НАРЕДБА № 15 за условията за издаване на разрешение за производство-внос и принципите и изискванията за добра производствена практ

НАРЕДБА № 15 за условията за издаване на разрешение за производство/внос и принципите и изискванията за добра производствена практика на всички видове лекарствени продукти, на лекарствени продукти за клинично (Обн. ДВ бр. 38/2009; изм. и доп. ДВ бр. 35/2013) НАРЕДБА № 15 от 17 април 2009 г. за условията за издаване на разрешение за производство/внос и принципите и изискванията за добра производствена практика на всички видове лекарствени продукти, на лекарствени продукти за клинично изпитване и на активни вещества Раздел I Общи положения Чл. 1. С тази наредба се уреждат: 1. условията за издаване и промяна на разрешение за производство/внос; 2. принципите и изискванията за добрата производствена практика (ДПП) на всички видове лекарствени продукти, на лекарствени продукти за клинично изпитване и на активни вещества. Чл. 2. (1) Добрата производствена практика на лекарствени продукти се осъществява при спазване на принципите за споделяне на отговорността за качеството, безопасността и ефикасността на лекарствените продукти. (2) Добрата производствена практика осигурява спазването на принципите и изискванията за производството на лекарствени продукти както към момента на разрешаване на производството, така и периодично след разрешаването им за производство и употреба. Чл. 2а. (1) При производство и внос на всички видове лекарствени продукти, на лекарствени продукти за клинично изпитване и на активни вещества се спазват правилата, принципите и изискванията за Добра производствена практика, определени в тази наредба и в том 4 „Ръководства за добра производствена практика“ на „Правилата относно лекарствените продукти в Европейския съюз“, публикувани на интернет страницата на Европейската комисия. (2) Изпълнителната агенция по лекарствата чрез периодични инспекции установява спазването на правилата, принципите и изискванията за Добра производствена практика. Раздел II Изисквания към документацията, свързана с промяна на разрешение за производство/внос Чл. 3. При промени по реда на чл. 156, ал. 1, т. 1 и 2 и чл. 165, ал. 1, т. 1 от Закона за лекарствените продукти в хуманната медицина (ЗЛПХМ) заявителят представя следната документация: 1. свидетелство за съдимост; 2. диплома за завършено висше образование; 3. трудов договор; 4. документи, удостоверяващи допълнителна квалификация; 5. документ за трудов стаж. Чл. 4. При промени по реда на чл. 156, ал. 1, т. 3 ЗЛПХМ заявителят представя следната документация: 1. схема на помещенията за производство с обозначени места на разположението на заявеното за промяна производствено оборудване и обяснителна записка за неговото предназначение; 2. основен план за валидиране, включващ оборудването, заявено за промяна; 3. списък на стандартните оперативни процедури за експлоатация и почистване на оборудването. Чл. 5. При промени по реда на чл. 156, ал. 1, т. 4 и по чл. 165, ал. 1, т. 3 ЗЛПХМ заявителят представя следната документация: 1. проектна документация за изграждане или преустройство на помещенията за производство, контрол и съхранение; 2. разрешение за ползване на помещенията за производство, контрол и съхранение, издадено по реда на Закона за устройство на територията (ЗУТ), или друг заместващ го документ; 3. оценка на въздействието върху околната среда при производството на лекарствени продукти в предвидените в Закона за опазване на околната среда случаи; 4. заключение от съответната регионална здравна инспекция (РЗИ) след проверка на място; 5. основен план за валидиране, включващ помещенията, заявени за промяна; 6. копие от договора за възлагане, когато някои от дейностите по производство, контрол и съхранение на лекарствените продукти се извършват в друг обект на територията на Република България или извън нея. Чл. 6. При промяна по чл. 156, ал. 1, т. 5 ЗЛПХМ заявителят представя следната документация: 1. списък на стандартните оперативни процедури за производство, контрол и почистване; 2. основен план за валидиране, включващ процесите, заявени в промяната и подлежащи на валидиране. Чл. 7. При промени по чл. 156, ал. 1, т. 6 и по чл. 165, ал. 1, т. 2 ЗЛПХМ заявителят представя следната документация: 1. списък с международните непатентни наименования и търговските наименования на лекарствените продукти, лекарствената им форма, съдържание на активното вещество в дозова единица и количество в крайната опаковка; 2. списък на процедурите за производство, контрол и съхранение на лекарствените продукти. Чл. 8. При промяна на търговската регистрация към заявлението се прилага и съответният документ, свързан с промените. Чл. 9. Разрешението, с което се допуска промяната, отменя издаденото разрешение за производство/внос или неговата последна промяна. Чл. 10. Лицата, получили разрешение за производство/внос, са длъжни да: 1. осигурят персонал с необходимата квалификация в зависимост от вида и спецификата на произвежданите и/или внасяните лекарствени видове и форми; 2. осигурят помещения и оборудване за извършване на всички производствени дейности в съответствие с условията на издаденото разрешение за производство/внос и разрешение за употреба; 3. осигурят условия, които да позволяват квалифицираното лице да изпълнява правилно задълженията и функциите си; 4. спазват принципите на ДПП на лекарствени продукти и активни вещества; 5. произвеждат/внасят само лекарствените продукти и активни вещества, включени в разрешението; 6. произвеждат/внасят, контролират и съхраняват лекарствени продукти и активни вещества само в помещенията, включени в разрешението за производство; 7. спазват принципите за добра дистрибуторска практика на лекарствени продукти съгласно наредбата за добрата дистрибуторска практика; 8. редовно да преразглеждат и преоценяват своя начин на производство/внос и контрол в съответствие с принципите на ДПП; 9. осигуряват всички производствени операции в съответствие с разрешението за производство/внос и употреба. Чл. 11. В помещенията, в които се извършва производство/внос, контрол и съхранение на лекарствени продукти и активни вещества, се съхранява и представя при поискване от Изпълнителната агенция по лекарствата (ИАЛ) или други компетентни регулаторни органи следната документация: 1. разрешение за производство; 2. документи за производството/вноса и движението на лекарствените продукти, съдържащи наркотични лекарствени вещества по приложения № 2 и 3 към чл. 3, ал. 2 от Закона за контрол върху наркотичните вещества и прекурсорите; 3. документи, удостоверяващи правоспособността, както и трудовите договори на квалифицираното лице и лицата по чл. 149 ЗЛПХМ; 4. данни за лицата, на които се продават лекарствени продукти; 5. разпорежданията за блокиране на партиди лекарствени продукти, показали отклонения в качеството; 6. документите за всяка отделна партида, съхранявани за срок не по-малък от една година след изтичане на срока на годност на партидата, аналитични протоколи, фактури; 7. всички необходими документи съгласно раздел IV на приложението към чл. 1, т. 2. Чл. 12. Производителят/вносителят осигурява условия, при които всички производствени дейности се извършват в съответствие с ДПП на лекарствени продукти и активни вещества, с условията на разрешението за употреба и разрешението за производство. Чл. 13. При внос на лекарствени продукти и активни вещества от трети страни вносителят гарантира, че те са произведени в съответствие със стандарти, най-малко еквивалентни на стандартите на ДПП на лекарствени продукти и активни вещества, валидни за страните от Европейското икономическо пространство. Чл. 14. Лицата, получили разрешение по чл. 162, ал. 1 ЗЛПХМ, могат да внасят от трети страни само лекарствени продукти и активни вещества, които са разрешени за производство в съответната страна износител. Раздел III Съответствие с разрешението за употреба Чл. 15. Производителят/вносителят осигурява и гарантира, че всички производствени операции по отношение на всички видове лекарствени продукти се извършват в съответствие с условията на разрешението за употреба. Чл. 16. По отношение на лекарствените продукти, предназначени за клинични изпитвания, производителят/вносителят гарантира, че всички производствени операции се извършват в съответствие с анекс 13, том 4 на „Правилата относно лекарствените продукти в Европейския съюз“. Чл. 17. Производителят/вносителят преразглежда редовно производствените си методи в съответствие с актуалните насоки на техническия прогрес и развитието на методите на изпитване на всички видове лекарствени продукти и активни вещества. Раздел IV Система за осигуряване на качеството Чл. 18. (1) Производителят/вносителят разработва и прилага ефективна система за осигуряване на