставена диагнозата рано, навреме, лекаря трябва да извърши задълбочено и пълно физикално изследване, комбинирано с най-съвременни образнодиагностични и изследвания. Физикално изследване Гръбначна подвижност. При изследване на гръбнака, обичайно се открива известно ограничение в подвижността на поясния отдел, което се установява при предна флексия, хиперекстензия или латерална флексия. Ранното изглаждане на физиологичната лумбална лордоза се установява още с оглед. Тестът на Schober е полезен за откриване на ограничението в предната флексия. Липсата на увеличаване на разликата от изправено положение до максимално навеждане напред при изправени колене между предварително маркираните точки (processus spinosus на пети поясен прешлен и 10 см нагоре по срединната линия) от 10 на 15 см, е признак за редуцирана подвижност на поясния гръбнак. Намалява се също латералната флексия, като ротацията на гръбнака може да причини болка. Подвижност на гръдния кош. Често в ранния стадий на АС се установява лека до умерена редукция на подвижността на гръдната клетка. Намаление под 5 см при млади хора, с постепенно възникнала хронична възпалителна болка ниско в гърба е много суспектна за АС. Подвижността на гръдната клетка трябва да се измерва при максимално вдишване след форсирано максимално издишване на нивото на четвърто междуребрие при мъжете и непосредствено под гърдите при жените. В съвремието широко възприет индекс за изследване на болни с АС е метрологичния индекс Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index (BASMI). Той включва 5 клинични измервания, които най-точно отразяват аксиалния статус (т. е. цервикален, торакален и поясен гръбнак, тазо-бедрени стави и тазови меки тъкани): трагус – стена, модифициран тест на Schober, цервикална ротация, лумбална странична флексия и интермалеоларно разстояние. Ентезит. Наличието на ентезит може да бъде оценено чрез изследване на tuberositas ossis ischii, trochanter major, processus spinosus, костохондралните и манубриостерналните съчленения, crista iliaca. Допълнителни прояви на ентезит са Ахиловия тендинит и плантарния фасциит. Сакроилиит. Директният натиск върху СИ стави може да предизвика болка, както и специалните прийоми за изследването им, въпреки, че тези тестове не са специфични. Те могат да бъдат отрицателни при ранното заболяване или да се негативизират в късните стадии, тъй като възпалението се замества от фиброзна или костна анкилоза. IV. Лабораторни тестове Рутинните кръвни проби не са полезни. Възпалителните биомаркери СРП и СУЕ са лош индикатор на болестната активност при АС, за разлика от ревматоидния артрит и също не отразяват точно прогресията на рентгеновите промени. При 15% от болните с АС се развива лекостепенна нормохромна анемия. Част от страдащите от заболяването имат повишена серумната алкална фосфатаза (произхождаща от костта), без да е налице връзка с активността или продължителността на заболяването. Често се установява известно повишение на серумния IgA, чието ниво корелира с острофазовите реактанти. Определянето на HLA-B27 антиген или гена за него е изследване с висока отрицателна предиктивна стойност - отрицателният резултат с голяма надеждност отхвърля АС, защото около 91-95% от болните с АС в българската популация са носители на този ген. V. Образни изследвания Конвенционална рентгенография Рентгенографските находки при сакроилиит са обичайно симетрични и включват: 1) неясни очертания и замъгляване на субхондралната костна пластинка 2) ерозии на подлежащата кост (с „псевдоразширение” на ставната междина), 3) субхондрална остеосклероза, 4) образуване на костни мостове и пълна костна анкилоза на СИ стави. Препоръчва се провеждането на лицева и профилна проекция на поясните прешлени и профил на шийни прешлени. Рентгенографските промени на гръбначния стълб са: 1) склероза и ерозии на прилежащите до anulus fibrosus ъгли на прешленните тела, 2) квадратизация на прешленните тела, 3) синдесмофити, 4) пълни костни мостове. При част от болните може да настъпи пълно спояване на гръбначния стълб („бамбуков гръбнак”). Компютърна томография на сакроилиачните стави КТ позволява по-детайлен образ на анатомията на СИ стави и по-точно обективизира хроничните костни промени, дължащи се на сакроилиит - ерозии и частична анкилоза, които могат да не се видят на конвенционална рентгенография60. Полезна е и за диференциалната диагноза с дифузната идиопатична скелетна хиперостоза (болест на Forestier). Магнитно резонансно изследване на СИ стави и гръбначен стълб Основното предимство на МРИ е, че може да обективизира острия възпалителен процес както в костта, така и в СИ стави - сакроилиит, спондилит и спондилодисцит. Активното възпаление на СИ стави, дължащо се на СпА може да се визуализира като костно-мозъчен едем/остеит, синовит на СИ стави, ентезит или капсулит. Лезиите на структурна увреда на СИ стави могат да се изявят като субхондрална склероза, ерозии, мастни депозити, костни мостове/анкилоза. Въпреки че от възпалението се засягат всичките три гръбначни сегмента, най-често активни промени се откриват в долния отдел на торакалния гръбнак. Признаците на активност на болестта са едем и/или контрастно усилване, които обичайно се локализират по ъглите на прешлените. Хроничните промени са мастно отлагане в костния мозък под вертебралните пластинки, ново костно формиране с частично или пълно сливане на прешленните тела. Костна сцинтиграфия Сцинтиграфията се използваше в продължение на много десетилетия за откриване на активното възпаление при пациентите със СпА, но вече не играе съществена роля за диагностицирането и проследяването им, поради ограничената си сензитивност и специфичност. Понастоящем е заменена от МРИ. Ултразвукова диагностика Ултразвуковото изследване при болните с АС е от полза при установяване на ентезит и бурсит. То е по-чувствителен метод за откриването на тези промени от физикалното изследване. В клиничната практика подпомага диагнозата, както и лечението с аспирация и/или кортикостероидни инжекции под УЗ контрол. Двойно енергийна рентгенова абсорбциометрия (DXA) Остеопорозата на гръбнака и ТБС като резултат на възпалението често се асоциира с АС и се развива паралелно с формирането на синдесмофити. DXA на бедрената шийка и на поясен гръбнак в лицева проекция е най-често използвания метод за оценка на костната минерална плътност (КМП) при пост менопаузални жени. При АС, DXA на поясния гръбнак може да даде фалшиво повишени стойности на КМП поради наличието на костно-пролиферативни промени. По-добър метод за измерването й е прилагането на профилна DXA за поясния гръбнак. Грешката при измерването може да се избегне чрез използуването на количествена КТ. VI. Стратегия на терапията НСПВл 1. НСПВл в най-ниската възможна ефективна доза. 2. Ако НСПВл, приеман в максимална поносима доза за 2-4 седмици не повлиява адекватно болката, трябва да се помисли за прилагане на друго НСПВл. Биологични БМАРл 1. Adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab, infliximab, ixekizumab и secukinumab, bimekizumab се прилагат за лечение на тежки активни анкилозиращи спондилити при възрастни, при които не се постига адекватен контрол на заболяването, или които не понасят НСПВл. Infliximab се препоръчва само ако терапията е стартирана с най-евтиния infliximab-съдържащ продукт. 2. Изборът на терапия се основава на дискусия между медицинския специалист и пациента относно приемуществата и недостатъците на наличната терапия. Ако е възможна повече от една терапия, то тогава се избира възможно най-евтината от тях. 3. Ефективността на adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab или infliximab, трябва да се оцени на 12та седмица от началота на терапията. Терапията може да продължи само ако има ясна тенденция за клиничен отговор, изразяващ се в: a. Редукция на BASDAI индекса с 50% от стойността му преди лечението или с ≥ 2 единици и b. Редукция с ≥ 2 см на спиналната болкова визулна аналогова скала. 4. Терапия с друг тумор некротизиращ фактор (TNF) – алфа инхибитор се препоръчва при пациенти, които развиват непоносимост, или при които заболяването не се повлиява от първия TNF инхибитор, или при които не се наблюдава по-нататъшен отговор след първоначално проявения. 5. Secukinumab се препоръчва за лечение на възрастни пациенти с активен анкилозиращ спондилит, чието заболяване не се повлиява адекватно то НСПВл или TNF инхибитори. a. Отговорът към secukinumab трябва да се оцени 16 седмици след началото на терапията и терапията с него може да продължи, само ако има: i. Редукция на BASDAI индекса с 50% от стойността му преди лечението или с ≥ 2 единици и ii. Редукция с ≥ 2 см на спиналната болкова визулна аналогова скала (VAS). 6. Ixekizumab е показан за възрастни пациенти с активен анкилозиращ спондилит, които не са се повлияли от конвенционалната терапия. Ixekizumab е показан за лечение на възрастни пациенти с активен нерентгенографски аксиален спондилоартрит с обективни признаци на възпаление, които се изразяват в повишен С-реактивен протеин (CRP) и/или магнитно-резонансно изображение (ЯМР), които са имали недостатъчен отговор към лечение с нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС). За ixekizumab трябва да се има предвид прекъсване на лечението при пациенти, които не се повлияват след 16 до 20 седмицa на лечение. Някои пациенти с първоначален частичен отговор може впоследствие да се подобрят при продължаване на лечението след 20-та седмица. 7 Bimekizumab е хуманизирано IgG1/κ моноклонално антитяло, което селективно се свързва с висок афинитет към цитокини IL-17A, IL-17F и IL-17AF, като блокира взаимодействието им с рецепторния комплекс IL-17RA/IL-17RC. Повишените концентрации на IL-17A и IL-17F участват в патогенезата на няколко имуномедиирани възпалителни заболявания, включително плакатен псориазис, псориатичен артрит и аксиален спондилоартрит. IL-17A и IL-17F действат съвместно и/или синергично с други инфламаторни цитокини за индуциране на възпаление. IL17-F се произвежда в значително количество от клетките на вродения имунитет. Дозировка и начин на приложение при (nr-axSpA и AS). Препоръчителната доза за възрастни пациенти с аксиален спондилоартрит е 160 mg (прилагана като 1 подкожна инжекция) на всеки 4 седмици. Ефикасността на Bimekizumab се демонстрира независимо от възраст, пол, раса, продължителност на заболяването, статус на възпалението на изходно ниво, ASDAS на изходно ниво и съпътстващи cDMARDs Лекарствена форма: Инжекционен разтвор (инжекция). Разтворът е бистър до леко опалесцентен и, безцветен до бледокафеникаво-жълт на цвят. Всяка предварително напълнена писалка съдържа 160 mg bimekizumab в 1 ml. Bimekizumab се прилага за лечение на следните диагнози: М45.0; М45.1; М45.2; М45.3; М45.4; М45.5; М45.6; М45.7; М45.8( AS); Таргет синтетични БМАРЛ – upadacitinib и tofacitnib Upadacitinib и tofacitinib са показани за лечение на активен анкилозиращ спондилит при възрастни пациенти с недостатъчен отговор към конвенционалната терапия. VII. Съвременно лечение на АС Главната цел на лечението на АС е запазване и поддържане на краткосрочното и дългосрочното свързано със здравето качество на живот, чрез контрол на симптомите и възпалението, предпазване от деформации и инвалидност, дължащи се на структурна увреда в резултат на новото костно формиране и поддържане на функцията и социализацията. Фигура 2. Графично обобщение на препоръките за лечение на АС, базирано на експертното мнение на клиницистите и доказателства от научни изследвания. Болестната прогресия с времето е представена по вертикалата в посока от горе надолу. Препоръки на ASAS/EULAR за лечение на АС Обучение, НСПВл ЛФК, физикална Аксиално Периферно А терапия заболяване заболяване н рехабилитация, а Х пациентски Sulfasalazine л и асоциации, г р групи за Локални кортикостероиди е у взаимопомощ т р TNF и IL-17 А инхибитори г и Янус киназни инхибитори ц и и я Таблица 4. Преработен вариант на препоръките на ASAS/ EULAR за лечение на АС Всеобщите принципи за лечение на болните с АС са:  АС е потенциално тежко заболяване с различни прояви, обичайно изискващи мултидисциплинарно лечение, координирано от ревматолог.  Първичната цел на лечението на болните с АС е да се подобри дълготрайно свързаното със здравето качество на живот чрез контролиране на симптомите и възпалението, превенция на прогресиращата структурна увреда, запазване/нормализиране на функцията и социализацията.  Лечението на АС трябва да е насочено към подобряване на грижите и да е базирано на съвместното решение на пациента и ревматолога.  Оптималното лечение на пациентите с АС изисква комбиниране на не- фармакологични и фармакологични терапевтични средства. 1. Общи принципи на лечение Лечението на болните с АС трябва да е съобразено с:  Настоящите прояви на болестта (аксиални, периферни, ентезиални, екстраартикуларни симптоми и признаци).  Степен на изразеност на изявените симптоми, клинични находки и прогностични белези.  Общ клиничен статус (възраст, пол, коморбидност, съпътстващо лечение, психологични фактори). 2. Мониториране на болестта Мониторирането на болестта при пациентите с АС трябва да включва:  История на заболяването (вкл. въпросници)  Клинични показатели  Лабораторни тестове  Образни изследвания Горепосочените да са съобразени с клиничните прояви, както и с набора от средства на ASAS. Честотата на мониториране да бъде преценена индивидуално в зависимост от:  Еволюцията на симптомите  Тежестта  Лечението 3. Не-фармакологично лечение  Крайъгълният камък на не-фармакологичното лечение на пациентите с АС е тяхното обучение и редовна лечебна физкултура.  Упражненията в дома са ефективни. Физикалната терапия, със земна или подводна гимнастика под контрол, индивидуална или групова е за предпочитане, тъй като е по- ефективна от упражненията в дома.  Пациентските асоциации и групите за взаимопомощ са от полза. 4. Екстра-артикуларни прояви и съпътстващи заболявания  Често наблюдаваните екстра-артикуларни прояви, напр. псориазис, увеит и ВЧЗ, трябва да се лекуват в колаборация със съответните специалисти.  Ревматолозите трябва да са бдителни по отношение на повишения кардиоваскуларен риск и остеопороза. 5. Нестероидни противовъзпалителни лекарства  НСПВл, включително коксибите, се препоръчват като лекарства от първа линия за пациентите с АС, които имат болка и скованост.  Продължителното лечение с НСПВл е за предпочитане за пациентите с персистиращо активно, симптоматично заболяване.  Когато се предписват НСПВл, трябва да се има предвид кардиоваскуларния, гастроинтестиналния и бъбречния риск. 6. Аналгетици  Аналгетиците, като paracetamol и опиоиди (подобни), се имат пред вид при остатъчна болка, след като предшестващо препоръчаното лечение е било с недостатъчен ефект, противопоказано и/или лошо толерирано. 7. Глюкокортикоиди  Да се имат пред вид локалните ГК инжекции в местата на мускулоскелетно възпаление.  Употребата на системни глюкокортикоиди за аксиалното засягане не се подкрепя от доказателства. 8. Болесто-модифициращи антиревматични лекарства  Липсват доказателства за ефикасността на БМАРЛ, включително sulfasalazine и methotrexate за лечението на аксиалното заболяване.  Sulfasalazine може да се има пред вид при пациенти с периферен артрит. 9. Биологични БМАРЛ 9.1 Anti - TNF терапия  Anti - TNF терапията да се назначава на пациентите с персистиращо висока болестна активност, въпреки конвенционалното лечение, съгласно препоръките на ASAS.  Няма доказателства в подкрепа на задължителното използване на БМАРЛ преди, или в комбинация с anti - TNF терапията при пациентите с аксиално заболяване.  Липсват доказателства, подкрепящи разликата в ефикасността на различните TNF инхибитори върху аксиалните и периферните/ентезиалните прояви на болестта, но при наличието на ВЧЗ трябва да се вземе под внимание ефикасността по отношение на гастроинтестиналния тракт.  Преминаването към втори TNF - блокер може да е успешно, особено при пациентите с изчерпване на отговора. 9.2 IL-17 A инхибитори  Терапията с IL-17i е с доказана ефикасност както при TNF наивни пациенти така и при пациенти с неуспех от лечение с TNFi, като е ефекта е по-силен при първите.  При първични нон-респондери към даден TNFi, е по-рационално да се премине към друг клас лекарства, т.