качеството при производството на всички видове лекарствени продукти и активни вещества, включваща активно участие на ръководния и изпълнителския персонал в различните етапи на производството. (2) Изискванията към системата за осигуряване на качеството са посочени в глава 1 и в съответните анекси на том 4 на „Правилата относно лекарствените продукти в Европейския съюз“. Раздел V Персонал Чл. 19. (1) Производителят/вносителят трябва да разполага с достатъчен брой компетентен и притежаващ необходимата квалификация персонал за постигане на целите по отношение на осигуряване на качеството при производството на лекарствени продукти и/или активни вещества. (2) Изискванията към персонала по ал. 1 са посочени в глава 2 и в съответните анекси на том 4 на „Правилата относно лекарствените продукти в Европейския съюз“. Чл. 20. Правата и задълженията на ръководния и контролиращ персонал, включително и на квалифицираните лица, отговарящи за въвеждането и прилагането на ДПП, се определят в писмени длъжностни характеристики. Чл. 21. Отношенията между длъжностните лица, свързани с организация, координация и контрол, се определят чрез организационна схема на дружеството. Чл. 22. Функциите на ръководния персонал, определени в длъжностните характеристики по чл. 20, включват правомощия за осигуряване на правилното изпълнение на неговите задължения. Чл. 23. (1) На персонала се осигурява начално и последващо теоретично и практическо обучение относно прилагане на правилата за осигуряване на качеството и ДПП и прилагане на конкретните изисквания за производството на лекарствени продукти, предназначени за клинични изпитвания. (2) Ефективността на обучението по ал. 1 подлежи на периодична проверка от съответния ръководен персонал. Чл. 24. Производителят/вносителят разработва хигиенни програми, съобразени с извършваните дейности по производството/внос, като извършва периодичен контрол върху изпълнението им. В програмите се включват и процедури, отнасящи се до здравословното състояние, хигиената, облеклото и поведението на персонала. Чл. 25. Квалифицираното лице трябва да отговаря на следните изисквания: 1. да е магистър по медицина, фармация, химия, биотехнология или биология; 2. да има най-малко две години практически опит във фармацевтичното производство и/или в извършването на качествен и количествен анализ на лекарствените продукти и активни вещества; 3. да не е лишено от правото да упражнява професията си; 4. да не е осъждано за престъпления, свързани с упражняване на професията си, за престъпления против собствеността и стопанството или за умишлени престъпления срещу личността. Чл. 26. Курсът на обучение включва изучаването най-малко на следните дисциплини: 1. физика; 2. обща и неорганична химия; 3. органична химия; 4. аналитична химия; 5. фармацевтична химия и анализ; 6. обща и приложна биохимия; 7. физиология; 8. микробиология; 9. фармакология; 10. фармацевтична технология; 11. фармакогнозия; 12. токсикология. Чл. 27. Ако в дипломата за висше образование не са отразени изучаваните дисциплини, към заявлението се прилага академична справка от учебното заведение, издало дипломата. Чл. 28. Ако някоя от дисциплините, посочени в чл. 26, не е изучавана се представят допълнителни документи за удостоверяване на познания в съответната област. Чл. 29. Лицата с висше образование по някоя от специалностите по чл. 25, които са започнали следването си преди 21.V.1975 г., могат да изпълняват длъжността “квалифицирано лице”, ако преди 21.V.1985 г. са работили най-малко две години в качествения контрол при производството на лекарствени продукти и/или активни вещества, използвани при производството на лекарствени продукти. Раздел VI Помещения и оборудване Чл. 30. (1) Помещенията и производственото оборудване се разполагат, проектират, конструират, приспособяват и поддържат, така че да бъдат подходящи за операциите, за които са предназначени. (2) Изискванията към помещенията и оборудването са посочени в глава 3 и в съответните анекси на том 4 на „Правилата относно лекарствените продукти в Европейския съюз“. Чл. 31. (1) Помещенията и производственото оборудване се разполагат, така че да се сведе до минимум рискът от грешки, да се позволи тяхното ефективно почистване и поддържане с цел избягване на замърсяването, кръстосаното замърсяване. (2) Производителят/вносителят създава система от мерки, организационни и технически, за да се сведат до минимум неблагоприятните влияния на околната среда върху качеството на продукта. Чл. 32. Помещенията и съоръженията, предназначени за извършване на критични за качеството производствени операции, се подлагат на изпитване за годност. Чл. 33. Помещенията, използвани от лицата по чл. 146 и 161 ЗЛПХМ за производство, контрол и съхранение на всички видове лекарствени продукти и активни вещества, не могат да се разполагат в жилищни или административни сгради. Раздел VII Документация Чл. 34. (1) Производителят/вносителят създава и поддържа система за документиране, основана на спецификации, производствени регламенти, производствени и опаковъчни инструкции, методики и протоколи, отнасящи се до различните производствени операции, които се извършват. (2) Изискванията към документацията са посочени в глава 4 и в съответните анекси на том 4 на „Правилата относно лекарствените продукти в Европейския съюз“. Чл. 35. Документите се актуализират периодично и се осигурява наличие на предварително разработени стандартни процедури за основните производствени операции и условия. Чл. 36. Партидната документация се съхранява най-малко една година след изтичане на срока на годност на партидата, за която се отнася документацията. Чл. 37. Партидната документация на лекарствени продукти за клинично изпитване се съхранява най-малко пет години след приключването или официалното прекратяване на последното клинично изпитване, в рамките на което е била използвана съответната партида. Чл. 38. При използване на електронни, фотографски или други системи за обработка на данни вместо писмени документи производителят първоначално одобрява системите, като демонстрира, че данните ще бъдат правилно съхранявани през периода на съхранение. Чл. 39. Съхраняваните чрез тези системи данни трябва да бъдат нанесени в четлива форма и да бъдат предоставяни на компетентните органи при поискване. Чл. 40. Електронно съхраняваните данни се защитават срещу загуба или повреждане с методи чрез архивиране на база данни или създаване на резервни копия и прехвърляне на друга система за съхранение. Раздел VIII Производство Чл. 41. (1) Различните производствени операции се извършват в съответствие с предварително разработени инструкции и процедури, както и в съответствие с правилата на ДПП на лекарствени продукти. Всички отклонения от процесите и отклонения в качеството на продуктите внимателно се документират и проучват. (2) Изискванията към производството са посочени в глава 5 и в съответните анекси на том 4 на „Правилата относно лекарствените продукти в Европейския съюз“. Чл. 42. Производителят предприема подходящи технически и организационни мерки за избягване на кръстосаното замърсяване и нежеланото смесване, застрашаващи качеството на продукта. При лекарствените продукти за клинични изпитвания се отделя особено внимание върху третирането на продуктите по време на и след всяка операция по замаскиране. Чл. 43. Всяко ново производство или съществена промяна в процеса на производство на лекарствени продукти се валидират. Валидността на критичните етапи на производствените процеси се доказва периодично. Чл. 44. При лекарствените продукти за клинични изпитвания производственият процес се валидира в своята цялост, като се вземе под внимание стадият от разработката на продукта. Чл. 45. Всички етапи от проектирането и разработката на производствения процес подлежат на пълно документиране. Чл. 46. (1) Производителят създава и поддържа отдел за качествен контрол, функциониращ под ръководството на притежаващо необходимата класификация и независимо от производството лице. (2) Изискванията към качествения контрол са посочени в глава 6 и в съответните анекси на том 4 на „Правилата относно лекарствените продукти в Европейския съюз“. Чл. 47. Отделът за качествен контрол разполага с една или повече лаборатории за контрол на качеството, осигурени с необходимия персонал и оборудване за извършване на изпитванията на изходни и опаковъчни материали, междинни и крайни лекарствени продукти. Възлагането на изпитвания на външна контролна лаборатория може да бъде предприето в съответствие с раздел Х и при спазване на разпоредбите на глава пета от ЗЛПХМ. Чл. 48. Всички видове лекарствени продукти и активни вещества, внесени от трети страни, могат да бъдат окачествявани по договор от външни акредитирани лаборатории. Чл. 49. По отношение на