е. IL-17i.  Токсичността към TNFi може също да е причина за преминаване директно към IL- 17i 10. Таргет синтетични БМАРЛ  Терапията с таргет синтетични БМАРЛ е с доказана ефективност при активен анкилозиращ спондилит при възрастни пациенти с недостатъчен отговор към конвенционалната терапия.  Терапията с таргет синтетични БМАРЛ трябва да се има предвид при пациенти с постоянно висока активност на заболяването въпреки конвенционалните лечения. 11. Хирургично лечение  Артропластиката на ТБС да се има пред вид при болните с рефрактерна болка или инвалидизация и рентгенологични доказателства за структурна увреда, независимо от възрастта.  Коригиращата остеотомия на гръбнака да се има пред вид при пациентите с тежка инвалидизираща деформация.  При пациентите с АС и остра вертебрална фрактура да се обмисли гръбначна хирургия. 12. Промени в хода на болестта  Ако настъпи значима промяна в хода на болестта, да се имат пред вид други причини, освен възпалението, като вертебрална фрактура и да се осъществят съответните изследвания, включително образни. Публикувани са и международни препоръки за лечение с TNF – блокери (табл. 5). Таблица 5. Актуализирани препоръки от 2016 г. за приложението на биологична терапия с аксиален СпА (включително АС). Подбор на болните Диагноза Пациенти, изпълващи модифицираните Ню Йоркски критерии за дефинитивен АС или критериите на ASAS за аксиален СпА Активно заболяване Активно заболяване за ≥ 4 седмици BASDAI ≥ 4 (0-10) и положително експертно мнение Неуспех от  Всички пациенти трябва да са имали адекватни опити за лечение терапията поне с две НСПВл. Адекватен терапевтичен опит се дефинира като поне две НСПВл общо за 4-седмичен период в максимално препоръчана или толерирана противовъзпалителна доза, освен ако не са противопоказани  Пациентите с предоминантно аксиални прояви не трябва да приемат БМАРЛ преди започването на лечението с биологичен лекарствен препарат.  Пациентите със симптоматичен периферен артрит трябва да имат недостатъчен отговор към поне една локална кортикостероидна инжекция, ако е подходяща и да са имали адекватен опит за лечение с БМАРЛ, за предпочитане sulfasalazine  Пациентите със симптоматичен ентезит трябва да са имали неуспех от подходящо локално лечение Оценка на Набора от средства на ASAS за ежедневната практика и BASDAI заболяването Оценка на отговора Критерии за BASDAI: 50% релативна промяна или абсолютна промяна от 2 (на 0-10 отговарящите скала) и експертно мнение в полза на продължаване Интервал на оценка След поне 12 седмици Нестероидни противовъзпалителни средства НСПВл се считат за относително безопасни за болните с АС, въпреки че до известна степен риска от кардиоваскуларни, гастроинтестинални и бъбречни увреди е повишен в тази популация. Получени са доказателства, че НСПВл са ефикасни за облекчаване на болката и сковаността при пациентите с АС, както при краткотраен, така и при дълготраен период на лечение. Ефикасността е до голяма степен частична, доза – зависима. Данните от едно малко и краткотрайно проучване не установяват ефект върху гръбначното възпаление, оценено чрез МРИ, но се доказва предимството на продължителната терапия при превенцията на новото костно формиране. Коксибите са безопасни за краткотрайно лечение дори и при пациенти с ВЧЗ. ASAS препоръчва следващата стъпка в клиничните проучвания да бъде в насока събиране на информация за това какъв да бъде режима на прием на НСПВл. Болест-модифициращи антиревматични лекарства (БМАРЛ) След последния обзор Cochrane има още две нови проучвания за sulfasalazine, но експертите не смятат, че те предоставят нова информация, която да даде основания за промяна в съществуващото становище. Резултатите от първото проучване, което е проведено главно при болни с ранен СпА са противоположни, докато в head-to-head проучването срещу etanercept няма плацебо група. Най-общо казано, не може да се изключи частичен положителен ефект на sulfasalazine, който е доста ограничен. Затова не могат да бъдат дадени строги препоръки в подкрепа на неговото приложение, но ревматолозите могат да направят опит за лечение със sulfasalazine за кратък период, обичайно не повече от 4 месеца, след който по-нататъшен успех е малко вероятен. Болшинството от проучванията доказват известна ефикасност на sulfasalazine при периферен спондилоартрит и при профилактиката на предния увеит. В активното сравнително проучване etanercept е показал по-голяма ефикасност. Липсва друга причина, освен икономическа, за препоръчване на задължителното използване на конвенционално БМАРЛ при АС преди биологична терапия. Резултатите относно methotrexate са все още много ограничени и въз основата на базата данни не могат да бъдат дадени положителни препоръки. След последния обзор Cochrane има едно ново открито проучване с висока доза methotrexate, приложен подкожно, което отново не демонстрира ефект при болните с аксиално заболяване. Болшинството ревматолози прилагат methotrexate при пациенти с предоминантно периферен СпА, но липсват базирани на доказателства препоръки в подкрепа на това. Анти-TNF терапия След последния систематичен обзор, има много нови проучвания относно анти - TNF терапията. Освен infliximab и etanercept, adalimumab, golimumab и certolizumab pegol също са доказали своя ефект. Получени са съществени данни за резултатите, съобщени от болните. Те доказват, че болните с напреднало заболяване също се повлияват успешно, но тези с ранно и много ранно заболяване имат много по-голям ефект. Делът на съобщаваната ремисия е над 50% след 16 седмица при пациентите с възпалителна болка в гърба с давност под 3 години (средна 15 месеца) и сакроилиит на МРИ, но не и на рентгенография. Трябва да се отбележи, че болшинството от пациентите в тези проучвания не изпълват модифицираните Ню Йоркски критерии за АС. Данните от обширен регистър сочат, че броя на пациентите с АС, които не спират anti - TNF терапията поради неефикасност или странични ефекти, а я продължават по-дълго време е по-голям, в сравнение с болните от РА. Има доказателства, че ефикасността на anti - TNF терапията се запазва за няколко години. Гръбначното възпаление, оценено с МРИ се подобрява значително след anti - TNF терапията. Рентгенографската прогресия (главно новото костно формиране) не се потиска, но също няма доказателства, че формирането на синдесмофитите се ускорява. Наличните лекарства от тази група имат сходна ефикасност върху мускулоскелетните прояви, но различна ефикасност при клинично проявено ВЧЗ и увеит. Моноклоналните антитела (Infliximab, Adalimumab, Certolisumab, Golimumab) са ефикасни при лечение на ВЧЗ и при предотвратяване на повторно възникване на увеит (няма данни за Golimumab), докато Etanercept демонстрира противоречиви резултати за увеит и никаква ефикасност за ВЧЗ1 IL-17 би трябвало да се избягва при пациенти с активно ВЧЗ, тъй като Secukinumab в сравнение с плацебо не е ефикасен при болестта на Крон и води до повече НЛР1 В този случай моноклоналните антитела имат предимство пред разтворимия протеин (infliximab и adalimumab са одобрени както за болестта на Crohn, така и за улцерозния колит, golimumab за улцерозен колит). Няма достатъчно доказателства за разликите по отношение на острия преден увеит. Наличието или липсата на псориазис не обуславя разлики по отношение на ефикасността върху мускулоскелетните симптоми. Има доказателства, че anti - TNF терапията подобрява признаците и симптомите на периферен артрит и ентезита. В препоръките на ASAS от 2010г. за първи път е застъпена темата за преминаване към алтернативен TNF - инхибитор при неуспех от предходен, поради получените резултати от няколко проучвания, показващи ефект в значителна степен. Във феномена преустановяване на терапевтичния отговор (вторични нон - респондери) участва формирането на антитела и тези пациенти имат по-голям потенциал за отговор към втори TNF - блокер, в сравнение с първичните нон - респондери. Други биологични терапии IL-17A инхибитори През последните години се натрупаха доказателства, че в основата на АС стои IL-17A проинфламаторният път и специфичното инхибиране на IL-17A води до директно прекъсване на възпалението. Последиците от тази цитокинова инхибиция са невъзможност на IL-17A да се свърже с рецепторите си на повърхността на различни клетки, в това число хондроцити, фибробласти, остеобласти, остеокласти и да упражни ефектите си на пролиферация, костно ерозиране, хрущялно увреждане, възпаление. IL-17А се продуцира основно от Th17 лимфоцитите. Патогенни Th17 клетки са установени както в периферната кръв, така и по повърхността на апофизарните стави на болните с АС. Резултатитете от три проучвания доказват, че анти - IL-17A моноклоналното антитяло (Secukinumab) повлиява благоприятно болестната активност, умората, подобрява подвижността на гръбнака, физическата функция и качеството на живот на болните с АС. Подобрение, измерено с ASAS20 се наблюдава още на първата седмица, а отговор към терапията ASAS40 настъпва на втората седмица. Данните сочат, че до до четвъртата година година от лечението при ~ 80% от пациентите не настъпва рентгенографска структурна прогресия на заболяването. Чрез специфичната IL-17A блокада, както при болните с АС, които не са провеждали анти-TNFα терапия, така и при тези с незадоволителен отговор към предшестваща анти-TNF терапия, са постигнати клиничен отговор и ефикасност, запазващи се до седмица 52. Secukinumab е показан за лечение на Анкилозиращ спондилит (AS, рентгенографски потвърден аксиален спондилоартрит). Препоръчителната доза е 150 mg, приложени чрез подкожна инжекция, като първоначално се прилага на седмица 0, 1, 2, 3 и 4, а впоследствие като ежемесечна поддържаща доза. Въз основа на клиничния отговор, дозата може да се повиши до 300 mg. Всяка доза от 300 mg се прилага като две подкожни инжекции от 150 mg. Secukinumab е показан за лечение на нерентгенографски потвърден аксиален спондилоартрит (non-radiographic axial spondyloarthritis, nr-axSpA). Препоръчителната доза е 150 mg, приложени чрез подкожна инжекция, като първоначално се прилага на седмица 0, 1, 2, 3 и 4, а впоследствие като ежемесечна поддържаща доза. Secukinumab се прилага за лечение на следните диагнози: M45.0, M45.1, M45.2, M45.3, M45.4, M45.5, M45.6, M45.7, M45.8 За Ixekizumab, анти IL-17A антитяло, резултатите от клиничната програма фаза 3 при аксиален спондилоартрит са следните: Безопасността и ефикасността на Ixekizumab са оценени при общо 960 възрастни пациенти с аксиален спондилоартрит в три рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания (две на рентгенографски аксиален спондилоартрит, едно на нерентгенографски аксиален спондилоартрит). Рентгенографски аксиален спондилоартрит (анкилозиращ спондили) Безопасността и ефикасността на Ixekizumab са оценени при общо 657 пациенти в две рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания (COAST-V и COAST-W) при пациенти на възраст ≥18 години с аксиален спондилоартрит. И в двете проучвания пациентите, лекувани с Taltz 80 mg Q2W или 80 mg Q4W, показват по-голямо подобрение на отговорите ASAS40 и ASAS20 в сравнение с плацебо на 16-та седмица (таблица 11). Отговорите са сходни, независимо от съпътстващата терапия. В COAST-W отговорите са установени независимо от броя на предишните TNF инхибитори. На 16 седмица бяха подобрени основните компоненти на критериите за отговор ASAS40 (болки в гръбначния стълб, BASFI, глобална оценка на пациента, скованост) и други мерки за активност на заболяването, включително CRP. Сходен отговор при ASAS40 се наблюдава при пациенти, независимо от изходните нива на CRP, изходния ASDAS скор и MRI Spine SPARCC скор. ASAS40 отговор е демонстриран независимо от възрастта, пола, расата, продължителността на заболяването, изходното телесно тегло, изходното ниво на BASDAI и предишно лечение с биологични лекарствени продукти. В COAST-V и COAST-W ефикасността се поддържа до 52-та седмица, както е оценено по крайните точки, представени в таблица 11, включително честота на отговор ASAS20, ASAS40, ASDAS, BASDAI и ASAS HI. Нерентгенографски аксиален спондилоартрит Secukinumab е показан за лечение на активен нерентгенографски потвърден аксиален спондилоартрит с обективни признаци на възпаление, които включват повишен С- реактивен протеин (CRP) и/или данни от ядрено-магнитен резонанс (ЯМР) при възрастни, които са имали недостатъчен отговор към лечение с нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС). Secukinumab се прилага за лечение на следните диагнози: M45.0, M45.1, M45.2, M45.3, M45.4, M45.5, M45.6, M45.7, M45.8 Ефикасността и безопасността на Ixekizumab са оценени в рандомизирано, двойносляпо проучване с 52-седмичен плацебо-контролиран период (COAST-X) при 303 пациенти на възраст ≥18 години с активен аксиален спондилоартрит в продължение на поне 3 месеца. Пациентите е трябвало да имат обективни признаци на възпаление, индикирани от повишен С-реактивен протеин (CRP) и/или сакроилиит на магнитно-резонансно изображение (ЯМР), и да нямат окончателни рентгенографски данни за структурни увреждания на сакроилиачните стави. По-високият дял пациенти, лекувани с Ixekizumab 80 mg Q4W, постигат ASAS40 отговор в сравнение с плацебо на 16-та седмица. Отговорите са сходни независимо от съпътстващите терапии. На 16 седмица се отчита значимо клинично подобрение на основните компоненти на критериите за отговор ASAS40 (болки в гръбначния стълб, BASFI, глобална оценка на пациента, скованост), както и на другите показатели за активност на болестта. Ixekizumab се прилага за лечение на следните диагнози: M45.0, M45.1, M45.2, M45.3, M45.4, M45.5, M45.6, M45.7, M45.8 Bimekizumab е показан за лечение на възрастни с активен нерадиографски аксиален спондилоартрит с обективни признаци на възпаление, потвърдени с повишен C-реактивен протеин (CRP) и/или образно изследване с ядрено-магнитен резонанс (ЯМР), които са с неадекватен отговор или с непоносимост към нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС). Общо 5 862 пациенти са лекувани с Bimekizumab в заслепени и отворени клинични проучвания при плакатен псориазис (plaque psoriasis, PSO), псориатичен артрит (psoriatic arthritis, PsA), аксиален спондилоартрит (nr-axSpA и AS) и супуративен хидраденит (hidradenitis suppurativa, HS), което представлява експозиция от 11 468,6 пациентогодини. От тях над 4 660 пациенти са с експозиция на Bimekizumab поне за една година. Като цяло профилът на безопасност на Bimekizumab остава непроменен при всички показания. Bimekizumab: M45.0, M45.1, M45.2, M45.3, M45.4, M45.5, M45.6, M45.7, M45.8 TNF – блокиращи лекарства, регистрирани за лечение на АС в Р България За лечение на възрастни с тежка активна форма на анкилозиращ спондилит, когато отговорът към стандартната терапия е недостатъчен са показани adalimumab, etanercept, golimumab, certolizumab pegol и infliximab. Препоръчителните дози са за пациенти с анкилозиращ спондилит: Adalimumab - 40 mg адалимумаб, прилагана през седмица като еднократна доза чрез подкожно инжектиране. Adalimumab е показан за лечение на възрастни с тежък аксиален спондилоартрит, без рентгенографски данни за АС, но с обективни признаци на възпаление от повишен CRP и / или ЯМР, които са имали неадекватно повлияване или непоносимост към нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС). Адалимумаб трябва да се използва по време на бременност, само ако е изрично необходимо. Не се очакват ефекти върху кърмените новородени/кърмачета. Следователно Adalimumab може да се използва по време на кърмене. Adalimumab се прилага за лечение на следните диагнози: M45.0, M45.1, M45.2, M45.3, M45.4, M45.5, M45.6, M45.7, M45.8. Etanercept - 25 mg, прилагани два пъти седмично, или 50 mg, прилагани един път седмично чрез подкожно инжектиране. Etanercept е показан за лечение на тежък аксиален спондилоартрит без рентгенографски промени при възрастни, с обективни признаци на възпаление, демонстрирани чрез повишен C-реактивен протеин (CRP) и/или данни от ядрено-магнитен резонанс (ЯМР), които са показали недостатъчен отговор към нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС). Etanercept се прилага за лечение на следните диагнози: M45.0, M45.1, M45.2, M45.3, M45.4, M45.5, M45.6, M45.7, M45.8 Golimumab (Simponi) 50 mg приложен веднъж месечно, на една и съща дата чрез подкожно инжектиране. Пациенти с телесно тегло над 100 kg. при които след 3 до 4 дози не се постигне задоволителен клиничен отговор,може да се обсъди повишаване на дозата на голимумаб до 100 mg веднъж месечно, като се вземе предвид повишеният риск от определени сериозни нежелани лекарствени реакции при дозата от 100 mg в сравнение с дозата от 50 mg. При пациенти без данни за терапевтичен ефект след 3 до 4 допълнителни дози от 100 mg продължаването на лечението трябва да се преоцени. Golimumab се прилага за лечение на следните диагнози: M45.0, M45.1, M45.2, M45.3, M45.4, M45.5, M45.6, M45.7, M45.8 Certolizumab pegol - Натоварваща доза: препоръчваната начална доза при възрастни пациенти е 400 mg (прилагана като 2 подкожни инжекции по 200 mg дневно) на седмица 0, 2 и 4. Поддържаща доза: след началната доза, препоръчителната поддържаща доза при възрастни пациенти с аксиален спондилоартрит, вкл. анкилозиращ спондилит е 200 mg на всеки 2 седмици или 400 mg на всеки 4 седмици. Понастоящем Certolizumab pegol е първото и единствено одобрено от FDA биологично лекарство за лечение на нерентгенографски axSpA на базата на 52 седмично проучване C-AxSpAnd. (Secukinumab също получи одобрение от FDA за лечение на нерентгенографски axSpA) Перспективно събираните данни от над 500 бременности, с експозиция на Certolizumab pegol, с известен изход на бременността, включващи над 400 бременности, с експозиция през първия триместър, не показват малформативен ефект на Certolizumab pegol. Въпреки това, наличният клиничен опит е прекалено ограничен, за да се заключи, с разумна сигурност, че няма увеличен риск, свързан с прилагането на Certolizumab pegol по време на бременност. Certolizumab pegol трябва да се използва по време на бременност само при клинична необходимост. CRIB проучване – проспективно, постмаркетингово, фармакокинетично проучване с дизайн за точна оценка на нивото на плацентен транфер на CZP от майките към децата. CZP е показал липсващ до минимален плацентарен трансфер (<0.1%). Certolizumab pegol може да се прилага при кърмене, а по време на бременност само при клинична необходимост. Certolizumab pegol се прилага за лечение на следните диагнози: M45.0, M45.1, M45.2, M45.3, M45.4, M45.5, M45.6, M45.7, M45.8. Infliximab – 5mg/kg под формата на интравенозна инфузия в продължение на 2 часа, последвана от допълнителни инфузии от 5mg/kg на 2 и 6 седмица след първата инфузия, след което на всяка 6 или 8 седмица. Ако пациента не покаже клиничен отговор до 6 седмица (т. е. след 2 инфузии), не трябва да се прилага повече лечение с infliximab. Infliximab се прилага за лечение на следните диагнози: M45.0, M45.1, M45.2, M45.3, M45.4, M45.5, M45.6, M45.7, M45.8. Adalimumab, certolizumab pegol, Etanercept, ixekizumab и secukinumab имат официално одобрена индикация за лечение на аксиален СпА без рентгенографски изяви на АС (нерентгенографски СпА). IL-17A – блокери Secukinumab, който е човешко анти – IL-17A моноклонално антитяло, е одобрен за лечение на анкилозиращ спондилит (AS, рентгенографски потвърден аксиален спондилоартрит) при възрастни, които не са се повлияли достатъчно от конвенционалната терапия. Препоръчителната доза е 150 mg, приложени чрез подкожна инжекция, като първоначално се прилага на седмица 0, 1, 2, 3 и 4, а впоследствие като ежемесечна поддържаща доза. Въз основа на клиничния отговор, дозата може да се повиши до 300 mg. Всяка доза от 300 mg се прилага като две подкожни инжекции от 150 mg. Secukinumab е показан за лечение на активен нерентгенографски потвърден аксиален спондилоартрит с обективни признаци на възпаление, които включват повишен С-реактивен протеин (CRP) и/или данни от ядреномагнитен резонанс (ЯМР) при възрастни, които са имали недостатъчен отговор към лечение с нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС). Препоръчителната доза е 150 mg, приложени чрез подкожна инжекция, като първоначално се прилага на седмица 0, 1, 2, 3 и 4, а впоследствие като ежемесечна поддържаща доза. Ixekizumab, IgG4 моноклонално антитяло, което се свързва с висок афинитет (< 3 pM) и специфичност към интерлевкин 17A (както IL-17A, така и IL-17A/F), е показан за лечение на анкилозиращ спондилит (рентгенографски аксиален спондилоартрит) при възрастни пациенти с активен анкилозиращ спондилит, които не са се повлияли от конвенционалната терапия. Ixekizumab е показан за лечение на нерентгенографски аксиален спондилоартрит при възрастни пациенти с активен нерентгенографски аксиален спондилоартрит с обективни признаци на възпаление, които се изразават в повишен Среактивен протеин (CRP) и/или магнитно-резонансно изображение (ЯМР), които са имали недостатъчен отговор към лечение с нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС). Препоръчителната доза при аксиален спондилоартрит (рентгенографски и нерентгенографски) е 160 mg като подкожна инжекция (две инжекции по 80 mg ) на седмица 0, последвана от 80 mg на всеки 4 седмици. Таргет синтетични БМАРЛ: Upadacitinib е показан за лечение на активен анкилозиращ спондилит при възрастни пациенти с недостатъчен отговор към конвенционалната терапия. Препоръчителната доза упадацитиниб е 15 mg веднъж дневно. Ефикасността и безопасността на упадацитиниб 15 mg веднъж дневно са оценени в рандомизирано, двойносляпо, многоцентрово, плацебо-контролирано проучване при пациенти на възраст 18 години или повече с активен анкилозиращ спондилит въз основа на Индекса за активност на заболяването анкилозиращ спондилит по Бат (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) ≥ 4 и резултата за Оценка на пациента на общата болка в гърба (Patient’s Assessment of Total Back Pain) ≥ 4. Проучването включва дългосрочно продължение до 2 години. Лечението с Upadacitinib 15 mg води до подобрения на отделните ASAS компоненти (глобална оценка на пациента на активността на заболяването, оценка на общата болка в гърба, възпаление и функция) и други измерители на активността на заболяването, включително hsCRP, на седмица 14 в сравнение с плацебо. Ефикасността на Upadacitinib 15 mg е доказана независимо от оценените подгрупи, включително пол, изходен BMI, продължителност на симптомите на AS и изходен hsCRP. Upadacitinib се прилага за лечение на следните диагнози: M45.0, M45.1, M45.2, M45.3, M45.4, M45.5, M45.6, M45.7, M45.8. Tofacitinib е показан за лечение на възрастни пациенти с активен анкилозиращ спондилит (АС) с недостатъчен отговор към конвенционалната терапия. Лечението с Tofacitinib 5 mg филмирани таблетки два пъти дневно и Tofacitinib 11 mg таблетка с удължено освобождаване веднъж дневно може да става с преминаване от едната към другата форма в деня след последната доза от съответния вид таблетка. Препоръчителната доза е една таблетка с удължено освобождаване от 11 mg, прилагана веднъж дневно, която не трябва да се превишава. Не се изисква корекция на дозата, когато се използва в комбинация с MTX. Наблюдаваният профил на безопасност при пациентите с активен АС, лекувани с tofacitinib, е сходен с профила на безопасност, наблюдаван при пациентите с РА, лекувани с tofacitinib. Ефективността на tofacitinib при АС е оценена в рандомизирано, двойносляпо, плацебоконтролирано клинично проучване, AS-I, с 48-седмично лечение на 269 възрастни пациенти с недостатъчен отговор или непоносимост към най-малко 2 НСПВС. Пациентите, лекувани с Tofacitinib 5 mg два пъти дневно, постигат по-голямо подобрение при ASAS20, и ASAS40 отговорите в сравнение с плацебо на седмица 16. Отговорите се запазват от седмица 16 до седмица 48 при пациентите, получаващи Tofacitinib 5 mg два пъти дневно. Tofacitinib се прилага перорално със или без храна. При пациентите със затруднено преглъщане, таблетките Tofacitinib 5 mg могат да бъдат разтрошени и приети с вода. Таблетките с удължено освобождаване Tofacitinib 11 mg трябва да се приемат цели. Tofacitinib се прилага за лечение на следните диагнози: M45.0, M45.1, M45.2, M45.3, M45.4, M45.5, M45.6, M45.7, M45.8. Ювенилен идиопатичен артрит (ЮИА) Артрит, свързан с ентезит (enthesitis-related arthritis, ERA) Secukinumab, самостоятелно или в комбинация с метотрексат (MTX), е показан за лечение на активен артрит, свързан с ентезит, при пациенти на възраст на и над 6 години, при които заболяването има недостатъчно повлияване, или имат непоносимост, към конвенционална терапия. ПСОРИАТИЧЕН АРТРИТ (по МКБ код М07) I. Дефиниция Псориатичният артрит/артропатия (ПсА) е хронично протичащо заболяване на опорнодвигателния апарат (ОДА), характеризиращо се с артрит и/или артропатия на периферни стави и/или спондилит при пациенти с и/или спондилит, при пациенти с кожен псориазис (Пс), при обичайно негативен ревматоиден фактор (РФ) и липса на ревматоидни възли. Болните с ПсА развиват различни извънставни прояви. От 5% до 50% от пациентите с Пс развиват ПсА. ПсА принадлежи към групата на серонегативните спондилоартропатии (ССАП): гръбначния стълб е ангажиран при 50% от болните, често се доказва носителство на HLA-B27 ген. II. Псориатичен артрит – клинична картина ПсA може да възникне във всяка възрастова група, но най-висока е заболеваемостта между 30 и 50 години. Начало на болестта е обичайно подострото (при повечето) или острото (при 1/3 от всички болни с ПсА). В зависимост от появата на двата основни клинични симптома – кожен псориазис и артрит, са възможни следните три варианта: - при 60-80% от болните кожни лезии се появяват първи, с различно дълъг предхождащ период – до 20 години и повече (обичайно 10 год.) - при 15% артрита се появява преди кожните промени; - най-рядко се наблюдава едновременната им поява. Ангажирането на ОДА е многообразно и с различна интензивност на клиничните прояви – от минимални симптоми (скованост, болка), до висока болестна активност. Артрит/артропатия/спондилит - клинични форми: 1. Артрит/артропатия на дистални интерфалангеални стави (наи-често малки стави на пръсти на ръце и стъпала, типично асиметричен) - 55-70% 2. Асиметричен олигоартрит (засягат се стави на всички крайници) – 30-50% 3. Симетричен полиартрит (клинично подобен на РА) – 15-70% 4. Спондилит (с/без сакроилиит и с/без поражение на периферните стави) - 5-33% 5. Инвалидизиращ (мутилиращ) артрит – 3-5%. Други прояви от ОДА: - ентезопатия/ентезит - - възпаление на инсерцията към костта на сухожилие /лигамент (Ахилесовото сухожилие, плантарната фасция) - теносиновит (лек/умерен теносиновит на флексорни сухожилия) - дактилит (до 35% от болните) - миопатия. Клинични симптоми от кожа и нокти Кожен псориазис - форми:  плаката – еритематозни псориатични плаки с, обичайно, фино залющване, придаващо седефен цвят на плаката  гутата – гутатен псориазис  пустулоза – плаки с нагнояване  еритродермия (обичайно не се комбинира с артрит). Пс може да се локализира по кожата на цялото тяло. Оглеждат се и окосмената част на главата (Пс често е погрешно е смятан за пърхут), перинеума, интерглутеалната цепка, областта на пъпа. Нокътни промени (понякога единствена проява на Пс):  линии на Beau  левконихия  онихолиза  жълтеникаво-розовото петнисто обезцветяване („oil-drop“ sign)  поднокътна хиперкератоза  сплинтер хеморагии  петниста лунула  напречна набраздяване  отслояване на нокътната плочка (обичайно в свободния й край)  и точковидни депресии (сравнително най-специфични). Подкожни възли - не ревматоидни възли, редки. Извънставни прояви - симптоми от други органи и системи При ПсА могат да се наблюдават следните извънставни прояви:  очно засягане се наблюдава при 30% от пациентите:  конюнктивит (в 20%),  остър преден увеит (при 7%) – а 43% от тях имат сакроилиит.  засягане на сърцето  бъбречно увреждане  възпалително чревно заболяване  лимфедем на горни и долни крайници  припокриващо заболяване е синдромът на SAPHO III. Псориатичен артрит – диагноза Скрининг-въпросници Кожните и нокътните поражения обичайно предхождат клиничната изява на артрита, поради което в световен мащаб дерматолозите са на предните линии за скрининг на ПсА. Затова голям процент от въпросниците за скрининг на ПсА са разработени и валидирани за ползване от контигента пациенти насочвани за консултация към тях - Торонто скринингов въпросник за ПсА (ToPAS, Toronto Psoriatic Arthritis Screen), епидемиологичен посриазис- скринингов въпросник (PEST, Psoriasis Epidemiology Screening Tool), въпросник за скриниране и оценка на ПсА (PASE, Psoriatic Arthritis Screening and Evaluation), PASQ,/ Patient safety and quality of care/ както и въпросник за скрининг за ранен артрит при пациенти с Пс (EARP, Early ARthritis for Psoriatic patients). Въпросниците отдиференцират с относително добра чувствителност и специфичност болните с ПсА в голямата група на пациентите с Пс. Приблизително 70% от болните с Пс биха оценили здравето си с помощта на въпросник, а половината от тях биха се доверили на оценката и биха се консултирали с ревматолог при положителен резултат. Процентът на новодиагностицираните въз основа на тази стратерия нараства пропорционално на броя въпросници с положителен резултат: при един - 19.1%, два - 34.0%, и три въпросника - 46.8%. Въпросниците за самооценка са лесноизпълним и достъпен за рутинната практика тест. CASPAR-критерии Критериите CASPAR (Classification for Psoriatic ARthritis, класификация на ПсА) целят да посочат болните с ПсА сред пациентите с възпалителни ставни заболявания (ВСЗ) въобще. За да са приложими CASPAR-критериите, пациентът трябва да има ВСЗ-възпалително ставно заболяване, дефинирано като наличие на болезнени и оточни стави и/или спондилит и/или ентезит, и продължителна сутрешна и/или след продължителна почивка скованост. CASPAR-критерии: Псориазис - 2 точки: а. Наличен псориазис – налични в момента на прегледа псориатични кожни лезии по тялото или скалпа оценени от ревматолог или дерматолог. б. Анамнеза за псориазис – анамнестични данни за наличие на Пс (източник - самия пациент, семейния лекар, дерматолог, ревматолог). в. Фамилна анамнеза – анамнистични данни за Пс при близки родственици (първа или втора степен роднини), докладвани от пациента. Псориазис на ноктите -1 точка: наличие в момента на псориатична нокътна дистрофия, включително онихолиза, точковидни депресии и хиперкератоза. Отрицателен ревматоиден фактор (РФ) – 1 точка: чрез всеки метод, с изключение на латекс аглутинация (за предпочитане чрез ензимно-свързан имуносорбентен метод или нефелометрия). Дактилит - 1 точка: а. Наличие на подуване на един цял пръст към момента на прегледа. б. Анамнестични данни за дактилит (документиран от ревматолог). Рентгенографски доказателства - 1 точка: образуване на нова кост маргинално на ставите (с изключение на образуване на остеофити) върху рентгенография на ръце или стъпала. CASPAR-критериите откриват болните с ПсА с 98.7% специфичност и 91.4% чувствителност (по-добри са и по двата показателя в сравнение с преди използваните критерии на Мол и Райт). CASPAR-критериите са валидирани и за пациенти с ранен ПсA (времетраене на симптомите < 24 месеца). Най-информативни за развитието на ПсА са активен Пс и негативен РФ, последвани от Пс на ноктите и настоящ/документиран в миналото дактилит. Лабораторни показатели Няма утвърдени ПсА-специфични лабораторни диагностични тестове оценяващи активност, но често се използват: Образни изследвания Конвенционално рентгенографско изследване Рентгенографската находка може да подпомогне разграничаването на ПсА от други олиго- /полиартрити (но късно в еволюцията на ПсА). Асиметричният олигоартрит и симетричният полиартрит обичайно протичат с картината на леко до умерено агресивен ерозивен артрит (клинични варианти на ПсА). Ранните костни ерозии са разположени маргинално на ставния хрущял – следователно в началните стадии хиалинния хрущял е съхранен (подобно на РА липсва стеснение на ставната цепка). Напредналите промени са с по-голяма специфичност. Някои късни в еволюцията на ПсА рентгенографски находки насочват към диагнозата: - деформация „pencil-in-cup“ („молив в предпазител “) - мутилиращ (инвалидизиращ) артрит – значима костна деструкция; най-често тежки деформации тип „молив в предпазител “, може множествени, с оформяне на т. нар. „телескопични пръсти“ - стесняване на ставното пространство в областта на интерфалангеалните стави (ИФС), евентуално с анкилоза - „разширяване „на ставното пространство в областта на ИФС в резултат на деструкция, - периостити („мъхести“, с разрехавяване на периостта) - двустранен, асиметричен, вретеновиден оток на меките тъкани, едностранен или асиметричен сакроилиит - в областта на гръбначния стълб:  големи, немаргинални, едностранни, асиметрични синдесмофити (понякога оформящи междупрешленни костни мостове’) в шиен, гръден или поясен отдел на гръбначния стълб; често се наблюдава непоследователно ангажиране на сегментите му,  по-фини, вертикални и симетрични синдесмофити заедно със симетричен сакроилиит (вариант рентгенологично неразличим от засягането при болестта на Бехтерев), Компютърно-томографско изследване на ОДА (КТ) КТ е значително по-чувсвителна от рутинната рентгенография. Предоставя по-детайлна информация от нея, а е с по-достъпна цена (от МРТ). Не предоставя данни за наличие/липса на костно-мозъчен едем и е в значителна степен лъченатоварващо. Магнитно резонансна томография (МРТ) МРТ е чувствителна за откриването сакроилиит, ентезит и/или ерозии. При използването на контраст (гадолиний) чувствителността й се повишава. Може да докаже възпаление на малките стави на ръцете, с участие на колатералните ставни връзки и меките тъкани около ставната капсула. Ултразвуково изследване на стави Навлезе рутинно в клиничната практика – достъпно е за изпълнение (обучени кадри и съвременна техника), не висока цена, добра възпроизводимост и бързина на реализиране. Високо информативна методика за наличие на синовит, теносиновит и ентезит/инсерционит, предоставя детайлна информация за костния контур (вкл. малки ерозии) и е чувствителна за оценка на активността на болестта, но не обективизира промени под костния контур (костно-мозъчният едем само с МРТ). IV. Стратегия на терапията Не-биологична терапия 1. Монотерапия с инжекционни локални кортикостероиди при непрогресиращи моноартрити. 