лекарствените продукти за клинични изпитвания възложителят е длъжен наетата по договор външна лаборатория да отговаря за съдържанието на приеманото от компетентния орган заявление. Чл. 50. При провеждане на заключителния контрол на крайния продукт преди пускането му за продажба или дистрибуция, или за използване в рамките на клинични изпитвания, системата за качествен контрол обхваща: 1. резултатите от аналитичния протокол и информация, касаеща условията на производство; 2. резултатите от проведените изпитвания по време на производството; 3. преглед на производствената документация и установяване на съответствие на крайния лекарствен продукт със спецификациите; 4. преглед на крайната опаковка в завършен вид. Чл. 51. (1) От всяка партида от всички видове лекарствени продукти се пазят музейни проби най-малко една година след изтичане срока на годност на партидата. (2) Проби от използваните изходни материали (с изключение на разтворители, газове и вода) се пазят не по-малко от две години след освобождаването на партидата. Този период може да бъде и по-кратък, ако тяхната стабилност в съответствие със спецификацията е по-кратка. (3) Условията на съхранение на музейните проби трябва да са в съответствие с предписаните от производителя, включително и за активни и помощни вещества. Чл. 52. От лекарствените продукти за клинични изпитвания се съхраняват достатъчен на брой проби от всяка партида насипен продукт или опаковъчни материали. Чл. 53. Всяка производствена дейност или имаща отношение към производството дейност може да се възлага чрез писмен договор, сключен между възложител и изпълнител. Чл. 54. В договора ясно се определят отговорностите на всяка от страните и особено спазването на ДПП на лекарствени продукти от изпълнителя и начинът, по който отговарящото за удостоверяване на партидите квалифицирано лице ще изпълнява своите задължения. Чл. 55. Изпълнителят не може да прехвърля дейности, които са му възложени от възложителя без писменото му разрешение. Чл. 56. Изпълнителят спазва принципите и изискванията за ДПП на лекарствени продукти и осигурява достъп на органите за контрол върху лекарствените продукти за проверка. Чл. 57. Изпълнителят по договора трябва да: 1. разполага с разрешение за производство за лекарствените продукти—предмет на договора; 2. разполага с необходимите помещения и оборудване, познания, опит и компетентен персонал, отговарящи на изискванията за изпълнение на дейностите, възложени с договора; 3. осигури качествени материали и продукти, необходими за обезпечаване задълженията си по договора; 4. отговаря на изискванията, посочени в раздел VII от приложението към чл. 1, т. 2. Чл. 58. Възложителят осигурява и поддържа система за блокиране и изтегляне от пазара на лекарствените продукти—предмет на договора, показали несъответствие в качеството. Чл. 59. При договор за анализ изпълнителят подлежи на инспектиране от страна на ИАЛ. Раздел XI Оплаквания и отзоваване на лекарствени продукти, показали отклонение в качеството Чл. 60. (1) Производителят/вносителят на всички видове лекарствени продукти прилага система за документиране и разглеждане на оплаквания, както и ефективна система за отзоваване на лекарствени продукти от търговската мрежа. (2) Изискванията към системата за отзоваване на лекарствени продукти, показали отк лонени я в качеството, са посочени в глава 8 и в съответните анекси на том 4 на „Правилата относно лекарствените продукти в Европейския съюз“. Чл. 61. Производителят/вносителят информира компетентния орган за всеки дефект, който може да бъде причина за връщане или значимо ограничаване на доставките, и при възможност назовава страните по местоназначение. Чл. 62. При блокиране и изтегляне на лекарствени продукти производителят/вносителят е задължен да информира компетентния орган в страната, в която е изнесъл лекарствения продукт, в сроковете по наредбата за условията и реда за блокиране и изтегляне на лекарствени продукти от производители, складове за търговия на едро с лекарствени продукти, аптеки, дрогерии и лечебни и здравни заведения. Чл. 63. За лекарствени продукти за клинични изпитвания производителят/вносителят прилага съвместно с възложителя система за документиране и разглеждане на оплаквания, както и ефективна система за отзоваване на предназначени за клинични изпитвания лекарствени продукти, вече пуснати в търговската мрежа. Производителят/вносителят документира и проследява всяко породено от дефект оплакване и информира за това ИАЛ. Чл. 64. По отношение на лекарствените продукти за клинични изпитвания се идентифицират всички центрове за клинични изпитвания и при възможност се посочват страните по местоназначение. Чл. 65. Възложителят прилага процедура за бързо разкриване на замаскираните продукти в случаите, когато това е необходимо за целите на бързо отзоваване. Възложителят гарантира разкриването на идентичността на замаскирания продукт чрез процедура единствено доколкото съществува необходимост от това. Раздел XII Самоинспекции Чл. 66. (1) Производителят/вносителят провежда периодични самоинспекции и контрол в рамките на системата за осигуряване на качеството за целите на мониторинга на прилагането на принципите на ДПП и изпълнението на необходимите коригиращи мерки. (2) Изискванията към самоинспекциите са посочени в глава 9 и в съответните анекси на том 4 на „Правилата относно лекарствените продукти в Европейския съюз“. Чл. 67. За всички самоинспекции и коригиращи мерки се съставят протоколи. Раздел XIII Етикетиране Чл. 68. Лекарствените продукти за клинични изпитвания се етикетират по начин, който осигурява на пациента проследимост, даваща възможност за идентифициране на продукта и изпитването и подпомагаща правилното прилагане на лекарствения продукт за клинично изпитване. Допълнителни разпоредби § 1. По смисъла на тази наредба: 1. Биогенератор е затворена система, каквато е ферменторът, в която се въвеждат биологични агенти заедно с други материали, така че да се осигури тяхното възпроизводство или образуване на други вещества чрез взаимодействие с другите материали. Биогенераторите обикновено са свързани устройства за регулиране, свързване, контрол, както и такива за добавяне и изтегляне на материали. 2. Биологични агенти са микроорганизми, включително и генетично модифицирани микроорганизми, клетъчни култури и ендопаразити, патогенни или не. 3. Валидиране е доказване, че в съответствие с принципите на ДПП, даден процес, оборудване, дейност или система водят до очакван резултат. ВЕСТНИК СТР . 19 4. Въздушен шлюз е изолирано пространство с две или повече врати, разположено между две или повече помещения с различен клас на чистота, с цел да се контролира въздушният поток при влизане в тях. 5. Възстановяване е пълно или частично включване на предишни партиди с изискваното качество в друга партида на определен етап от производството. 6. Екзотичен организъм е биологичен агент, причинител на заболяване, което не се среща в дадена страна или географска област, или в дадената страна или географска област са предприети ефикасни профилактични мерки срещу заболяването или програма за неговата ерадикация. 7. Замаскиране е преднамерено укриване на идентичността на изпитван лекарствен продукт в съответствие с указанията на възложителя. 8. Заразен (инфектиран) е замърсен със странични биологични агенти. 9. Изолация е ограничаване на биологичен агент или на нещо друго в рамките на определено пространство. Първична изолация е система за изолация, която предотвратява излизането на биологичен агент в непосредствено обкръжаващата работна среда. Включва използване на затворени съдове или защитни боксове за работа с инфекциозни материали и процедури за безопасност при работа. Вторична изолация е система за изолация, която предотвратява излизането на биологичен агент във външната околна среда или в други работни площи. Включва използване на помещения със специално третиране на въздуха, наличие на въздушни шлюзове и/или стерилизатори за изходящите материали и процедури за безопасност при работа. В много случаи може да допълва първичната изолация за по-голяма ефикасност. 10. Изолирана зона е зона с подходящо оборудване, обработване и степен на филтриране на въздуха, използвана така, че да се предотврати замърсяване на външната околна среда с биологични агенти от вътрешността на зоната. 11. Изходен материал е всяко вещество, използвано при производството на лекарствен продукт, с изключение на опаковъчните материали. 12. Карантина е статус на изходни или опаковъчни материали, междинни, насипни или крайни продукти, изолирани физически или по друг ефективен начин, докато се очаква решение за тяхното освобождаване или отхвърляне. 13. Квалифициране е доказване, че оборудването работи правилно и действително води до очакваните резултати. Смисълът за думата “валидиране” понякога се разширява, така че да включва концепцията за квалифициране. 14. Квалифицирано лице е лицето по смисъла на чл. 148, ал. 2 ЗЛПХМ. 15. Клетъчна култура е резултатът от отглеждане in vitro на клетки, изолирани от многоклетъчни организми. СТР . 20 16. Контрол в процеса на производство са проверки, които се извършват по време на производството, за да се следи и ако е необходимо, да се регулира процесът, за да се осигури съответствието на продукта с неговата спецификация. Контролът на околната среда или на оборудването може също да се разглежда като контрол в процеса на производството. 17. Контролирана зона е зона, конструирана и използвана по начин, при който са взети мерки за контрол на въвеждане на евентуално замърсяване, както и овладяване на последствията от инцидентно освобождаване на живи организми. Нивото на упражнявания контрол трябва да съответства на естеството на организмите, които се използват в процеса. Като минимум зоната трябва да се поддържа при отрицателно въздушно налягане спрямо непосредствената околна среда и да позволява ефикасно отстраняване на малки количества въздушнопреносими замърсители. 18. Краен продукт е лекарствен продукт, преминал през всички етапи на производствен процес, включително и опаковането в крайна опаковка. 19. Кръстосано замърсяване е замърсяване на изходен материал или продукт с друг материал или продукт. 20. Лекарствено растение е растение, което се използва цялото или част от него за лекарствени цели. 21. Неопакован (насипен, неразлят) продукт е продукт, който е преминал през всички етапи на производствения процес с изключение на опаковането. 22. Необработено растение е свежо или изсушено растение или негова част. 23. Опаковане са всички операции, включително пълненето и етикетирането, на които трябва да се подложи неопакованият лекарствен продукт, за да стане краен продукт. Пълненето на стерилни лекарствени продукти нормално не се смята за част от опаковането, като в тези случаи насипният лекарствен продукт представлява напълнените, но неопаковани в крайна опаковка първични опаковки. 24. Осигуряване на качеството при производството на лекарствени продукти е общата съвкупност от всички организационни мерки, предприети за гарантиране, че качеството на лекарствените продукти или изпитваните лекарствени продукти са съответстващи за употребата, за която същите са предназначени. 25. Основен план за валидиране е документ, излагащ фирмената стратегия по отношение на видовете процеси и оборудване, подлежащи на валидиране и квалификация. 26. Преработване е повторно обработване на цяла или част от партида продукт с неприемливо качество от определен етап на производствения процес, така че след една или повече допълнителни операции продуктът да може да отговори на изискванията на спецификациите. ВЕСТНИК БРОЙ 38 27. Производствен процес са всички операции, свързани с набавянето на материали и продукти, самото производство, качествен контрол, освобождаването, съхранението, дистрибуцията на лекарствените продукти и свързания с тези операции контрол. 28. Първична клетъчна банка е култура от напълно характеризирани клетки, разпределена в съдове в една работна операция, обработени по начин, осигуряващ еднородност, и съхранявани при условия, осигуряващи стабилността. Първичната клетъчна банка обикновено се съхранява при—70° С или по-ниска температура. 29. Първична посевна серия е култура от микроорганизми, която от един съд се разпределя в опаковки, които се обработват заедно в една операция, така че да се осигури еднородност, да се предотврати замърсяване и да се осигури стабилността. Първична посевна серия в течно състояние обикновено се съхранява при температура—70 °С или по-ниска. Лиофилизирана първична посевна серия се съхранява при температура, за която е установено, че осигурява стабилността. 30. Работна клетъчна банка е култура от клетки, получена от първичната клетъчна банка и предназначена за приготвяне на производствени клетъчни култури. Работната клетъчна банка обикновено се съхранява при —70° С или по-ниска температура. 31. Работна посевна серия е култура от микроорганизми, получена от първичната посевна серия и предназначена за производствени цели. Работните посевни серии се разпределят в опаковки и съхраняват, както е посочено за първичните посевни серии. 32. Радиофармацевтик е всеки лекарствен продукт, който, когато е готов за употреба, съдържа един или повече радионуклиди (радиоактивни изотопи) с лекарско предназначение. 33. Разкриване е разкриването на идентичността на продукт със замаскирана преди това идентичност. 34. Система е подредена структура от взаимно свързани дейности и методи, които са обединени в организирано цяло. 35. Система на клетъчна банка е система, при която последователните партиди от определен продукт се произвеждат чрез култивиране в клетки, които произлизат от една и съща първична клетъчна банка. Част от съдовете с първичната клетъчна банка се използват за изготвяне на работна клетъчна банка. Системата на клетъчна банка се валидира за най-големия брой пасажи или брой удвоявания на популациите, извън този, който се осъществява по време на рутинното производство. 36. Система, основана на посевни серии, е система, при която последователните партиди продукт се получават от една и съща първична посевна серия след определен брой пасажи. За рутинни производствени цели от първичната БРОЙ 38 посевна серия се приготвя работна посевна серия. Крайният продукт се получава от работната посевна серия и е резултат на не по-голям брой пасажи от първичната посевна серия в сравнение с ваксината, използвана в клиничните изпитвания, показали задоволителна безопасност и ефикасност. Произходът и историята на пасиране на първичната посевна серия и работната посевна серия се документират. 37. Стерилност е отсъствието на живи организми. 38. Съгласуване (баланс) е сравняване на теоретичното с действително произведеното или употребено количество продукт или материал, направено с отчитане на нормалните отклонения. 39. Цилиндър е контейнер, конструиран да съдържа газ при високо налягане. 40. Чиста площ е зона с определен контрол на околната среда по отношение на механично и микробиологично замърсяване, конструирана и използвана така, че да се намали въвеждането, генерирането и задържането на замърсители в нея. 41. ICH е международна конференция за хармонизиране на формалните изисквания при регистрацията на лекарствени продукти за хуманна употреба. Ръководните документи на ICH се групират в четири главни категории: Q (Quality), S (Safety), Е (Efficacy), М (Multidisciplinary). § 2. Тази наредба въвежда разпоредбите на Директива 2003/94/ЕО на Комисията относно установяване на принципи и насоки за ДПП по отношение на лекарствени продукти за хуманна употреба и изпитваните лекарствени продукти за хуманна употреба и на Директива 2005/28/ ЕО на Комисията относно определяне на принципи и подробни насоки за добра клинична практика по отношение на лекарствени продукти за хуманна употреба, предназначени за изследване, както и изискванията относно издаването на разрешително за производството или вноса на такива продукти, в частта относно издаването на разрешение за производство и внос на лекарствени продукти за хуманна употреба, предназначени за клинични изпитвания. Преходни и заключителни разпоредби § 3. Наредбата се издава на основание чл. 89, ал. 2, чл. 152, чл. 159, ал. 9 и чл. 165, ал. 2 от Закона за лекарствените продукти в хуманната медицина и чл. 7а от Закона за нормативните актове. § 4. Тази наредба отменя Наредба № 12 от 2001 г. за утвърждаване на добрата производствена практика на лекарства ( ДВ, бр. 47 от 2001 г.). § 5. Лицата, получили разрешение за производство/внос по реда на ЗЛПХМ, привеждат квалифицираните си лица в съответствие с изискванията на раздел V от наредбата в срок до една година от влизането ѝ в сила. ВЕСТНИК СТР . 