2. Стандартна БМАРл терапия при пациенти с: a. Периферни полиартрити b. Олигоартрити c. Персистиращи или прогресивни моноартрити свързани с периферни спондилоартрити 3. Избор на стандартна БМАРл терапия a. Нужди и предпочитания на пациенти и подлежащи фактори (планиране на бременност, прием на алкохол) b. Ко-морбидност, като увеити, псориазис или възпалително заболяване на червата c. Характеристика на заболяването d. Потенциални НЛР 4. Ако стандартна БМАРл терапия, в максимално поносима доза за поне 3 месеца, не предизвиква адекватно облекчаване на симптоматиката, трябва да се обмислизамяна с или добавяне на друг стандартен БМАРл. 5. Да се обмисли добавяне на НСПВл към стандартна БМАРл терапия или биологична БМАРл терапия с цел повлияване на симптоматиката. НСПВл да се използват в най-ниска ефективна доза за възможно най-кратък период от време, като трябва да се оценят рисковите фактори и пациентите да се мониторират и при нужда да се добави гадтро-протективна терапия. 6. Ако симптоматиката не се повлиява адекватно от НСПВл, да се обмисли прилагането на инжекционни кортикостероиди (локално или интрамускулно)или кратко-временна перорална кортикостероидна терапия, като допълнение към стандартна БМАРл терапия или биологична БМАРл терапия, с цел да се повлияе симптоматиката. 7. Ако екстра-артикуларното заболяване е адекватно контролирано с прилаганата стандартна БМАРл терапия, но периферните спондилоартрити неса, то да се обмисли добавянето на друг стандартен БМАРл. Биологична БМАРл терапия 1. Etanercept, infliximab и adalimumab, ustekinumab, ixekizumab, certolizumab pegol, ssecukinumab, guselkumab, risankizumab, bimekizumab се препоръчват за лечение на възрастни с активен и прогресиращ псориатричен артрит при следните критерии: a. Пациентът е с периферни артрити с ≥ 3 засегнати стави и ≥ 3 оточни стави и b.Няма адекватен отговор след терапия с поне 2 стандартни БМАРл, приложени като монотерапия или в комбинация. 2. Биологичната БМАРл терапия се прилага съгласно изискванията на Наредба № 4 от 04 март 2009 относно реда за предписване и отпускане на лекарствени средства. 3. Биологичната БМАРл терапия с etanercept, infliximab, adalimumab, ixekizumab, certolizumab pegol трябва да се оцени на 12 седмица от началото на терапията и да се спре при пациенти, при които не се наблюдава адекватен отговор, оценени на базата на PsAR критериите. a. За адекватен отговор се счита подобряване на поне 2 (задължително един от тях трябва да е joint tenderness or swelling score) от 4 PsAR критерии и липса на влошаване при всичките 4 критерия. b. Пациенти, при които на 12 седмица се отчита PASI-75 отговор, но по PsAR критериите не се отчита адекватен отговор, то те трябва да бъдат консултирани от дерматолог, за да се реши до колко е подходящо продължаването на терапията, на базата на кожния отговор. 4. Golimumab е алтернатива за лечение на активни и прогресиращи псориатрични артрити при възрастни. 5. Ustekinumab самостоятелно или в комбинация с метотрексат (MTX), е показан за лечение на активен псориатичен артрит при възрастни пациенти, при които предшестващата терапия с модифициращи болестта антиревматоидни средства (DMARD) е била недостатъчна a. Препоръчваната дозировка на ustekinumab е начална доза от 45 mg, приложена подкожно, последвана от доза от 45 mg 4 седмици по-късно и след това на всеки 12 седмици. Алтернативно, при пациенти с телесно тегло > 100 kg, може да се използват 90 mg b. Лечението с Ustekinumab води до значителни подобрения в измерителите за активност на заболяването на седмица 24. 6. Secukinumab самостоятелно или в комбинация с метотрексат (MTX), е показан за лечение на активен псориатичен артрит при възрастни пациенти, при които предшестващата терапия с модифициращи болестта антиревматоидни средства (DMARD) е била недостатъчна a. При пациенти с ПсА и съпътстващ умерено тежък до тежък плакатен псориазис или които не са се повлияли достатъчно от проведената анти-TNFα терапия, препоръчителната доза е 300 mg, b.При TNF – наивни пациенти и пациенти с лек до умерен псориазис препоръчителната доза е 150 mg. Въз основа на клиничния отговор дозата може да се повиши до 300 mg. c. При недостатъчен клиничен отговор при лечение на псориатичен артрит и тежък псориазис ( при пациенти с телесно тегло над 90 кг) се препоръчва приложението на Secukinumab 300 mg през 14 дни. Всяка доза от 300 mg се прилага като една подкожна иннжекция от 300 mg или като две подкожни инжекции от 150 mg. d. Клиничния отговор обикновено се постига в рамките на 16 седмици лечение. 7. Ixekizumab a. Ixekizumab, IgG4 моноклонално антитяло, показан за лечение на умерено тежък до тъжък плакатен псориазис при възрастни, които са подходящи за системна терапия. Самостоятелно или в комбинация с МТХ, е показан за лечение на активен псориатичен артрит при възрастни пациенти, които се повлияват недостатъчно или имат непоносимост към една или повече терапии с модифициращи болестта антиревматоидни лекарства (DMARD). b. Ефикасността и безопасността на ixekizumab са доказани независимо от възрастта, пола, расата, продължителността на заболяването, изходното телесно тегло, засягането от псориазис на изходно ниво, изходната стойност на CRP (Среактивен протеин), изходния DAS28-CRP, съпътстващо приложение на кортикостероиди и предходно лечение с биологично лекарствено средство. Ixekizumab е ефикасен при пациенти, които не са лекувани с биологично средство, които имат експозиция на биологично средство, и такива, които имат неуспех при лечение с биологично средство. 8. Risankizumab a. Risankizumab е хуманизирано имуноглобулин G1 (IgG1) моноклонално антитяло, което селективно се свързва с висок афинитет към p19 субединицата на цитокина човешки интерлевкин 23 (IL-23), без да се свързва с интерлевкин 12 (IL-12), и инхибира взаимодействието му с рецепторния комплекс за IL-23. IL- 23 е цитокин, който участва във възпалението и имунните отговори. Чрез блокиране на свързването на IL-23 с неговия рецептор Risankizumab инхибира IL-23-зависимата клетъчна сигнализация и освобождаването на проинфламаторни цитокини. b. Лечението с Risankizumab води до значимо подобрение на показателите за активност на заболяването в сравнение с плацебо на седмица 24. За двете проучвания първичната крайна точка е процентът на участниците, постигнали отговор съгласно Американския колеж по ревматология (American College of Rheumatology, ACR), ACR 20 на седмица 24. В двете проучвания процентът на пациентите, постигнали отговор по модифицираните критерии за отговор при ПсА (PsА Response Criteria, PsARC) на седмица 24, е по-висок при участниците, получаващи Risankizumab, в сравнение с плацебо. В допълнение участниците, получаващи Risankizumab, постигат по-голямо подобрение по отношение на скора за активност на заболяването (28 стави) с използване на CRP (DAS28-CRP) в сравнение с плацебо на седмица 24. Подобренията се поддържат до седмица 52 за PsARC и DAS28-CRP. Лечението с Risankizumab води до подобрения по отношение на отделните компоненти на ACR, на Индекса за инвалидност по въпросника за оценка на здравословното състояние (Health Assessment Questionnaire- Disability Index, HAQ-DI), на резултата при оценка на болката и на стойностите на C-реактивния протеин с висока чувствителност (hsCRP) в сравнение с плацебо. Лечението с Risankizumab води до статистически значимо подобрение на кожните прояви на псориазис при участници с ПсА. Лечението с Risankizumab води до статистическо значимо подобрение по модифицирания индекс на тежест при псориазис на ноктите (modified Nail Psoriasis Severity Index, mNAPSI) и 5-точковите резултати по Глобална оценка от лекаря при псориазис на ноктите на ръцете (Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis, PGA-F) при участници с псориазис на ноктите на изходното ниво (67,3%) в KEEPSAKE1. В двете проучвания при участниците, лекувани с Risankizumab, се наблюдават значими подобрения на обобщените скорове за физическия компонент на SF-36 V2 и на скоровете по FACIT- Fatigue на седмица 24 в сравнение с плацебо, като подобренията се поддържат до седмица 52. 9. Guselkumab a. Guselkumab e изцяло човешки имуноглобулин G1 ламбда (IgλG)1моноклонално антитяло (mAb) към протеина интерлевкин (IL)-23, получено в клетки от яйчници на китайски хамстер (CHO) чрез рекомбинантна ДНК технология. Guselkumab приложен самостоятелно или в комбинация с метотрексат (MTX), е показан за лечение на активен псориатичен артрит при възрастни пациенти, които не са се повлияли достатъчено или са проявили непоносимост към предшестваща терапия с модифициращо болестта антиревматично лекарство (DMARD). Guselkumab е показан за лечение на умерен до тежък псориазис с плаки при възрастни, които са подходящи за системна терапия. b. Guselkumab показва подобрение на признаците и симптомите, физическата функция и свързаното със здравето качество на живот и намалява скоростта на прогресиране на периферните ставни увреждания при възрастни пациенти с активен PsA. Лечението с Guselkumab води до значими подобрения в показателите за болестна активност в сравнение с плацебо на Седмица 24. 10. Bimekizumab Bimekizumab е хуманизирано IgG1/κ моноклонално антитяло, което селективно се свързва с висок афинитет към цитокини IL-17A, IL-17F и IL-17AF, като блокира взаимодействието им с рецепторния комплекс IL-17RA/IL-17RC. Повишените концентрации на IL-17A и IL-17F участват в патогенезата на няколко имуномедиирани възпалителни заболявания, включително плакатен псориазис, псориатичен артрит и аксиален спондилоартрит. IL-17A и IL-17F действат съвместно и/или синергично с други инфламаторни цитокини за индуциране на възпаление. IL17-F се произвежда в значително количество от клетките на вродения имунитет. Това производство може да е независимо от IL-23. Bimekizumab инхибира провъзпалителните цитокини, което води до овладяване на възпалението на кожата и последващо намаляване на локалното и системно възпаление и в резултат на това до подобрение на клиничните признаци и симптоми, свързани с псориазис, псориатичен артрит и аксиален спондилоартрит. При in vitro модели се вижда, че Bimekizumab инхибира свързаната с псориазис генна експресия, производството на цитокини, миграцията на възпалителни клетки и патологичната остеогенеза 10 в по-голяма степен, отколкото при инхибирането само на IL-17A. Дозировка и начин на приложение: Препоръчителната доза за възрастни пациенти с активен псориатичен артрит е 160 mg (прилагана като 1 подкожна инжекция от 160 mg) на всеки 4 седмици. При пациенти с псориатичен артрит със съпътстваща умерена до тежка форма на плакатен псориазис, препоръчителната доза е същата както при плакатен псориазис [320 mg (прилагана като 2 подкожни инжекции по 160 mg всяка) на седмица 0, 4, 8, 12, 16 и на всеки 8 седмици след това]. След 16 седмици се препоръчва редовна оценка на ефикасността и ако не може да бъде поддържан достатъчен клиничен отговор в ставите, може да се обмисли преминаване към 160 mg на всеки 4 седмици. Ефикасността и безопасността на Bimekizumab са демонстрирани независимо от възраст, пол, раса, телесно тегло на изходно ниво, засегнати области от псориазис на изходно ниво, изходно ниво на CRP, продължителност на заболяването и предишна употреба на cDMARDs. И в двете проучвания(BE OPTIMAL и BE COMPLETE) са наблюдавани подобни отговори при лечение с Bimekizumab, независимо от това дали пациентите са били или не на съпътстващо лечение с cDMARDs, включително MTX. Bimekizumab се прилага за лечение на следните диагнози: М07.1; M07.2; M07.3 (PsA) Таргет синтетична БМАРЛ терапия 1. Upadacitinib a. Upadacitinib е селективен и обратим инхибитор на Janus киназата (JAK). JAK са вътреклетъчни ензими, които предават сигналите на цитокините или растежните фактори, участващи в широк спектър от клетъчни процеси, включително възпалителни реакции, хемопоеза и имунен отговор. При изследвания върху човешки клетки Upadacitinib инхибира преференциално сигнализирането чрез JAK1 или JAK1/3 с функционална селективност спрямо цитокиновите рецептори, които сигнализират чрез двойки JAK2. Upadacitinib е показан за лечение на активен псориатичен артрит при възрастни пациенти с недостатъчен отговор или непоносимост към едно или повече модифициращи болестта антиревматични лекарства (DMARD). Upadacitinib може да се използва като монотерапия или в комбинация с метотрексат. b. Ефикасността и безопасността на Upadacitinib 15 mg веднъж дневно са оценени в две рандомизирани, двойнослепи, многоцентрови, плацебо контролирани фаза 3 проучвания при пациенти на възраст 18 години или повече с умерен до тежък активен псориатичен артрит. Лечението с 15 mg Upadacitinib води до подобрение при отделните компоненти на ACR, включително броя на чувствителни/болезнени и подути стави, глобални оценки на пациентите и лекарите, HAQ-DI, оценка на болката и hsCRP в сравнение с плацебо. Ефикасността на Upadacitinib 15 mg е доказана независимо от оценените подгрупи, включително изходен BMI, изходен hsCRP и брой на предходните небиологични DMARDs (≤ 1 или > 1). 