21 § 6. При издаване или промяна в издадено разрешение за производство/внос се вземат предвид общите и специфични условия, договорени в споразуменията за взаимно признаване, сключени между Европейския съюз и трети държави. § 7. Въз основа на издаденото си разрешение за производство/внос лицата по чл. 146, ал. 1 ЗЛПХМ могат да осъществяват внос на активните вещества, необходими при производството на разрешените им лекарствени продукти. § 8. Контролът на производителите/вносителите на всички видове лекарствени продукти и активни вещества се извършва в съответствие със стандартни оперативни процедури, утвърдени от изпълнителния директор на ИАЛ. Стандартните оперативни процедури се разработват в съответствие с ръководните документи на Европейската комисия. Министър: Ев. Желев Приложение към чл. 1, т. 2: Ръководство за добра производствена практика на всички видове лекарствени продукти, на лекарствени продукти за клинично изпитване и активни вещества I. Управление на качеството Общи положения 1.1. Притежателят на разрешение за производство произвежда лекарствени продукти, които са годни за употребата, за която са предназначени, отговарят на изискванията, поставени в разрешението за употреба и не представляват опасност за потребителите поради недостатъчна безопасност, качество и ефикасност. Постигането на поставените цели по отношение на качеството е отговорност на ръководния персонал и изисква участието на служителите на всички структурни звена и на всички нива в дружеството, на доставчиците и на дистрибуторите. За постигането на поставените цели по отношение на качеството по един надежден начин трябва да е налице добре разработена и правилно приложена система за осигуряване на качеството, въвеждаща изискванията за добра производствена практика и качествен контрол на лекарствени продукти. Тази система трябва да бъде изцяло документирана и да се контролира нейната ефективност. Всички елементи на системата за осигуряване на качеството трябва да бъдат обезпечени с компетентен, достатъчен по численост персонал и с необходимите помещения, оборудване и съоръжения. Към притежателя на разрешението за производство и към квалифицираното лице се поставят допълнителни задължения съгласно действащото в страната законодателство. 1.2. Основните принципи на системата за осигуряване на качеството, добрата производствена практика и качествения контрол са взаимно свързани. За подчертаване на тяхната взаимна връзка и на тяхното значение при производството и контрола на лекарствени продукти те са описани по-нататък. СТР . 22 Осигуряване на качеството 1.3. Осигуряването на качеството е широкообхватна концепция, включваща всички фактори, които заедно или поотделно имат отношение към качеството на лекарствения продукт. За да се гарантира, че лекарствените продукти са с необходимото качество за употребата, за която са предназначени, е необходимо организацията на работа да се разглежда цялостно. Ето защо системата за осигуряване на качеството включва както добрата производствена практика, така и редица други фактори, които са извън обсега на това ръководство. 1.4. Системата за осигуряване на качеството при производството на лекарствени продукти трябва да гарантира, че: а) при разработването на лекарствените продукти са взети предвид изискванията за добра производствена и добра лабораторна практика; б) производствените и контролни дейности са ясно определени в писмена форма и е възприета добрата производствена практика; в) отговорностите за управлението са ясно определени; г) предприети са мерки за производство, доставка и употреба на изходни и опаковъчни материали, утвърдени при разрешаването за употреба; д) извършени са всички необходими контролни дейности на междинните продукти и всеки друг междинен контрол; е) производствените процеси са валидирани; ж) крайните лекарствени продукти се произвеждат, контролират и изпитват в съответствие с утвърдени писмени процедури; з) лекарствените продукти се доставят или разпространяват, след като квалифицирано лице е удостоверило, че всяка партида е произведена и контролирана за съответствие с условията на разрешението за употреба и съгласно всички изисквания, свързани с производството, контрола и освобождаването на лекарствени продукти; и) предприети са необходимите мерки за гарантиране, че лекарствените продукти се съхраняват и разпространяват така, че тяхното качество се запазва по време на срока им на годност; й) налице е утвърдена процедура за извършване на самоинспекции и/или инспекции на качеството, чрез която периодично се оценява ефективността и приложимостта на системата за осигуряване на качеството. Добра производствена практика на лекарствени продукти 1.5. Добрата производствена практика на лекарствени продукти е този елемент от системата за осигуряване на качеството, който касае осигуряването на условия за производство и качествен контрол, съответстващи на стандартите за качество в зависимост от тяхното приложение и съгласно условията в разрешението за употреба или спецификацията на лекарствения продукт. 1.6. Добрата производствена практика на лекарствени продукти касае както производството, така и качествения контрол. 1.7. Основните изисквания за ДПП са: а) всички производствени процеси да са ясно установени, периодично преразглеждани предвид натрупания опит и да бъде доказано, че са в състо- ВЕСТНИК БРОЙ 38 яние да осигурят условия за производство на лекарствени продукти с необходимото качество, в съответствие със спецификациите им; б) критичните етапи от производствените процеси и съществените промени на процесите са валидирани; в) осигурени са всички необходими елементи на ДПП, които включват: —персонал с подходяща квалификация и обучение; —подходящи помещения и работно пространство; —подходящо оборудване и поддръжка; —подходящи изходни и опаковъчни материали и етикети; —одобрени процедури и инструкции; —подходящо съхранение и транспорт; г) ясно и недвусмислено изготвени инструкции и процедури, предназначени за конкретни условия; д) служителите са получили обучение за правилното изпълнение на процедурите; е) по време на производството се води документация, на ръка или с помощта на записващи устройства, за удостоверяване, че всички действия, които се изискват съгласно процедурите и инструкциите, са извършени и че качеството и количеството на лекарствения продукт отговарят на очакваните; всички значителни отклонения се записват подробно и се проучват; ж) поддържане в цялостна и достъпна форма на документация за производството и разпространението на лекарствените продукти, даваща възможност за цялостно проследяване на производствените етапи на дадена партида; з) при разпространението (търговията на едро) на лекарствените продукти са предприети мерки за намаляване на риска за тяхното качество; и) налице е система за изтегляне на партиди от лекарствени продукти от търговската или лекарствоснабдителната мрежа; й) оплакванията за пуснати на пазара лекарствени продукти се проучват; причините за отклоненията в качеството се разследват и се предприемат необходимите мерки за недопускане на повторна поява на лекарствени продукти, които не съответстват на спецификациите. Качествен контрол 1.8. Качественият контрол е този елемент от добрата производствена практика, който касае вземането на проби, спецификациите, изпитванията, организацията, документацията и процедурите за освобождаване на лекарствени продукти, чрез които се удостоверява, че необходимите изпитвания са действително извършени. Изходните и опаковъчните материали се освобождават за влагане в производството, а крайните лекарствени продукти се освобождават за продажба, след като се установи, че тяхното качество отговаря на изискванията. 1.9. Основните изисквания на качествения контрол са: а) наличие на подходящи условия, обучен персонал и утвърдени процедури за вземане на проби и изпитване на изходни и опаковъчни материали, междинни, насипни и готови лекарствени продукти и при необходимост—мониторинг на работната среда; БРОЙ 38 б) проби от изходните и опаковъчните материали, междинните, насипните и крайните лекарствени продукти се вземат от определен персонал съгласно писмени процедури, утвърдени от отдел “Качествен контрол”; в) методиките за извършване на качествен контрол са валидирани; г) всички дейности се документират на ръка и/ или с помощта на записващи устройства, с което се удостоверява, че всички необходими процедури за вземане на проби, контролни и аналитични изпитвания са действително извършени; всяко отклонение на аналитичните резултати от показателите, утвърдени в спецификациите, се записва и проучва подробно; д) крайните лекарствени продукти съдържат лекарствени вещества в съответствие с утвърдения при разрешаването на употреба качествен и количествен състав, да са с необходимата чистота, да са опаковани в подходящи опаковки и да са правилно етикетирани; е) изготвя се документация за извършените контролни дейности и за удостоверяване, че при изпитванията на изходните и опаковъчните материали, междинните, насипните и крайните лекарствени продукти тяхното качество е оценено въз основа на утвърдени спецификации; освобождаването на даден лекарствен продукт включва оценка на съответната партидна документация и оценка на отклоненията от утвърдените процедури; ж) отделните партиди готови лекарствени продукти се освобождават за продажба и разпространение само след като квалифицираното лице е удостоверило, че те са произведени и отговарят на условията в разрешението за употреба; з) съхраняване на достатъчни количества музейни проби от изходните и опаковъчните материали и готовите лекарствени продукти за извършване при необходимост на изпитвания; готовите лекарствени продукти се съхраняват в техните крайни опаковки, освен в случаите на много големи опаковки. Преглед на качеството на лекарствените продукти 1.10. Всички разрешени за употреба лекарствени продукти, както и тези, предназначени за износ, се подлагат на периодичен преглед за пригодността на използваните производствени процеси, актуалността на спецификациите на изходните и опаковъчните материали и крайните лекарствени продукти; целта е да се установят съществуващите тенденции и да се проследи развитието на лекарствените продукти и производствените процеси; обикновено такъв преглед се провежда и документира веднъж годишно, при което се отчитат резултатите от предходните прегледи; прегледът включва най-малко: а) преглед на качеството на изходните и опаковъчните материали, влагани в производството на лекарствени продукти, и по специално тези, получавани от нови доставчици; б) преглед на критичните параметри на производствения процес по време на “in process” контрола и резултатите от качествения контрол на крайните лекарствени продукти; ВЕСТНИК СТР . 23 в) преглед на качеството на всички партиди, несъответстващи на утвърдените спецификации и резултатите от извършеното проучване; г) преглед на всички отклонения или несъответствия с качеството, свързаните с тях проучвания и ефективността на предприетите превантивни и корективни мерки; д) преглед на всички промени в производствените процеси и аналитичните методики; е) преглед на заявените, разрешените и отказаните промени на разрешението за употреба, включително и тези, предназначени за трети страни (единствено за износ); ж) преглед на резултатите от програмата за проследяване стабилността и нежеланите лекарствени реакции; з) преглед на всички изтеглени лекарствени продукти поради отклонение в качеството, постъпилите сигнали и резултатите от извършените проучвания; и) преглед на целесъобразността на предприетите мерки за отстраняване на несъответствията при предишни производствени процеси или оборудване; й) нови разрешения за употреба или промени на разрешения за употреба, преглед на “postmarketing commitments”; к) квалификацията на оборудването, като климатични системи, системи за обработка на водата, контейнери с газове под налягане и т.н.; л) преглед на техническите споразумения за удостоверяване, че са актуални. 1.11. Ако производителят на лекарствените продукти и притежателят на разрешението за употреба са различни лица, те оценяват резултатите от прегледа на продуктите и преценяват необходимостта от предприемането на превантивни мерки, мерки за отстраняване на несъответствията или извършването на ревалидиране. Основанията за предприетите мерки се документират. Предвидените превантивни мерки и мерки за отстраняване на несъответствията се изпълняват ефективно и в срок. Трябва да са налице процедури за провеждането и прегледа на тези дейности. Ефективността на процедурите се проверява по време на самоинспекциите. Прегледът на качеството се извършва по вида на продукта и лекарствената форма, например твърди дозирани форми, течни дозирани форми, стерилни продукти и т.н., ако това е оправдано. 1.12. В случаите, в които притежателят на разрешението за употреба и производителят са различни лица, трябва да е налице техническо споразумение, сключено между заинтересованите страни, което да определя отговорностите за извършването на прегледа на качеството. Квалифицираното лице, отговорно за окончателното освобождаване на партидата, заедно с притежателя на разрешението за употреба трябва да удостовери, че прегледът на качеството е извършен в срок и отразява действителните условия. II. Персонал Общи положения 2.1. Изграждането и поддържането на функционираща система за осигуряване на качеството и производството на лекарствени продукти зависят СТР . 24 от персонала. Поради тези причини трябва да е налице достатъчен на брой квалифициран персонал за извършване на производствените дейности. Индивидуалните отговорности трябва да бъдат ясно разбрани от отделните служители и да бъдат документирани. Всички служители трябва да са запознати с принципите на ДПП, които имат отношение към тяхната работа. Производителят осигурява първоначално и текущо обучение на персонала, в което са предвидени и указания за поддържане на необходимите хигиенни норми. 2.2. Производителят трябва да разполага с необходимия брой персонал със съответната квалификация и професионален опит. Отговорностите, възложени на отделните служители, не трябва да са толкова различни по характер, че да представляват опасност за качеството на лекарствените продукти. 2.3. Производителят трябва да разполага със схема на организационната структура на дружеството. Специфичните задължения на служителите на отговорни позиции трябва да бъдат описани в писмени длъжностни характеристики. Те трябва да разполагат с необходимите правомощия за изпълнение на своите задължения. Техните отговорности могат да бъдат делегирани на заместници, които трябва да бъдат официално определени за това и които трябва да притежават необходимата квалификация. Не трябва да се допуска припокриване на отговорностите на персонала, ангажиран с прилагането на ДПП, както и да има отговорности, които не са възложени. Ръководен персонал 2.4. Ръководният персонал включва ръководителя на отдел “Производство” и ръководителя на отдел “Качествен контрол”. Ако на тях не са възложени задълженията, посочени в чл. 51 от Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета, за целта се назначава квалифицирано лице. Ръководните длъжности се заемат от служители, назначени на пълно работно време. Ръководителите на отдел “Производство” и отдел “Качествен контрол” са независими един от друг при вземането на решения. В големите дружества се допуска някои от функциите, изброени в т. 2.7, 2.8 и 2.9, да бъдат делегирани на трети лица. 2.5. Задълженията на квалифицираното лице са описани подробно в чл. 51 от Директива 2001/83/ ЕО на Европейския парламент и на Съвета и могат да бъдат обобщени, както следва: а) за лекарствени продукти, произвеждани в Европейската общност, квалифицираното лице удостоверява, че всяка партида е произведена и контролирана в съответствие с изискванията на съответните нормативни актове и условията на разрешението за употреба; б) за лекарствени продукти, произведени извън Европейската общност, квалифицираното лице удостоверява, че всяка внесена партида е преминала в страната вносител изпитванията, посочени в чл. 51, ал. 1 (b) от Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета; в) по време на производството и преди освобождаването на всяка партида квалифицираното лице удостоверява в съответен регистър, че произведената партида отговаря на изискванията на ВЕСТНИК БРОЙ 38 чл. 51 от Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета (показателите, утвърдени в спецификацията на лекарствения продукт). 2.6. При изпълнение на своите задължения лицата, отговорни за тези дейности, постоянно и непрекъснато са на разположение на притежателя на разрешението за производство. Техните задължения могат да бъдат делегирани, но само на други квалифицирани лица. 2.7. Ръководителят на отдел “Производство” има следните задължения: а) да осигури условия за производство и съхранение на лекарствени продукти в съответствие с утвърдената документация (технологичен регламент, писмени процедури и спецификации) с цел постигане на необходимото качество; б) да утвърди инструкциите, отнасящи се до производствените дейности, и да осигури тяхното точно прилагане; в) да създаде необходимата организация, така че технологичната документация да бъде оценявана и подписвана от упълномощено лице, преди да бъде изпратена в отдел “Качествен контрол”; г) да проверява периодично техническото обслужване и поддържането на помещенията и оборудването; д) да осигури извършването на съответното валидиране на оборудването; е) да осигури провеждането на необходимото първоначално и текущо обучение за персонала на отдел “Производство”. 2.8. Ръководителят на отдел “Качествен контрол” има следните задължения: а) да одобрява или отхвърля в зависимост от резултатите от изпитванията на изходните и опаковъчните материали, междинните, насипните и крайните лекарствени продукти; б) да извършва оценка на партидната документация; в) да осигури извършването на всички необходими изпитвания; г) да утвърждава спецификации, инструкции за вземане на проби, аналитични методики и процедури за осъществяване на качествен контрол; д) да съгласува и осъществява контрол върху договорите за анализ; е) да следи за поддържането и обслужването на помещенията и оборудването; ж) да осигури извършването на валидиране на използваните процедури и методики за анализ; з) да осигури провеждането на необходимото първоначално и текущо обучение на персонала на отдел “Качествен контрол”. 