2. Tofacitinib a. Tofacitinib в комбинация с MTX е показан за лечение на активен псориатичен артрит (ПсА) при възрастни пациенти с недостатъчен отговор или непоносимост към предходно лечение с модифиращо болестта антиревматично лекарство (DMARD). Препоръчителната доза е 5 mg филмирани таблетки, прилагани два пъти дневно или една таблетка с удължено освобождаване от 11 mg, прилагана веднъж дневно. Препоръчителната доза не трябва да се превишава. Не се изисква корекция на дозата, когато се използва в комбинация с MTX. Лечението с tofacitinib 5 mg филмирани таблетки два пъти дневно и tofacitinib 11 mg таблетка с удължено освобождаване веднъж дневно или обратно може да става с преминаване от едната към другата форма в деня след последната доза от съответния вид таблетка. Tofacitinib се прилага перорално със или без храна. При пациентите със затруднено преглъщане, таблетките Tofacitinib 5 mg могат да бъдат разтрошени и приети с вода. Таблетките с удължено освобождаване Tofacitinib 11 mg трябва да се приемат цели. Tofacitinib е показан за лечение на активен полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит (положителен [RF+] или отрицателен [RF-] за ревматоиден фактор полиартрит и разширен олигоартрит) при пациенти на възраст 2 и повече години с недостатъчен отговор към предходна терапия с DMARD. Tofacitinib може да се прилага в комбинация с метотрексат (MTX) или като монотерапия в случай на непоносимост към MTX, или когато продължаващото лечение с MTX не е подходящо. Препоръчителната доза за пациенти с полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит и ювенилен ПсА на възраст 2-18 години се базира на следните категории за телесно тегло: 10 < 20 kg прилагат се 3,2 mg (3,2 ml перорален разтвор) два пъти дневно; 20 < 40 kg прилагат се 4 mg (4 ml перорален разтвор) два пъти дневно; ≥ 40 kg прилагат се 5 mg (5 ml перорален разтвор или 5 mg филмирана таблетка) два пъти дневно. Пациенти с тегло ≥40 kg, лекувани с Tofacitinib 5 ml перорален разтвор два пъти дневно, може да преминат към Tofacitinib 5 mg филмирани таблетки два пъти дневно. Пациентите с тегло < 40 kg не могат да преминат от Tofacitinib перорален разтвор към Tofacitinib таблетки. b. Ефикасността и безопасността на tofacitinib филмирани таблетки са оценени в 2 рандомизирани, двойнослепи, плацебо контролирани проучвания фаза 3 при възрастни пациенти с активен ПсА (≥ 3 подути и ≥ 3 болезнени стави). В OPAL BROADEN са включени пациенти наивни на биологична терапия, с предходен недостатъчен отговор или непоносимост към csDMARD, а в OPAL BEYOND са включени пациенти, при които е прекратен приема на инхибитор на TNF поради липса на ефикасност или непоносимост. И в двете проучвания лечението с tofacitinib води до значими подобрения на признаците и симптомите на ПсА, оценено според критериите за ACR20, 50 и 70 отговор. На 3 месец и в двете проучвания се наблюдава значително подобрение на дактилита (ΔDSS), ентезита (ΔLEI) и кожното ангажиране (PASI75). Статистически значимите честоти на ACR20 отговор са наблюдавани при Tofacitinib 5 mg два пъти дневно в двете проучвания още на седмица 2 (първата оценка, извършена след определянето на изходно ниво) в сравнение с плацебо. В проучването OPAL BROADEN, на 12 месец, 96% от пациентите, получаващи tofacitinib 5 mg два пъти дневно са без рентгенографска прогресия. При пациентите, получаващи tofacitinib 5 mg два пъти дневно и в двете проучвания, се наблюдава подобрение по отношение на артритната болка още на седмица 2 (измереното чрез 0 – 100 визуалната аналогова скала). Наблюдаваният профил на безопасност при пациентите с активен ПсА, лекувани с tofacitinib, е в съответствие с профила на безопасност, наблюдаван при пациентите с РА, лекувани с tofacitinib. V. Лечение на ПсА - аксиална ССАП, периферна ССАП, или ПсА. Лечение до постигане на ремисия/ниска болестна активност Алгоритъм за лечение ССАП След публикуване на ACR/EULAR, (Американски колеж по ревматология/ Европейска лига срещу ревматизма) препоръките за лечение на РА през 2010 г., лечението на болните с РА до постигане на ремисия или ниска болестна активност в случаите, при които не може да бъде постигната ремисия (пациентите с дългогодишна болест), постепенно се превръща в рутинна практика. Спазването на препоръките забавя прогресията на ставната увреда и съхранява функционалния капацитет за по-дълго време. За целта са разработени и валидирани стандартизирани индекси за оценка на болестна активност и за ремисия на болестта. От основно значение при тези болни е системния контрол/наблюдение. Ползата от подобен системен контрол на болните с ПсА се предполагаше, а е недвусмислено потвърдена след приключване на проучването TICOPA. Препоръчва се стриктен контрол върху активността на болестта при всички болни с ПсА и своевременна корекция на терапията при персистиране на висока болестна активност, още повече че този подход не се свързва със статистически значимо нарастване на нежелани лекарствани реакции (НЛР). Международната експертна група дефинира препоръки за лечение на аксиална и периферна ССАП в това число и за ПсА. Аналогично на препоръките за лечение на РА, тя определи за цел - лечението до достигане на ремисия или ниска болестна активност, и разработи алгоритъм за лечение ССАП. SpA = spondyloarthritis (ССАП). Критерии за минимална болестна активност при болни с ПсА (MDA, minimal disease activity) Лечение до постигане на ремисия или ниска болестна активност изисква количествени методи (с цифров израз) за оценка на тежестта – подходящ индекс е MDA (минимална болестна активност). Пациент с ПсА е с MDA, когато изпълва поне 5 от следните 7 критерия:  Брой болезнени стави < 1  Брой оточни стави < 1  Индекси PASI <1 или BSA < 3  Оценка на болката (от пациента) по ВАС < 15  Оценка на болестната активност (от пациента) по ВАС < 20 6. HAQ < 0.5  Брой ентезити < 1  Индекс BSA (body surface area, площ от телесната повърхност, поразена от псориазис) < 3%. Лечение на кожните промени - възможности При пациенти с високо-активен кожен псориазис се препоръчва употребата на МТХ, производни на ретинолова киселина, локални средства, псорален +/- ултравиолетова (UV) светлина. Приложението им доказано повлиява кожните прояви. Лечение на ПсА – възможности Лечение с лекарствени продукти Лечение Артрит ПсА Спондилит Дактилит Ентезит НСПВл X X Вътреставно X приложение на КС Локално лечение X (външно) Физиотерапия X Псорален X UVA/UVB к-БМАРЛ (метoтрексат, циклоспорин X X A, sulphasalazin, leflunomide) Билогични БМАРЛ (инхибитори на X X X X X TNF-α, IL-12/23, IL-17A, IL-23) Таргет синтетични БМАРЛ (JAK- X X X X X инхибитори) Лечението започва с НСПВл при всички пациенти (при липса на противопоказания). Локалното (при ентезити) или вътреставното приложение на ГК (при единични възпалени стави), може да бъде особено ефективен подход при някои пациенти. При всички останали болни, а именно тези с персистиращ артрит, се препоръчва приложението на БМАРЛ за повлияване предимно на пораженията на периферните стави (к-БМАРЛ доказано не повиляват промени в гръбнака) и по-малка степен (б-БМАРЛ -повлияват промените в гръбнака, периферните стави и кожата). В редки случаи се прилага хрониотерапия с ниски дози кортикостероиди. Хирургично лечение – Артроскопска синовектомия – ефективен метод на лечение на тежък, агресивно протичащ хроничен моноартрит. – Ендопротезиране (при изразен функционален дефицит) или частични реконструктивни хирургични интервенции се препоръчват при невъзможност за консервативно възстановяване на функцията на засегнатата става. Като особено успешни се считат корекциите в областта на колянна и ТБ стави. – Артродези/артропластика се прилагат и на други стави (палецова става). – Условна индикация за хирургична намеса са силните болки и/или наличието на десмогенни контрактури – постоперативно се отбелязва значително подобрение в локалния статус, но в сравнително кратък период патологията рецидивира. – При рецидивиращи ексудативни синовити на китки се препоръчва компресивна превръзка. Физикална терапия Лечение на ПсА – принципи и препоръки на EULAR Обобщение на основните принципи за лечение на ПсА на EULAR: ПсА е хетерогенно и потенциално тежко протичащо заболяване, което изисква мултидисциплинарен подход на лечение. Най-добрият подход за лечение на ПсА се основава на съвместно вземане на решения от пациента и лекуващия го ревматолог. Лечението на мускулно-скелетните прояви е основна грижа на ревматолога; контрола върху клинично значимото кожно засягане се осъществява от ревматолог и дерматолог. Главна цел на терапията е подобрение на качеството на живот свързано със здравето в дългосрочен план (HRQoL) чрез контрол върху симптомите, предотвратяване на ставната деструкция, нормализиране ставната функция и социален живот; постигането на ремисия е важна цел. Пациентите редовно трябва да бъдат наблюдавани и лечението трябва да се коригира по подходящ начин. Препоръки за лечение на ПсА на БДР от 2019 г, базирани на препоръките на EULAR от 2015 г. 1. Лечението трябва да се цели към ремисия или минимална/ниска болестна активност чрез редовно наблюдение и нагаждане на терапията. Ремисията се дефинира като липса на клинични и лабораторни данни за възпаление на ставите, липса на ентезит и дактилит. Могат да се използват критериите за ремисия и ниска болестна активност по DAPSA, особено при пациентите с предимно ставен компонент, и ASDAS при пациенти с предимно аксиално засягане. При някои пациенти стриктната ремисия е трудна за постигане и може да се използва минимална болестна активност (MDA), която включва мускулоскелетни и кожни показатели. Пациентите, постигнали MDA, имат редукция на структурното увреждане. Тези с активна болест трябва да се проследяват на 1- до 3-месечен интервал. 2. При пациентите с ПсА, НСПВС могат да се използват за облекчение на мускулоскелетните оплаквания. НСПВС са ефикасни при ставните симптоми, особено при леко заболяване, но нямат ефект върху кожното засягане. Не трябва да са единствената терапия, ако се изисква продължителност > 3 месеца. 3. При пациенти с периферен артрит, особено при много оточни стави, структурно увреждане, наличие на възпаление, високи СУЕ и С-реактивен протеин, могат да се имат предвид ксБМАРЛ, като МТХ е за предпочитание при тези със значимо кожно ангажиране. Пациентите с периферен артрит и лоши прогностични фактори трябва веднага да бъдат включени на ксБМАРЛ. МТХ се препоръчва като препарат на пръв избор от тази група. Целева доза 15-25 мг подкожно или перорално със суплементация с фолиева киселина. 4. Локалните КС инжекции трябва да се имат предвид като спомагателна терапия при ПсА. Системните КС могат да се използват с повишено внимание и в минимална ефективна доза. Локалните КС имат значение при пациентите с олиго/моноартрит, както при дактилит и ентезит. Страхът от реактивация на Пс при употреба на системни КС като цяло не се оправдава от клиничната практика, но трябва да се избягва дългосрочната употреба на КС. 5. При пациенти с периферен артрит и неадекватен отговор към поне един ксБМАРЛ препарат трябва да се започне терапия с бБМАРЛ или JAK-инхибитор. Анти-TNFα, IL-12/23 и IL-17A са ефективни при переферен артрит. Най-дългосрочнен опит и добре установено съотношение полза/риск има с анти-TNFα групата. Всички анти- TNFα са ефективни при ПсА. Терапията с tofacitinib или upadacitinib е показалa добра ефективност върху всички прояви на ПсА. Препоръчва се продължаване на съпътстващата терапия с ксБМАРЛ. 6. При пациенти с периферен артрит и неадекватен отговор към поне един ксБМАРЛ, при които не е подходяща употребата на анти- TNF, могат да се имат предвид бБМАРЛ, насочени към IL12/23 или IL-17 сигнализирането или JAK- инхибитор. През последните години бБМАРЛ с нов механизъм на действие – анти-IL 12/13, анти-IL- 17, демонстрират клинична ефективност при ПсА. В редица клинични изпитвания е доказана ефективността на tofacitinib и upadacitinib върху всички прояви на ПсА. 7. При пациенти с периферен артрит и неадекватен отговор към поне един ксБМАРЛ, при които не е подходяща употребата на бБМАРЛ, може да се имат предвид тсБМАРЛ - напр. PDE-4 инхибитор или JAK-инхибитор Апремиласт е тсБМАРЛ – инхибитор на PDE-4 и е умерено ефикасен при ПсА. Мястото му е при пациентите, които не постигат терапевтичните цели с ксБМАРЛ и при които бБМАРЛ не са подходящи. Може да се има предвид и JAK-киназен инхибитор. 8. При пациенти с активен ентезит/дактилит и незадоволителен отговор към НСПВС или локални КС, може да се започне терапия с бБМАРЛ и JAK-инхибитор. Проучвания с анти IL-17, 12/23 сочат, че тези препарати имат сходна на TNFинхибиторите ефективност върху ентезита и дактилита. Рандомизирани клинични изпитвания сочат ефективност на tofacitinib и upadacitnib при ентезит и дактилит. 9. При пациенти с предимно аксиална болест, която е активна и не се повлиява достатъчно от НСПВС, може да се започне терапия с бБМАРЛ или JAK-инхибитор. 10. При пациенти с персистираща болестна активност на фона на лечение с инхибитори на TNF- α, IL-17A, IL12/23 или JAK-инхибитор, да се обмисли преминаването към друг инхибитор на TNF-α или друг клас медикамент, ако такъв не е бил прилаган преди това. 11. Инхибитори на TNF-α, IL12/23, IL-17A или JAK се включват в терапевтичната схема при ПсА с много висока активност (ентезит, дактилит, аксиално засягане, голям брой оточни/болезнени стави, значима ставна увреда с клинични и лабораторни белези на възпаление и/или клинично значими извънставни прояви, вкл. псориазис, обхващащ голям процент от кожната повърхност, висока степен на инвалидизация), дори при болни непровеждали до момента лечение със синтетични БМАРЛ. 12. При определяне на терапевтичната схема под внимание се взимат и съпътстващите заболявания и фактори свързани с безопасността. НСПВл Първата линия на лечение на пациенти с ПсА включва селективни циклооксигеназа 2 инхибитори и неселективни НСПВл. - Diclofenac (МКБ М07.1, М07.2, М07.3) - Meloxicam (МКБ М07.1, М07.2, М07.3) - Ketoprofen (МКБ М07.1, М07.2, М07.3) - Dexketoprofen (МКБ М07.1, М07.2, М07.3) - Ibuprofen (МКБ М07.1, М07.2, М07.3) - Chloroquine (МКБ М07.1) Приложението на НСПВл облекчава симптомите (овладява лекостепенното възпаление и намалява болката и сковаността), но те не променят хода и прогресията (клинична и рентгенографска) на ПсА. Данните за тяхната ефикастност от клинични изпитвания при болни с ПсA са ограничени (въпреки противовъзпалителната им ефективност). Те не повлияват кожните лезии. Допълнително пациентите, лекувани с нестероидни противовъзпалителни средства, са изложени на повишен риск от сърдечно-съдови и стомашно-чревни НЛР, поради което оценката на полза/риск е задължителна при определяне на терапевтичната схема, както и употребата на гастропротектори. Глюкокортикоиди При лечение на моно- и олигоартикуларна форма, ентезит или дактилит, като допълваща терапия се препоръчва вътреставно приложение на КС. Системното приложение на ГК се избягва. Макар и рядко се налага такова лечение – в тези случаи се предпочитат ниски ежедневни дози (до 15 mg преднизолон-еквивалент, или 2-3 таблетки дневно). Наред с известните нежелани лекарствени реакции от продължителната употреба на КС, при пациентите с ПсА може да се наблюдава обостряне на кожното заболяване при опит да бъдат намалени или изключени на по-късен етап от терапевтичната схема. - Methylprednisolone (МКБ М07.1, М07.2, М07.3) БМАРЛ (болест-модифициращи антиревматични лекарства)  Конвенционални БМАРЛ (к-БМАРЛ)  Биологични БМАРЛ (б-БМАРЛ) БМАРЛ 1. Конвенционални БМАРЛ са:  Methotrexate (МКБ М07.3)  Leflunomide (МКБ М07.2, М07.3)  Sulphosalazine  Cyclosporine А (официално регистриран само за пациенти с Пс) Най-често прилаганият имуномодулатор за лечение на ПсА към момента е МТХ. Сравнен със sulphosalazine и leflunomide, МТХ се приема по-дълго (по-добър комплайънс) от болните. МТХ се препоръчва за пациенти с активен ПсА. Въпреки това доказателствата за неговата ефективност са ограничени. По данни от клинични проучвания MTX не модифицира хода на болестта, а само гранично повлиява ставите и кожни симптоми (възможно е да е следствие на недостатъчната агресивност при повишаване на дозата на МТХ в тях). Комплексна оценка на ефективността на МТХ за лечение на болните с ПсА не може да бъде дадена, но МТХ остава най-често прилаганото синтетично БМАРЛ за лечение на активен ПсА, и се препоръчва като второ задължително лекарство при включване на биологично БМАРЛ в терапевтичната схема. МТХ е аналог на фолиевата киселина и потиска предимно бързоделящите се клетки (в костния мозък, епителните клетки и др.), и модулира имунния отговор. В зависимост от формата и активността на ПсА, съпътстващите заболявания и състояния и липсата/наличието на НЛР, МТХ се прилага в седмична доза от 12.5 до 25 mg. Съпътстващо лечение с фолиева киселина значително намалява НЛР и подобрява комплайънса към терапията с МТХ. Препоръчва се успоредно приложение на поне 5 mg фолиева киселина седмично, но отново дозирането е строго индивидуално. На българския пазар не се предлагат предварително дозирани форми за парентерално приложение (Metoject), поради което дозирането на парентералните форми в амбулаторни условия създава значителни трудности на пациентите. Въпреки това пареналното приложение се предпочита, поради по-ниския процент горно-диспептични оплаквания. Таргет специфични болестопроменящи антиревматични лекарствени продукти Инхибитори на JAK Това са малки молекули, които инхибират вътреклетъчното предаване на провъзпалителния сигнал пренесен от една до друга клетка с помощта на различни цитокини. Свързването на цитокините с техните рецептори на клетъчната повърхност води до полимеризация на рецепторите и активиране на свързаните с тях JAK (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2). Активираните JAK фосфорилират рецепторите, към които след това се прикачват STAT (преобразуватели на сигнала и активатори на транскрипцията). Активираните JAK фосфорилират STAT, които димеризират и се придвижват до ядрото, където активират нова генна транскрипция. При инхибиране на JAK се блокира предаването на сигнала от рецептора до ядрото посредством потискане на посттранслационното фосфорилиране на тирозинови и/или серинови остатъци на STAT. В резултат на това се постига бързо препрограмиране на генната експресия протичаща до този момент в клетката Upadacitinib е показан за лечение на активен псориатичен артрит при възрастни пациенти с недостатъчен отговор или непоносимост към едно или повече модифициращи болестта антиревматични лекарства (DMARD). Upadacitinib може да се използва като монотерапия или в комбинация с methotrexate. Препоръчителната доза upadacitinib е 15 mg веднъж дневно. Ефикасността и безопасността на upadacitinib 15 mg веднъж дневно са оценени в две рандомизирани, двойнослепи, многоцентрови, плацебо-контролирани фаза 3 проучвания при пациенти на възраст 18 години или повече с умерен до тежък активен псориатичен артрит. И в двете проучвания се наблюдават консистентни отговори при монотерапия или в комбинация с methotrexate за първичните и основните вторични крайни точки. Ефикасността на upadacitinib 15 mg е доказана независимо от оценените подгрупи, включително изходен BMI, изходен hsCRP и брой на предходните небиологични DMARDs (≤ 1 или > 1). 