2.9. Ръководителите на отдел “Производство” и отдел “Качествен контрол” имат някои общи или съвместно извършвани дейности, свързани с качеството на лекарствените продукти, които включват: а) утвърждаване на писмените процедури, съответната документация и техните изменения; б) контрол на условията на производство; в) поддържане на необходимите хигиенни норми в производствените и контролните помещения; г) обучение на персонала; д) одобряване и контрол на доставчиците на изходни и опаковъчни материали; БРОЙ 38 е) одобряване и контрол на производителите, с които са сключени възлагателни договори за производство и/или анализ; ж) контрол на условията за съхранение на изходни и опаковъчни материали и крайните лекарствени продукти; з) съхранението на партидната документация; и) контрол върху спазването на изискванията за добра производствена практика; й) извършване на периодични проверки и вземането на проби за контрол върху факторите, влияещи върху качеството на лекарствените продукти. Обучение 2.10. Производителят осигурява обучение за персонала, ангажиран в производството или контролните лаборатории (включително техническия персонал и персонала по поддръжката и обслужването), както и за персонала, чиято дейност може да повлияе върху качеството на лекарствения продукт. 2.11. Освен основното теоретично и практическо обучение по Добра производствена практика новоназначеният персонал получава специфично обучение в зависимост от отговорностите си. Необходимо е да се осигури текущо обучение, чиято ефективност се оценява периодично. Дружеството трябва да разполага с програма за обучение, утвърдена от ръководител “Производство” или ръководител “Качествен контрол”. Резултатите от обучението се прилагат към досието на съответния служител. 2.12. Персоналът, работещ в зоните, в които замърсяването е рисков фактор, например чистите зони или зоните, в които се работи с високоактивни, отровни, инфекциозни или сенсибилизиращи изходни материали, получава съответното обучение. 2.13. Външни посетители или необучен персонал не се допускат до зоните за производство и качествен контрол. Ако това обаче се налага, те предварително се инструктират за хигиенните норми, препоръчаното предпазно облекло и се контролират за спазването им. 2.14. Целта на системата за осигуряване на качеството, както и всички мерки, които могат да улеснят нейното разбиране и прилагане, се обсъждат по време на обучението. Лични хигиенни норми 2.15. Необходимо е да бъде разработена подробна хигиенна програма, която да бъде съобразена със специфичните особености на извършваните дейности в дружеството. Хигиенната програма включва процедури за здравословното състояние на персонала, начина на почистване и вида на работното облекло. Тези процедури се прилагат и стриктно се следват от всеки служител, работещ в зоните за производство и/или качествен контрол. Хигиенните програми да се представят от ръководството и подробно да се обсъждат по време на обучението. 2.16. Всеки служител трябва да премине първоначални медицински прегледи при назначаването си. Производителят трябва да осигури разработването и прилагането на инструкции за уведомяване в случай на здравословни състояния на персонала ВЕСТНИК СТР . 25 и посетителите, които могат да повлияят върху качеството на лекарствения продукт. След първоначалните прегледи, когато е необходимо, трябва да бъдат провеждани и текущи медицински прегледи за осигуряване правилната работа и доброто здравословно състояние на персонала. 2.17. Трябва да се предприемат необходимите мерки за недопускане в зоната за производство на лица, страдащи от инфекциозни заболявания или имащи открити рани по кожата. 2.18. Всяко лице, влизащо в производствената зона, трябва да носи предпазно облекло, съобразено с дейностите, които се провеждат. 2.19. Храненето, пиенето, дъвченето на дъвка, пушенето или съхранението на храни, напитки, цигари или лични лекарства в зоната за производство или съхранение трябва да е забранено. Всички действия, които могат да предизвикат замърсяване в производствената зона или на местата, където качеството на лекарствения продукт може да бъде повлияно, трябва да бъдат забранени. 2.20. Прекият контакт между кожата на ръцете на операторите, лекарствения продукт и частите на оборудването, имащи пряк контакт с лекарствения продукт, не трябва да бъде допускан. 2.21. Персоналът трябва да бъде инструктиран за начина на използване на инвентара за измиване на ръцете. 2.22. Специфичните изисквания към производството на някои групи лекарствени продукти, като например стерилни лекарствени продукти, са разгледани в съответните приложения. III. Производствени помещения и оборудване Общи положения 3.1. Производствените помещения и оборудване трябва да са проектирани, изградени, монтирани и поддържани съобразно извършваните дейности. Тяхната конструкция и разположение трябва да намаляват риска от технологични грешки и да позволяват ефективно почистване и поддържане с цел предотвратяване на кръстосано замърсяване, генериране на прах, натрупване на замърсители, както и всяко неблагоприятно влияние върху качеството на лекарствения продукт. Помещения Общи положения 3.2. Местоположението на помещенията и мерките за осигуряване на подходящи условия за производството трябва да имат за цел недопускане замърсяване на изходните и опаковъчните материали и крайните лекарствени продукти. 3.3. Помещенията трябва да бъдат поддържани по начин, по който се гарантира, че ремонтните дейности и обслужването им не представляват опасност за качеството на лекарствените продукти. Те трябва да бъдат почиствани и при необходимост дезинфекцирани в съответствие с подробни писмени процедури. 3.4. Осветеността, температурата, влажността и вентилацията не трябва да повлияват неблагоприятно, пряко или непряко, качеството на лекарствените продукти по време на тяхното производство и съхранение или нормалното функциониране на оборудването. СТР . 26 3.5. Помещенията трябва да бъдат така проектирани и оборудвани, че да се осигури максимална защита срещу навлизането на насекоми или животни в тях. 3.6. Трябва да бъдат предприети необходимите мерки за недопускане влизането на неупълномощен персонал. Достъпът до помещенията за производство, контрол и съхранение на персонал, който не работи в тях, не трябва да бъде допускан. Зона за производство 3.7. За намаляване на здравния рисков фактор, дължащ се на кръстосано замърсяване, трябва да са налице самостоятелни помещения за производството на определени лекарствени продукти, като силно сенсибилизиращи вещества (пеницилини) или биологични препарати (живи микроорганизми). 3.8. Производството на лекарствени продукти, като някои антибиотици, хормони, цитотоксини, високоактивни вещества и нелекарствени продукти, трябва да се извършва в отделни помещения. По изключение производството на тези лекарствени продукти може да бъде допуснато в същите помещения, при условие че то е на кампаниен принцип, че са предприети необходимите превантивни мерки и е извършено съответното валидиране. 3.9. Производството на технически отрови като пестициди и хербициди не трябва да бъде допускано в помещения за производство на лекарствени продукти при каквито и да е обстоятелства. 3.10. Разположението на помещенията трябва да позволява отделните производствени участъци да са свързани по начин, следващ естествената последователност на технологичните процеси и осигуряващ правилен преход от зоните с различен клас на чистота. 3.11. Работното пространство в помещенията трябва да позволява правилното разположение на оборудването и движение на изходните и опаковъчните материали, така че да се намали рискът от смесване на лекарствени продукти или техни компоненти, пропускане или неправилно провеждане на производствен или контролен етап и предотвратяване на кръстосано замърсяване. 3.12. В случаите, в които изходните и опаковъчните материали, междинните или насипните продукти са изложени на въздействието на производствената среда, вътрешните повърхности на помещенията (под, стени и тавани) трябва да бъдат гладки, без пукнатини, да не са източник на прахови частици и да позволяват лесно и ефективно почистване, а когато е необходимо—и дезинфекция. 3.13. Тръбопроводите, осветителните тела, вентилационните отвори и останалите съоръжения трябва да са така проектирани и разположени, че да не се допуска създаването на трудни за почистване места. Ако е възможно, тяхното обслужване и поддържане трябва да се извършва извън производствените зони. 3.14. Отводнителните съоръжения трябва да са с подходящ капацитет и да са снабдени с предпазни сифони. При възможност откритите канали ВЕСТНИК БРОЙ 38 трябва да бъдат избягвани. Ако това не е възможно, те трябва да са удобни за почистване и дезинфекция. 