2. Биологични БМАРЛ Очаква се биолoгичните средства да повлият или спрат клиничната и рентгенографската еволюция на болестта. Всички биологични средства се прилагат успоредно с МТХ, и само при определени условия самостоятелно. Най-голям е броят на биологичните средства срещу TNF-α, последвани от таргетиращите IL- 12/23, IL-17A, IL-23, IL-6 и CD20. От тях с доказан ефект при пациентите с ПсА и Пс са представители само на първите тричетири класа (анти-TNF-α, анти- IL-12/23, анти- IL-17А и анти IL-23). Независимо от обещаващите резултати тези лекарствени продукти не повлияват причината за болестта (неизвестна етиология). Това ги определя като патогенетични лечебни средства. БМАРЛ (конвенционални и биологични) целят повлияване на деструктивния процес и са насочени към различни компоненти на имунния отговор (лекарствените продукти, повлияващи звена в патогенетичните каскади на болестта). Прекъсването на лечението, с който и да е от тях, е свързано с обостряне на болестта в различен срок. Въпреки различните терапевтични схеми, при значителен процент от болните с ПсА, активността на болестта персистира или се изявяват НЛР. Към момента терапевтичната пирамида включва НСПВл, ГК (при показани пациенти – вътреставно или локално), сБМАРЛ и при неповлияване от последните или при високо активна болест едновременно с тях се включва биологично БМАРЛ. От последните регистрирани за лечение на ПсА са представители на двете групи – анти-TNF-α и анти-IL- 12/23 и анти-IL-17, IL-23. Важна роля в патогенезата на ПсА играят Т-хелпер 17 (Th17) клетките. Те регулират придобития имунитет срещу микроби и са фактори в развитието на различни автоимунни заболявания. В крайните етапи на сложна каскада се синтезират редица проинфламаторни цитокини и ангиогенни фактори - TNF-α, IFN-γ, IFN-α, IL- 6, IL-1β, IL - 12 и IL – 23, като последните два дирижират диференцирането на Th1 и Th17 клетки. Th17 клетки произвеждат IL-17A, IL-17F, IL-21 и IL-22. Тези интерлевкини играят роля в патогенезата и на кожните прояви и на ПсА. Към момента се разработват множество терапии, насочени към клетки и цитокини в Th17- медиирания път (IL-12/23, IL-17). По-добро разбиране на имунопатогенезата ПсА, включително ролята на TNF-α и IL-12 и IL 23, доведе до развитие на целеви биологични терапии (таблица 2). Таблица 2. БМАРЛ и основните патогенетични механизми, които повлияват МТХ анти TNF-α CTLA-4 анти-IL23/IL17 Anti-CD20 ПК ↓ макрофаги ↓ CD163 ↓ T-кл. и ↓ DCs ↑ апоптоза на ПМН T/B клетки ↓T кл. ↓ CD3 активира- ↓ Th1/Th17 клетки ↓ CD4 (Th1) нето на ↓ мемори ↓ съотношение Т- ↓ CD8 наивни Т- кл./CD20 позитивни клетки клетки ↓TH17 ↓ циркулиращи Вклетки; във вторичните лимфоидни органи? Цитокини/ ↓ IL-8 ↓ MMP-13 ↓ IL-12/23 ↓ DCs ↑ апоптоза на ПМН Адхезионни ↓ E selectin ↓ MMP-3 p40, но не ↓ Th1/Th17 клетки Молекули ↓ ICAM-1 ↓ ICAM-I и ↓ мемори ↓ съотношение Т- ↓ IL-12/23 ↓ IL- кл./CD20 позитивни ↓ MMP-3 12p35 клетки ↓ IL-17 ↓ IL- ↓ циркулиращи В- 1/8/10 клетки; във вторичните лимфоидни органи? ↓ TNFα ↓ MCP-1 ↓ IFN-γ ↑ IL-5 Приложението на БМАРЛ овладява симптомите и намалява дългосрочната заболеваемост. Въпреки арсенала от разнообразни лекарствени продукти и раработването на препоръки за лечение на ПсА, значителен процент от болните не се повлияват. При приложението на TNFинхибитори (най-често прилаганото биологично лечение при ПсА) - 30% до 40% от пациентите са първични нон-респондъри. TNF-инхибитори: adalimumab, etanercept, golimumab, infliximab, certolizumab pegol Регистрираните за лечение на ПсА TNF-α-инхибитори до 2011 година, са предвидени в препоръките на EULAR 2012 и включват adalimumab, etanercept, golimumab, certolizumab и infliximab, и са показали ефикасност при ПсА, повлиявайки както кожните промени така и засегнатите стави. TNF-α-инхибитори забавят/предотвратяват рентгенографските промени. През 2013 г. с индикация лечение на високоактивен ПсА е регистриран и цертолизумаб. Ефикасността на adalimumab, etanercept, golimumab, certolizumab и infliximab е демонстрирана в редица проучвания. TNF-α е ключов цитокин в патогенезата на ПсА:  индуцира синтез на провъзпалителни цитокини;  стимулира експресия на адхезионни молекули върху повърхността на ендотелни и други клетки;  повишава синтеза на матриксни металопротеинази;  потиска синтеза на протеогликани в ставния хрущял;  стимулира остеокластната активност. Инхибирането биологичната ефективност на TNF-α потиска в различна степен всеки един от изброените по-горе ефекти. Лечение на ПсА с TNF-инхибитори На фармацевтичния пазар в България се предлагат (са се предлагали): TNF-α инхибитори с реимбурсация 75% (МКБ М07.1, М07.2, М07.3):  Adalimumab  Etanercept  Golimumab  Infliximab  Certolizumab Adalimumab е изцяло човешко рекомбинантно моноклонално антитяло. Не се различава по структура и функция от човешкия IgG1. Свързва се специфично с TNF- алфа и блокира неговата биологична функция, като възпрепяства свързването му рецепторите по повърхността на клетките. Лекарствена форма: инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка, съдържаща 40 mg adalimumab. Дозировка и начин на приложение: 40 mg с. к. всяка втора седмица. Клинична ефикасност: показан е за лечение на активна и напреднала форма на ПсА при възрастни, когато отговорът към предходната, модифицираща заболяването антиревматична терапия, е бил недостатъчен. Доказано е, че adalimumab:  намалява прогресията на периферното ставно увреждане (вкл. рентгенографски) при пациенти с полиартикуларен ПсА (със симетрично ангажиране на ставите), и  подобрява функционалния капацитет;  клиничен отговор се постига обичайно до 12-та седмица. При всички пациенти, при които не се наблюдава сигнификантно подобрение в рамките на първите 3 месеца, продължаването на лечението с адалимумаб трябва внимателно да бъде преценено. Адалимумаб трябва да се използва по време на бременност, само ако е изрично необходимо. Не се очакват ефекти върху кърмените новородени/кърмачета. Следователно Adalimumab може да се използва по време на кърмене. Adalimumab се прилага за лечение на следните диагнози: M07.1, M07.2, M07.3. Infliximab представлява химерно моноклонално monoclonal антитяло, съдържащо човешки и миши компоненти. Свъзва се както с разтворимата така и с трансмембранната форма на TNF-α, което води до потискане на биологичните му ефекти. Лекарствена форма: Произвежда се под формата на ампули за венозна инфузия, съдържащи 100 mg Infliximab. Дозировка и начин на приложение: 5 mg/kg като интравенозна инфузия, след което – допълнителни инфузии в доза 5 mg/kg на 2-та и 6-та седмица след първата инфузия, последвани от инфузии на всеки 8 седмици. Infliximab се прилага за лечение на следните диагнози: M07.1, M07.2, M07.3. Etanercept е разтворим рецертор за TNF (димер от извънклетъчната част на два рецептора). В циркулацията компететивно се свързва с TNF-α и TNF-β и възпрепятства свързването им към рецепторите на клетъчната повърхност, и като следствие блокира инициирането на възпалителна каскада. Лекарствена форма: прах във флакони, съдържащи 25 и 50 mg Etanercept в комплект със спринцовки, с предварително напълнен разтворител – вода. Лекарствената опаковка съдържа 4 флакона етанерцепт и 4 спринцовки с разтворител. Дозировка и начин на приложение: при възрастни Etanercept се прилага в доза 25 mg два пъти седмично. В отделни случаи е възможно да се приложи и в доза 50 mg един път седмично. Клинична ефикасност: Etanercept при пациенти с ПсА подобрява контрола върху болестната активност. Etanercept забавя ставната увреда. При лечение с Etanercept болните отчитат редукция на болката, отока на ставите и сутрешната скованост, както и значително подобрение в симптомите на кожното заболяване още на 4-тата седмица, а при 50% от болните е постигнат индекс PASI75 на трети месец от лечението. Etanercept трябва да се използва по време на бременност само при категорична необходимост. Жените с детероден потенциал трябва да обмислят използването на подходяща контрацепция, за да избегнат забременяване по време на терапията с etanercept и в рамките на 3 седмици след прекратяване на терапията. Може да се обмисли употреба на Etanercept по време на кърмене, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената. Etanercept се прилага за лечение на следните диагнози: M07.1, M07.2, M07.3. Golimumab представлява човешко моноклонално рекомбинантно антитяло от клас IgG1κ. Образува стабилен комплекс с разтворимата и трансмембранната форма на човешкия TNF-α, което предотвратява свързването им към рецепторите на клетъчната повърхност. Голимумаб е с висок афинитет и неутрализиращ капацитет за човешки TNF-α, конформационна стабилност и висока разтворимост, което позволява да се прилага веднъж на 4 седмици. Лекарствена форма: инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка SmartJect от 0,5 ml съдържа 50 mg Golimumab и помощно вещество - 20,5 mg сорбитол (E420). Дозировка и начин на приложение: За лечение на ПсА Golimumab 50 mg се прилага подкожно веднъж месечно, на една и съща дата. Пациенти с телесно тегло над 100 kg. при които след 3 до 4 дози не се постигне задоволителен клиничен отговор,може да се обсъди повишаване на дозата на Golimumab до 100 mg веднъж месечно, като се вземе предвид повишеният риск от определени сериозни нежелани лекарствени реакции при дозата от 100 mg в сравнение с дозата от 50 mg. При пациенти без данни за терапевтичен ефект след 3 до 4 допълнителни дози от 100 mg продължаването на лечението трябва да се преоцени. Клинична ефикасност: терапевтичен отговор се постига 3-4 – месечно лечение (след 3-4 дози) – при липса на такъв в посочения период лечението трябва да се преоцени, или да се повиши дозата на 100 mg веднъж месечно. По-високата доза може да се прилага и при пациенти с тегло над 100 kg (рискът от определени сериозни НЛР е по-висок при доза от 100 mg в сравнение с дозата от 50 mg). Не се инжектира двойна доза, за компенсация на пропусната доза. На 4-тата седмица от лечението със Golimumab болните се подобряват (брой оточни и болезнени стави, дактилит и ентезит, нокътни промени и кожно ангажиране), респ. е налице подобрение на качеството на живот и по-добра работоспособност. Приложението на Golimumab намалява прогресията на структурната увреда. Golimumab се прилага за лечение на следните диагнози: M07.1, M07.2, M07.3. Certolizumab pegol е рекомбинантен, хуманизиран Fab` антитяло фрагмент срещу TNF-α (не съдържа Fс-участък), експресиран в Escherichia coli и конюгиран-свързан с полиетиленгликол (PEG). Пегилирането забавя разграждането на Certolizumab. Свързва разтворимия TNF-α. Лекарствена форма: предварително напълнена спринцовка (200 mg Certolizumab pegol/1 мл) за еднократно покожно приложение. Дозировка и начин на приложение: препоръчваната доза при възрастни 400 mg/дневно (2 инжектирания) на седмица 0-ва, 2-ра и 4-та, и след това еднократно по 200 mg (поддържаща доза) на всеки 2 седмици. Не се препоръчва спиране на съпътстващата терапия с МТХ (при възможност). МТХ се препоръчва при всяко биологично средство. Пациентите пропуснали доза трябва да я инжектират веднага след като си спомнят и да продължат прилагането на 2 седмици от новата дата. Клинична ефикасност: клиничното подобрение обикновенно се постига в рамките на 12- седмично лечение. Лечението с Certolizumab pegol инхибира рентгенографската и клиничната прогресия. Перспективно събираните данни от над 500 бременности, с експозиция на Certolizumab pegol, с известен изход на бременността, включващи над 400 бременности, с експозиция през първия триместър, не показват малформативен ефект на Certolizumab pegol. Въпреки това, наличният клиничен опит е прекалено ограничен, за да се заключи, с разумна сигурност, че няма увеличен риск, свързан с прилагането на Certolizumab pegol по време на бременност. Certolizumab pegol трябва да се използва по време на бременност само при клинична необходимост. CRIB проучване – проспективно, постмаркетингово, фармакокинетично проучване с дизайн за точна оценка на нивото на плацентен транфер на CZP от майките към децата. CZP е показал липсващ до минимален плацентарен трансфер (<0.1%). Certolizumab pegol може да се прилага при кърмене, а по време на бременност само при клинична необходимост. Certolizumab pegol се прилага за лечение на следните диагнози: M07.1, M07.2, M07.3. Биоподобни лекарствени продукти, съдържащи infliximab. Съгласно изискванията на ЕМА биоподобните лекарствени продукти следва да представят данни от клинични изпитвания в 2 основни индикации, въз основа на чиято доказателственост се прави екстраполация за останалите показания, валидни за референтния лекарствен продукт. Одобрени са две основни индикации РА и АС (проучена е в клинични изпитвания), и са регистрирани и за лечение на ПсА. Интерлевкин (IL)-12/23 инхибитори IL-12 и IL-23 са хетеродимерни цитокини, секретирани от активирани антиген- представящи клетки, например макрофаги и дендритни клетки. И двата цитокина участват в имунни процеси. IL-23 е ключов цитокин в процеса на активиране на Th17 клетки и производството на IL-17 и други про-възпалителни цитокини, а IL-12 - стимулира клетките естествени убийци (NK) и предизвиква диференциацията на CD4 + Т клетките към Т 1 хелперен (Th1) фенотип, т. е. и в Th1-медиирания възпалителен път. Абнормната регулация на IL-12 и IL-23 се свързва с имунномедиирани болести като псориазис и псориатичен артрит. Ustekinumab е изцяло човешко IgG1κ моноклонално антитяло срещу IL–12/23, произведено в миеломна клетъчна линия на мишки с помощта на рекомбинантна ДНК технология. Свързва специфично общата протеинова субединица p40 на човешки IL-12 и IL-23, предотвратява свързването на p40 с IL-12Rβ1 рецепторния протеин, разположен на повърхността на имунните клетки, но не повлиява вече свързаните с рецептора си IL-12/23, т.е. малко вероятно е Ustekinumab да участва в комплемент- или антитяло-медиираната цитотоксичност. Ustekinumab оказва своите клинични ефекти при Пс и ПсА чрез прекъсване на пътищата на Th1- и Th17-асоциираните цитокини (основни за развитието на тези две болести). Лекарствена форма: Ustekinumab 45 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка. Разтворът е бистър до леко опалесцентен, безцветен до бледожълт. Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C). Да не се замразява. Предварително напълнената спринцовка се съхранява в картонената опаковка, за да се предпази от светлина. Ако е необходимо, отделните предварително напълнени спринцовки може да се съхраняват при стайна температура до 30°C. Подробни инструкции са предоставени в листовката за пациента. Дозировка и начин на приложение: Препоръчваната дозировка на Ustekinumab е начална доза от 45 mg, приложена подкожно, последвана от доза от 45 mg 4 седмици по-късно и след това на всеки 12 седмици. Алтернативно, при пациенти с телесно тегло > 100 kg, може да се използват 90 mg. При пациенти, които не са се повлияли от лечението до 28 седмици трябва да се обмисли преустановяване на лечението. Клинична ефикасност: Доказано е, че Ustekinumab подобрява признаците и симптомите, физическото състояние и свързаното със здравето качество на живот и намалява степента на прогресия на периферното ставно увреждане при възрастни пациенти с активен PsA Приложение в специални групи: Старческа възраст (≥ 65 години) Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст. Бъбречно и чернодробно увреждане Ustekinumab не е проучван при тези популации пациенти. Не могат да се направят препоръки за дозиране. Ustekinumab се прилага за лечение на следните диагнози: M07.1, M07.2, M07.3. Интерлевкин (IL)-17A инхибитори Secukinumab е рекомбинантно изцяло човешко моноклонално антитяло от клас IgG1/κ, насочено селективно към интерлевкин-17A. Получен е от клетки от яйчник на китайски хамстер (CHO). Secukinumab действа като се свързва с IL-17A и го неутрализира, инхибирайки взаимодействието му с IL-17 рецептора, който се експресира върху различни видове клетки. В резултат на това Secukinumab подтиска освобождаването на проинфламаторни цитокини, хемокини и медиатори на тъканна увреда и намалява IL-17Aмедиираното звено в развитието на автоимунните и възпалителните заболявания. Лекарствена форма: Secukinumab е под формата на инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка (SensoReady писалка). Всяка предварително напълнена писалка съдържа 150 mg секукинумаб (secukinumab)* в 1 ml. Secukinumab, самостоятелно или в комбинация с MTX, е показан за лечение на активен псориатичен артрит при възрастни пациенти, при които предшестващата терапия с БМАРЛ е била неадекватна. Дозировка и начин на приложение: При пациенти с ПсА с умерен до тежък плакатен псориазис или тези, които не са се повлияли адекватно от проведената анти-TNFα терапия, препоръчителната доза е 300 mg, под формата на подкожна инжекция, като първоначално се прилага насищаща доза на седмица 0, 1, 2, 3 и 4, а впоследствие като ежемесечна поддържаща доза. Всяка доза от 300 mg се прилага като две подкожни инжекции от 150 mg. При останалите пациенти препоръчителната доза е 150 mg, приложена като първоначално се прилага насищаща доза на седмица 0, 1, 2, 3 и 4, а впоследствие като ежемесечна поддържаща доза. Въз основа на клиничния отговор дозата може да се повиши до 300 mg. Клинична ефикасност: Лечението със Secukinumab води до:  значимо подобрение на показателите за активност на заболяването спрямо плацебо на седмица 24.  започва да действа на седмица 2.  статистически значима разлика в ACR 20 спрямо плацебо се постига на седмица 3.  инхибира рентгенографската прогресията на структурните увреждания до 2-та година,  подобрява физическата функция на пациентите  значимо подобрява свързаното със здравето качество на живот  води до обратно развитие на дактилита и енетезита Както при пациентите, при които не е провеждана анти-TNFα терапия, така и пациентите с незадоволителен отговор към анти-TNFα терапия, лекувани със Secukinumab се наблюдава значително по-висок дял на постигнат терапевтичен отговор оценен с критериите ACR 20 спрямо плацебо на седмица 24, като при непровеждалите анти-TNFα терапия се наблюдава малко по-висок процент на постигнат терапевтичен отговор. Secukinumab превъзхожда плацебо на седмица 16 при псориазис на ноктите. Установено е значително подобрение спрямо изходното ниво в Индекса, оценяващ тежестта на псориазиса по ноктите - Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI %) при пациенти с умерен до тежък плакатен псориазис със засягане на ноктите. MAXIMISE е първото рандомизирано клинично изпитване, оценяващо ефекта на биологично лечение при пациенти с ПсА и аксиално засягане. Secukinumab 300 и 150 mg осигурява бърз и значим ASAS20 отговор на седмица 12 спрямо плацебо. Употреба при специални популации: Липсват фармакокинетични данни при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане Имуногенност: В клиничните изпитвания при псориазис, псориатичен артрит и анкилозиращ спондилит, по-малко от 1% от болните лекувани с Secukinumab образуват антитела към секукинумаб в рамките на 52-седмичния период на лечение. Необходимо е повишено внимание при назначаване на Secukinumab при пациенти с хронични и рецидивиращи инфекции, пациенти с чувствителност към латекс Противопоказания: Бременост, кърмене, активна туберкулоза, реакции на свръхчувствителност, обострена хронична инфекция, При болни с латентна туберкулоза трябва да се обмисли провеждането на противотуберкулозна терапия преди започване на лечението със Secukinumab. Secukinumab се прилага за лечение на следните диагнози: M07.1, M07.2, M07.3. Ювенилен псориатичен артрит (ЮПсА) Secukinumab, самостоятелно или в комбинация с метотрексат (MTX), е показан за лечение на активен ювенилен псориатичен артрит при пациенти на възраст на и над 6 години, при които заболяването има недостатъчно повлияване, или имат непоносимост, към конвенционална терапия. Ixekizumab, IgG4 моноклонално антитяло, показан за лечение на умерено тежък до тъжък плакатен псориазис при възрастни, които са подходящи за системна терапия. Самостоятелно или в комбинация с МТХ, е показан за лечение на активен псориатичен артрит при възрастни пациенти, които се повлияват недостатъчно или имат непоносимост към една или повече терапии с модифициращи болестта антиревматоидни лекарства (DMARD). Дозировка: Препоръчителната доза при плакатен псориазис е 160 mg като подкожна инжекция (две инжекции по 80 mg) на седмица 0, последвана от 80 mg (една инжекция) на седмица 2, 4, 6, 8, 10 и 12, след което поддържаща доза 80 mg (една инжекция) на всяка 4- та седмица. При псориатичен артрит, препоръчителната доза е 160 mg като подкожна инжекция (две инжекции по 80 mg) на седмица 0, последвана от 80 mg (една инжекция) на всяка 4-та седмица след това. За пациентите с псориатичен артрит и съпътстващ умерено тежък до тежък плакатен псориазис препоръчителната схема на прилагане е същата както за плакатен псориазис. Рентгенографската прогресия на увреждането на ставите се потиска от Ixekizumab на 24- та седмица и процентът на пациентите без рентгенографска прогресия на увреждането на ставите (определено като промяна от изходното ниво в mTSS ≤0,5) от рандомизацията до 24-тата седмица е 94,8% за лекуваните с Ixekizumab Q2W (p<0,001), 89,0% за лекуваните с Ixekizumab Q4W (p=0,026), 95,8% за лекуваните с adalimumab (p<0,001), всички сравнени с 77,4% за получавалите плацебо. Процентът на пациентите без рентгенографска прогресия на увреждането на ставите от рандомизацията до 52-та седмица е 90,9% за плацебо/ Ixekizumab Q4W, 85,6% за Ixekizumab Q4W/Ixekizumab Q4W и 89,4% за adalimumab/ Ixekizumab Q4W. Ixekizumab превъзхожда ADA по отношение на първичната цел на изпитването (SPIRIT- H2H): едновременно постигане на ACR 50 и PASI 100 отговор на седмица 24. Ixekizumab показва също така неинфериорност към ADA по ACR 50 и превъзходство по PASI 100 на седмица 24, които са основните вторични крайни точки в изпитването. - (включено в КХП). Лечението с Ixekizumab намалява еритема, уплътняването и десквамацията, които присъстват в лезиите на плакатен псориазис. Ixekizumab се прилага за лечение на следните диагнози: M07.1, M07.2, M07.3. Bimekizumab е хуманизирано IgG1/κ моноклонално антитяло, което селективно се свързва с висок афинитет към цитокини IL-17A, IL-17F и IL-17AF, като блокира взаимодействието им с рецепторния комплекс IL-17RA/IL-17RC. Повишените концентрации на IL-17A и IL-17F участват в патогенезата на няколко имуномедиирани възпалителни заболявания, включително плакатен псориазис, псориатичен артрит и аксиален спондилоартрит. IL-17A и IL-17F действат съвместно и/или синергично с други инфламаторни цитокини за индуциране на възпаление. IL17-F се произвежда в значително количество от клетките на вродения имунитет. Това производство може да е независимо от IL-23. Bimekizumab инхибира провъзпалителните цитокини, което води до овладяване на възпалението на кожата и последващо намаляване на локалното и системно възпаление и в резултат на това до подобрение на клиничните признаци и симптоми, свързани с псориазис, псориатичен артрит и аксиален спондилоартрит. При in vitro модели се вижда, че Bimekizumab инхибира свързаната с псориазис генна експресия, производството на цитокини, миграцията на възпалителни клетки и патологичната остеогенеза 10 в по-голяма степен, отколкото при инхибирането само на IL-17A. Дозировка и начин на приложение: Препоръчителната доза за възрастни пациенти с активен псориатичен артрит е 160 mg (прилагана като 1 подкожна инжекция от 160 mg) на всеки 4 седмици. При пациенти с псориатичен артрит със съпътстваща умерена до тежка форма на плакатен псориазис, препоръчителната доза е същата както при плакатен псориазис [320 mg (прилагана като 2 подкожни инжекции по 160 mg всяка) на седмица 0, 4, 8, 12, 16 и на всеки 8 седмици след това]. След 16 седмици се препоръчва редовна оценка на ефикасността и ако не може да бъде поддържан достатъчен клиничен отговор в ставите, може да се обмисли преминаване към 160 mg на всеки 4 седмици. Ефикасността и безопасността на Bimekizumab са демонстрирани независимо от възраст, пол, раса, телесно тегло на изходно ниво, засегнати области от псориазис на изходно ниво, изходно ниво на CRP, продължителност на заболяването и предишна употреба на cDMARDs. И в двете проучвания(BE OPTIMAL и BE COMPLETE) са наблюдавани подобни отговори при лечение с Bimekizumab, независимо от това дали пациентите са били или не на съпътстващо лечение с cDMARDs, включително MTX. Bimekizumab се прилага за лечение на следните диагнози: М07.1; M07.2; M07.3 (PsA) Интерлевкин (IL)-23 инхибитори Guselkumab e изцяло човешки имуноглобулин G1 ламбда (IgG1λ) моноклонално антитяло (mAb) към протеина интерлевкин (IL)-23, получено в клетки от яйчници на китайски хамстер (CHO) чрез рекомбинантна ДНК технология. Guselkumab приложен самостоятелно или в комбинация с метотрексат (MTX), е показан за лечение на активен псориатичен артрит при възрастни пациенти, които не са се повлияли достатъчено или са проявили непоносимост към предшестваща терапия с модифициращо болестта антиревматично лекарство (DMARD). Guselkumab е показан за лечение на умерен до тежък псориазис с плаки при възрастни, които са подходящи за системна терапия. Guselkumab се свързва селективно с протеина интерлевкин 23 (IL-23) с висока специфичност и афинитет. Guselkumab инхибира биоактивността на IL-23 чрез блокиране на взаимодействието с рецептора IL-23 на клетъчната повърхност, като така прекъсва сигнализирането, активирането и каскадата на цитокините, медиирани от IL-23. Guselkumab оказва клинични ефекти върху плаковия псориазис и псориатичния артрит посредством блокиране на пътя на цитокина IL-23. Лекарствена форма: Guselkumab е под формата на инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка с единична доза. Всяка предварително напълнена писалка съдържа 100 mg Guselkumab в 1 ml разтвор. Дозировка: Препоръчителната доза на Guselkumab е 100 mg, приложена чрез подкожна инжекция на Седмици 0 и 4, последвано от поддържаща доза на всеки 8 седмици. При пациенти с висок риск от увреждане на ставите според клиничната преценка може да се обмисли прилагане на доза 100 mg на всеки 4 седмици. Трябва да се обмисли преустановяване на лечението при пациенти, които не са се повлияли след 24 седмици на лечение. Клинична ефикасност: Guselkumab показва подобрение на признаците и симптомите, физическата функция и свързаното със здравето качество на живот и намалява скоростта на прогресиране на периферните ставни увреждания при възрастни пациенти с активен PsA. Лечението с Guselkumab води до значими подобрения в показателите за болестна активност в сравнение с плацебо на Седмица 24. Има по-голям процент на пациентите с отговор ACR 20 в групите на Guselkumab в сравнение с плацебо още на Седмица 4 и разликата в лечението продължава да нараства с течение на времето до Седмица 24. В двете основни регистрационни проучвания, DISCOVER 1 и 2, се наблюдава подобрение при всички компоненти от скора по ACR, включително оценка на болката от пациента. На Седмица 24 и в двете проучвания делът на пациентите, постигнали отговор по модифицирани PsA критерии за отговор (PsARC), е по-голям в групите на Guselkumab в сравнение с плацебо. Отговорите PsARC се поддържат от Седмица 24 до Седмица 52 в DISCOVER 1 и Седмица 100 в DISCOVER 2. Guselkumab повлиява дактилита и ентезита, като резултатите са оценени въз основа на сборни данни от проучванията DISCOVER 1 и 2. На Седмица 24 сред пациентите с дактилит на изходно ниво делът на участниците с отшумяване на дактилита е по-голям в групата на Guselkumab q8w (59,4%, р<0,001) и групата на q4w (63,5%, p=0,006) в сравнение с плацебо (42,2%). На Седмица 24 сред пациентите с ентезит на изходно ниво делът на участниците с отшумяване на ентезита е по-голям в групата на Guselkumab q8w (49,6%, р<0,001) и групата на q4w (44,9%, p=0,006) в сравнение с плацебо (29,4 %). На Седмица 52 се поддържа процентът на участниците с отзвучаване на дактилита (81,2% в групата на q8w и 80,4% в групата на q4w) и на ентезита (62,7% в групата на q8w и 60,9% в групата на q4w). В DISCOVER 2 при участниците с дактилит и ентезит на изходно ниво процентът на пациентите с отзвучаване на дактилита (91,1% в групата на q8w и 82,9% в групата на q4w) и с отзвучаване на ентезита (77,5% в групата на q8w и 67,7% в групата на q4w) се поддържа на Седмица 100. Отговорите, наблюдавани в групите на лечение с Guselkumab, са сходни, независимо от съпътстващата употреба на csDMARD, включително MTX. В допълнение, при изследване влиянието на възрастта, пола, расата, телесното тегло и предишната употреба на csDMARD и предишната употреба на анти-TNFα, не са открити разлики в отговора към Guselkumab сред тези подгрупи. Guselkumab забавя прогресията на структурните увреждания, измерено с помощта на рентгенография и изразено като средна промяна в общия модифициран скор по (vdH-S) спрямо изходното ниво. В DISCOVER 2 на седмица 24 групата на Guselkumab q4w е показала статистически значително по-малка рентгенографска прогресия, а групата на Guselkumab q8w е показала числено по-малка прогресия в сравнение с плацебо. Наблюдаваното подобрение при схема на прилагане на Guselkumab q4w по отношение на забавянето на рентгенографската прогресия е най-изразено при участниците с висока стойност на C-реактивен протеин и с голям брой ерозивни поражения на ставите на изходно ниво. В DISCOVER 1 и 2 пациентите, лекувани с Guselkumab, които са имали спондилит с периферен артрит като първоначално проявление, демонстрират по-голямо подобрение по Индекса за активност на заболяването анкилозиращ спондилит по Бат (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) спрямо изходното ниво в сравнение с плацебо на Седмица 24. Подобрението на BASDAI се поддържа от Седмица 24 до Седмица 52 в DISCOVER 1 и Седмица 100 в DISCOVER 2. Имуногенност: В сборните анализи във фаза III при пациенти с псориатичен артрит, 2% от пациентите, лекувани с Guselkumab, развиват антитела срещу лекарството в рамките на 24 седмици от лечението. Специални популации: Старческа възраст (≥ 65 години) Не е необходимо коригиране на дозата. Бъбречно или чернодробно увреждане - Guselkumab не е проучван при тези популации пациенти. Педиатрична популация - безопасността и ефикасността на Tremfya при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени. Guselkumab се прилага за лечение на следните диагнози: M07.1, M07.2, M07.3. Risankizumab Risankizumab е хуманизирано имуноглобулин G1 (IgG1) моноклонално антитяло, което селективно се свързва с висок афинитет към p19 субединицата на цитокина човешки интерлевкин 23 (IL-23), без да се свързва с интерлевкин 12 (IL-12), и инхибира взаимодействието му с рецепторния комплекс за IL-23. IL-23 е цитокин, който участва във възпалението и имунните отговори. Чрез блокиране на свързването на IL-23 с неговия рецептор, Risankizumab инхибира IL-23-зависимата клетъчна сигнализация и освобождаването на проинфламаторни цитокини. Лекарствена форма: Risankizumab 75 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка. Разтворът е безцветен до бледожълт и бистър до слабо опалесцентен. Терапевтични показания: Risankizumab, самостоятелно или в комбинация с метотрексат (MTX), е показан за лечение на активен псориатичен артрит при възрастни с недостатъчен отговор или с непоносимост към едно или повече болест-модифициращи антиревматични лекарства (diseasemodifying antirheumatic drugs, DMARDs). Дозировка и начин на приложение: Препоръчителната доза е 150 mg, приложени чрез подкожна инжекция на седмица 0, седмица 4 и след това - веднъж на 12 седмици (или като 75 mg предварително напълнена спринцовка - по две инжекции, или като 150 mg предварително напълнена писалка или предварително напълнена спринцовка - по една инжекция). Необходимо е да се обмисли преустановяване на лечението при пациенти, които нямат отговор след лечение в продължение на 16 седмици. Някои пациенти с плакатен псориазис, които първоначално имат частично повлияване, е възможно впоследствие да се подобрят, при продължаване на лечението след 16-та седмица. Специални популации: Старческа възраст (на възраст 65 или повече години). Не се изисква коригиране на дозата. Има ограничена информация за лица на възраст ≥ 65 години. Педиатрична популация - безопасността и ефикасността на ризанкизумаб при деца и юноши на възраст от 5 до 18 години все още не са установени. Липсват данни. Няма съответна употреба на ризанкизумаб при деца на възраст под 6 години за показанието умерен до тежък плакатен псориазис или при деца на възраст под 5 години за показанието псориатичен артрит. Пациенти с наднормено тегло - не се изисква коригиране на дозата. Бъбречно или чернодробно увреждане: Не са провеждани специфични проучвания за оценка на ефекта на чернодробно или бъбречно увреждане върху фармакокинетиката на Risankizumab. По принцип не се очаква такива състояния да имат някакво значително въздействие върху фармакокинетиката на моноклоналните антитела и се приема, че не са необходими корекции на дозата. Лечението с Risankizumab води до значимо подобрение на показателите за активност на заболяването в сравнение с плацебо на седмица 24. За двете проучвания първичната крайна точка е процентът на участниците, постигнали отговор съгласно Американския колеж по ревматология (American College of Rheumatology, ACR), ACR 20 на седмица 24. В двете проучвания процентът на пациентите, постигнали отговор по модифицираните критерии за отговор при ПсА (PsА Response Criteria, PsARC) на седмица 24, е по-висок при участниците, получаващи Risankizumab, в сравнение с плацебо. В допълнение участниците, получаващи Risankizumab, постигат по-голямо подобрение по отношение на скора за активност на заболяването (28 стави) с използване на CRP (DAS28-CRP) в сравнение с плацебо на седмица 24. Подобренията се поддържат до седмица 52 за PsARC и DAS28-CRP. Лечението с Risankizumab води до подобрения по отношение на отделните компоненти на ACR, на Индекса за инвалидност по въпросника за оценка на здравословното състояние (Health Assessment Questionnaire-Disability Index, HAQ-DI), на резултата при оценка на болката и на стойностите на C-реактивния протеин с висока чувствителност (hsCRP) в сравнение с плацебо. Клинична ефикасност Има данни, че при възрастни с активен псориатичен артрит (ПсА), Risankizumab подобрява признаците и симптомите, физическата функция, свързаното със здравето качество на живот и процента на участниците без рентгенографска прогресия. Безопасността и ефикасността на Risankizumab са оценени при 1 407 участници с активен ПсА в 2 рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания (964 в KEEPSAKE1 и 443 в KEEPSAKE2). Участниците в тези проучвания са с диагноза ПсА от най-малко 6 месеца по критериите за класифициране на псориатичен артрит (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR), като медианата на продължителността на ПсА е 4,9 години на изходното ниво, имат ≥ 5 болезнени стави, ≥ 5 подути стави и активен плакатен псориазис или псориазис на ноктите на изходно ниво. 55,9% от участниците имат ≥ 3% BSA с активен плакатен псориазис. 63,4% и 27,9% от участниците имат съответно ентезит и дактилит. В KEEPSAKE1, в което псориазис на ноктите се оценява допълнително, 67,3% имат псориазис на ноктите. В двете проучвания участниците са рандомизирани да получават Risankizumab 150 mg или плацебо на седмици 0, 4 и 16. Като се започне от седмица 28, всички участници получават ризанкизумаб на всеки 12 седмици. В KEEPSAKE1 всички участници са с предходен недостатъчен отговор или с непоносимост към терапия с небиологично DMARD и не са лекувани преди това с биологични средства. В KEEPSAKE2, 53,5% от участниците са с предходен недостатъчен отговор или с непоносимост към терапия с небиологично DMARD и 46,5% от участниците са с предходен недостатъчен отговор или с непоносимост към биологична терапия. В двете проучвания 59,6% от участниците са получавали съпътстващо метотрексат (MTX), 11,6% са получавали съпътстващо небиологични DMARD, различни от MTX, а 28,9% са получавали ризанкизумаб като монотерапия. В KEEPSAKE1 забавянето на прогресията на структурното увреждане е оценено рентгенографски и изразено като промяна в модифицирания общ скор по Sharp (modified Total Sharp Score, mTSS) на седмица 24 в сравнение с изходно ниво. mTSS скорът е модифициран за ПсА чрез добавяне на дисталните интерфалангеални (DIP) стави на ръцете. На седмица 24 средната прогресия на структурното увреждане при Risankizumab (среден mTSS 0,23) в сравнение с плацебо (среден mTSS 0,32) не е статистически значима. На седмица 24 процентът на участниците без рентгенографска прогресия (определена като промяна от изходното ниво на mT S≤S 0) е по - висок с Risankizumab (92,4%) в сравнение с плацебо (87,7%). Този отговор се поддържа до седмица 52. Risankizumab се прилага за лечение на следните диагнози: M07.1, M07.2, M07.3. Блокада на T-клетъчни ко-стимулаторни молекули Abatacept е Т-клетъчен модулатор. Блокира необходимото за активирането на Т клетки CD28- CD2 сигнализиране, като наподобява цитотоксичния Т-лимфоцит-асоциирания антиген – IgG1 (CTLA4Ig). B-лимфоцитна аблация: Rituximab Ритуксимаб показва скромно повлияване на ставните симптоми и минимален ефект върху кожните прояви. Не е регистриран с тази индикация за приложение. Инхибитори на IL-6 IL-6 е провъзпалителен цитокин, с повишена концентрация в тъканите с хроничен възпалителен процес, включително кожните лезии и синовиалната тъкан при Пс и ПсА. При приложение на тоцилизумаб при болни с ПсА, – в някои случаи е налице ефикасност, а в други – не. Не е регистриран с тази индикация за приложение. Част втора СИСТЕМНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ НА СЪЕДИНИТЕЛНАТА ТЪКАН СИСТЕМЕН ЛУПУС ЕРИТЕМАТОЗУС (по МКБ код М32) I. Дефиниция и общи характеристики: Системният лупус еритематозус (СЛЕ) е хронична, мултисистемна автоимунна болест с неизвестна етиология. Характеризира се с наличие на автоантитела срещу нуклеарни антигени и отлагания на имунни комплекси в различни органи, които предизвикат различни органни клинични симптоми. Представлява най-важното и основно системно заболяване на съединителната тъкан. По същество системният лупус еритематозус включва множество лупусни синдроми, всеки път различни и разнообразни откъм имунни феномени. Оценката на болен със СЛЕ включва следните пет момента: 1. Поставяне на диагноза – диагнозата се поставя въз основа класификационните критерии на American College of Rheumatology (ACR), 1982 год., модифицирани през 1997 година. 1. 2.Оценка на степента и вида на засягане на различните органи и системи – стадиране на болестта. 2. 3.Оценка на активността – създадени са различни индекси за активност, като найразпространен и достъпен за приложение в клиничната практика е т.нар. SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index). 3. Преценка на вероятната прогноза на болестта и тежестта й – използват се прогностични таблици. 4. Избор на терапия. Системният лупус еритематозус засяга предимно млади жени (съотношението жени:мъже е 9:1) между 15 и 55 години. Предвид многообразието на клиничната симптоматика за поставяне на диагнозата СЛЕ трябва да има проявени поне 4 от 11 критерии, дефинирани от ACR, представени на Таблица 1. Таблица 1. Класификационни критерии на ACR (1982 год.) за системен лупус еритематозус. 1. “Пеперудообразен еритем” 2. Дискоидни лезии 3. Фоточувствителност 4. Улцерации в устната кухина 5. Неерозивен артрит/Артралгии 6. Серозити  плевит и/или  перикардит 7. Нефрит  персистираща протеинурия ≥ 0.5g/l/24 h  цилиндрурия – клетъчни и/или еритроцитни 8. Невролупус  епилепиформени припадъци  психоза 9. Кръвна тъкан  Хемолитична анемия < 8.5g% Hb  Левкопения < 3000mm3  Лимфопения < 1500mm3  Тромбоцитопения < 100 000mm3 10. Имунологични отклонения  анти-dsDNA  анти- Sm  антифосфолипидни антитела 11. Антинуклеарни антитела ACR – American College of Rheumathology През 2012 год. са създадени т.нар. SLICC критерии за СЛЕ (Systemic Lupus International Collaborating Clinics), които включват две групи критерии, съответно: клинични и имунологични критерии. Таблица 2. SLICC критерии (Systemic Lupus International Collaborating Clinics), 2012 год. Клинични критерии 1. Остър/Подостър кожен лупус 2. Хроничен кожен лупус 3. Улцерации в носна и/или устна кухина 4. Алопеция 5. Синовит ≥ 2 стави или болка в ≥ 2 стави, придружена със сутрешна скованост ≥ 30 минути. 6. Серозит 7. Бъбречно ангажиране a. протеинурия > 500mg/24h b. еритроцитни цилиндри 8. Неврологични прояви a. психози, множествен мононеврит, миелит, периферна или краниална невропатия, остър период на объркване... 9. Хемолитична анемия 10. Левкопения < 4000/mm3 поне веднъж или лимфопения < 1000/mm3 поне веднъж 11. Тромбоцитопения < 100 000/mm3 поне веднъж. Имунологични критерии 1. ANA - стойност над референтната граница за съотвената лаборатория. 2. Anti-dsDNA Ат - стойност над референтната граница; при ELISA метод 2х над реферантната граница. 3. Anti-Sm↑ 4. Антифосфолипидни Ат – някои от следните: a. LAC b. фалшиво положителен RPR тест c. ACL (IgG, IgM, IgA)↑ в умерен или висок титър d. Anti-b2 glycoprotein↑ (IgG, IgM, IgA) 5. Нисък комплемент a. нисък С3 b. нисък С4 c. нисък СН50 6. Положителен директен тест на Coombs, без установена хемолитична анемия. ANA – antinuclear antibodies – антинуклеарни антитела; anti-dsDNA – anti-double stranded DNA antibodies – антитела срещу двойно-верижна ДНК; LAC – lupus anticoagulant; ACL – anticardiolipi antibodies – антикардиолипинови антитела; RPR – rapid plasma reagin – скринингов тест за сифилис Необходими са най-малко 4 критерия, сред които поне 1 клиничен и поне 1 имунологичен критерий. *Лупусен нефрит като самостоятелен клиничен критерий при позитивиране на антинуклеарни антитела или анти-dsDNA Ат е достатъчно за поставяне на диагнозата системен лупус еритематозус. II. Клинична картина: СЛЕ се характеризира с изключително разнообразие в клиничното протичане. 1. Опорно-двигателен апарат – типични са следните прояви:  Артралгии; артрит; асептични некрози; теносиновити с формиране на М-пръст и пръст тип „лебедова шия”  Артритът по правило е симетричен, дистален; рядко ерозивен (10-30%) от болните  Рядка късна последица е т.нар. „ревматизъм на Jaccoud”, който представлява улнарна девиация на пръстите на ръцете при липса на ерозии в ставите  Остеопорозата се явява късно в хода на болестта и най-често е кортикостероид-индуцирана  Миозит/миалгии  Фибромиалгичен синдром. 2. Прояви от страна на кожата и видимите лигавици – заедно с опорно-двигателния апарат се засягат най-често първи от болестта: LE-специфични кожни лезии – разделят се на остри, подостри и хронични  Остри кожни лезии - „пеперудообразен” обрив или “malar rash” - генерализиран еритем  Подостри кожни лезии - ануларни/поциклични лезии - папулоскамозен (псориазиформен) обрив  Хронични кожни лезии - локализиран дискоиден LE - дисеминиран дискоиден LE - хипертрофичен (верукозен) LE - lupus profundus - lupus timidus - chilblains lupus LE-неспецифични кожни лезии  Кожни съдови прояви - васкулит - васкулопатия – livedo reticularis, Raynaud феномен, тромбофлебит, периунгвални телеангиектазии  Алопеция  Калциноза  LE-неспецифични булозни лезии – булозен LE  Други неспецифични кожни прояви. 3. Прояви от страна на дихателната система – най-чести са плеврита и плоскостните ателектази, най-опасни – белодробният васкулит, с развитие на алвеоларни хеморагии, тромбози; белодробният пулмонит; острия респираторен дистрес синдром Белодробни прояви, резултат от индуцирания автоимунен отговор при СЛЕ  Плервит с или без излив  Плоскостни ателектази  Остър лупус пулмонит  Дифрагмена дисфункция  Алвеоларна хеморагия при васкулит  Пулмонална артериална хипертония  Остър респираторен дистрес синдром (ARDS)  Дифузна интерстициална белодробна фиброза Белодробни усложнения при болни със СЛЕ  Инфекции - бактериални, вирусни, микотични  Белдробен тромбемболизъм  Белодробен оток, уремичен при бъбречно ангажиране, развитие на бъбречна недостатъчност и азотна задръжка. 4. Прояви от страна на сърдечно-съдовата система – типичен е лупусния кардит.  Лупусен кардит с или без прояви на сърдечна недостатъчност - Ендокардит тип Libman-Sacks (валвулит, рядко се развиват пороци) - Миокардит - Перикардит – има преходен характер, рядко води до сраствания или тампонада  Васкулит – палпируема пурпура; livedo reticularis; периунгвални лезии; паникулит; некротични лезии; флеботромбоза; синдром на Raynaud  Артериална хипертония, често свързана с гломерулонефрит  Вродени сърдечни пороци, развиващи при деца родени от майки със СЛЕ и положителни анти-Ro (SSa); анти-La (SSb) антитела. 5. Лупусен нефрит – това е единствената проява на СЛЕ, наличието на която само поставя диагнозата при наличие на положителни ANA > 1:80 или положителни анти-dsDNA антитела Класификация на лупусния нефрит според International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS), 2003 год.: Клас І: Нормална или минимална находка Клас ІІ: Мезангеалнопролиферативен лупусен нефрит Клас ІІІ: Огнищно пролиферативен лупусен нефрит (< 50% увредени гломерули) Клас IV: Дифузно пролиферативен лупусен нефрит Клас V: Мембранозен лупусен нефрит Клас VI: Склерозиращ лупусен нефрит (> 90% от гломерулите са склеротично променени) В широката практика най-често се срещат смесените форми на лупусен нефрит. Терапевтичният подход зависи от клиничната картина на нефрита и от биопсичната находка. Затова пункционната ббъречна биопсия (ПББ) e задължителна при персистираща протеинурия над 0.5 g/l. 6. Прояви от страна на нервната система – засягането на ЦНС е една от най-важните локализации на лупусната болест. Наред с епилептиформените гърчове и психозата, които са критерии за диагноза, се наблюдава значително разнообразие от неврологични прояви:  Лупусно главоболие  Психоза  Епилептиформени гърчове  Увреждане на черепномозъчни нерви  Периферна невропатия  Мозъчносъдови инциденти  Парализи, парези  Сетивни нарушения  Трансверзален миелит  Асептичен менингит  Псевдотумор на мозъка  Корова атрофия  Нарушения в координацията  Лакунарни инфаркти  “Organic brain syndrome” Горните прояви често се срещат в комбинация. Обикновено те са израз на цереброваскулит и активност на болестта. Повлияват се благоприятно от лечението и в голяма част са възвратими. 7. Хематологични прояви – след кожата и опорно-двигателния апарат, кръвната тъкан е третата система с ангажиране още в началото на болестта:  Анемия – Хб < 85g/l – с хемолитична генеза (положителен директен и/или индиректен тест на Coombs) и/или анемия в хода на хроничния възпалителен отговор  Левкопения – Leuco < 4000/mm3 или < 3000/mm3  Лимфопения - Lym < 1500/mm3 или < 1000/mm3  Тромбоцитопения < 100000