3.15. Производствените зони трябва да са снабдени с ефективна климатична система (за поддържане на температурата и при необходимост—влажността и степента на филтриране) в зависимост от произвежданите лекарствени продукти, извършваните дейности и външните метеорологични условия. 3.16. Претеглянето на изходните материали трябва да се извършва в отделно тегловно помещение, специално предназначено за тази цел. 3.17. В случаите, в които се генерира прах (например при вземане на проби, претегляне, смесване, обработване и пакетиране на сухи продукти), трябва да се предприемат съответните мерки за предотвратяване на кръстосано замърсяване и за улесняване на почистването. 3.18. Помещенията за опаковане на лекарствени продукти трябва да бъдат специално предназначени за тази цел и да бъдат проектирани и изпълнени така, че да не се допусне смесването и кръстосаното замърсяване. 3.19. Зоните за производство трябва да бъдат добре осветени, особено в случаите, в които се извършва визуален контрол. 3.20. Междинният контрол може да се извършва в зоната за производство, ако по този начин не се повлиява качеството на произвежданите лекарствени продукти. Складови помещения 3.21. Складовите помещения трябва да бъдат с достатъчен капацитет, за да се осигури правилното съхранение на различните категории изходни и опаковъчни материали и крайни лекарствени продукти: суровини и опаковъчни материали, междинни, насипни и крайни лекарствени продукти, лекарствени продукти, поставени под карантина, освободени, отхвърлени, изтеглени лекарствени продукти. 3.22. Складовите площи трябва да бъдат проектирани и съобразени с особеностите на съхраняваните лекарствените продукти, за да се осигурят подходящи условия за съхранение. Те трябва да бъдат поддържани в добро хигиенно състояние и в необходимите граници на температура и влажност. В случаите, в които се изискват специални условия на съхранение (като температура и влажност), те трябва да бъдат осигурени и контролирани. 3.23. Зоните за приемане и експедиране на изходните и опаковъчните материали и крайните лекарствени продукти трябва да бъдат защитени от неблагоприятни метеорологични условия. Зоните за приемане на постъпващите изходни и опаковъчни материали трябва да са така проектирани и оборудвани, че при необходимост да са налице условия за почистване на транспортните опаковки преди тяхното складиране. 3.24. В случаите, в които за съхранение на изходните и опаковъчните материали и крайните лекарствени продукти са изградени отделни помещения, те трябва да бъдат ясно означени за това, като достъпът до тях бъде разрешен само за упълномощен персонал. Всеки друг начин на съхране- БРОЙ 38 ние, различен от физическото отделяне на карантинната зона, трябва да осигурява еквивалентна надеждност. 3.25. Трябва да бъдат осигурени отделни помещения за вземане на проби от изходни и опаковъчни материали. Ако вземането на проби се извършва в складовите помещения, трябва да се осъществява по такъв начин, че да се предотврати както страничното, така и кръстосаното замърсяване. 3.26. За съхранение на отхвърлени и изтеглени изходни и опаковъчни материали и крайни лекарствени продукти трябва да се осигурят отделни зони. 3.27. Силноактивните изходни и опаковъчни материали и крайните лекарствени продукти трябва да бъдат съхранявани в помещения, в които са осигурени безопасни условия на съхранение. 3.28. Печатните опаковъчни материали се разглеждат като критични за качеството на лекарствените продукти. Специално внимание трябва да бъде обърнато на тяхното безопасно съхранение. Помещения за качествен контрол 3.29. Лабораториите за качествен контрол трябва да бъдат отделени от зоната за производство. Лабораториите за качествен контрол на биологични, микробиологични и радиоизотопни лекарствени продукти трябва да бъдат разделени една от друга. 3.30. Лабораториите за качествен контрол трябва да бъдат така проектирани, че да са подходящи за дейностите, които се извършват в тях. Трябва да е налице достатъчно работно пространство, за да се предотврати нежелано смесване и кръстосано замърсяване. Трябва да е налице достатъчно място за съхранение на пробите за анализ и документацията. 3.31. За предпазване на някои високочувствителни измервателни уреди от вибрации, електрически полета, влажност и др. трябва да бъдат осигурени отделни помещения. 3.32. Специални изисквания се поставят към лабораториите, в които се работи и се анализират специални вещества като биологични и радиоактивни вещества. Спомагателни помещения 3.33. Помещенията за почивка трябва да бъдат отделени от останалите. 3.34. Помещенията за смяна на облеклото, за измиване на ръцете и за хигиенни нужди трябва да бъдат лесно достъпни и съобразени с броя на персонала, който ги използва. Тоалетните не трябва да бъдат пряко свързани с помещенията за производство и качествен контрол. 3.35. Необходимо е помещенията за ремонт и поддръжка да бъдат отделени от зоната за производство. При съхранение на части от оборудването и инструменти в зоната за производство за тях трябва да бъдат предвидени определени места и шкафове, предназначени за тази цел. 3.36. Вивариумите трябва да бъдат добре изолирани от останалите помещения. Необходимо е да са налице отделен вход за животни и инсталация за обработка на въздуха. ВЕСТНИК СТР . 27 Оборудване 3.37. Производственото оборудване трябва да бъде така проектирано, инсталирано и поддържано, че да съответства на целта, за която е предназначено. 3.38. Ремонтните дейности и поддръжката не трябва да създават опасност за качеството на лекарствените продукти. 3.39. Производственото оборудване трябва да бъде така проектирано, че да се почиства лесно и цялостно. То трябва да се почиства съгласно подробни писмени процедури и да се поддържа в чисто и сухо състояние. 3.40. Инвентарът за почистване трябва да бъде така подбран и използван, че да не се превърне в източник на замърсяване. 3.41. Оборудването трябва да бъде така инсталирано, че да се избегнат грешки или замърсяване. 3.42. Производственото оборудване не трябва да излага на опасност лекарствените продукти. Частите на оборудването, които са в контакт с произвеждания лекарствен продукт, не трябва да са реактивоспособни, десорбиращи или абсорбиращи до такава степен, че да влияят върху качеството на лекарствения продукт. 3.43. За целите на производството и качествения контрол трябва да са осигурени везни и измервателно оборудване с подходящ обхват и точност. 3.44. Измерващото, записващото и контролното оборудване трябва да бъдат калибрирани и контролирани през определен интервал от време чрез подходящи методи. Резултатите от контролните проверки трябва да се документират. 3.45. Тръбопроводите трябва да бъдат ясно означени за състава на транспортираните течности, а при необходимост—и за посоката на потока. 3.46. Тръбопроводите за дестилирана, дейонизирана или обработена по друг начин вода трябва да бъдат почиствани съгласно писмени процедури, в които да се уточняват допустимите норми за микробиологично натоварване и мерките, които да се предприемат. 3.47. Повреденото оборудване трябва да бъде изнесено от помещенията за производство и качествен контрол, ако това е възможно, или да бъде ясно означено за това. IV. Документация Общи положения 4.1. Добре изготвената документация представлява важен елемент от системата за осигуряване на качеството. Правилно водената документация предотвратява допускането на грешки при устното общуване и позволява да се проследи производството на партидите. Спецификациите, производствените рецепти (или производствените формули), инструкциите, процедурите и документацията трябва да са в писмена форма и да не съдържат грешки. Четливостта на документите е от особено значение. 4.2. В спецификациите подробно се посочват изискванията, на които трябва да отговарят изходните и опаковъчните материали, междинните и крайните лекарствени продукти. Те служат като основа за оценяване на качеството. СТР . 28 4.3. В производствените рецепти, производствените инструкции и инструкциите за опаковане се посочват всички използвани изходни и опаковъчни материали и се определят дейностите по производството и опаковането. 4.4. Процедурите дават указания за извършването на определени дейности, като почистване, смяна на облеклото, контрол на средата, вземане на проби, изпитване и функциониране на оборудването. 4.5. Документацията дава възможност за проследяване на всяка партида от даден лекарствен продукт, включително нейното разпространение, и всички обстоятелства, свързани с качеството на крайния лекарствен продукт. 4.6. Документацията трябва да бъде внимателно изготвяна, преразглеждана и разпространявана. Тя трябва да е в съответствие с условията на разрешението за производство и разрешението за употреба. 4.7. Документацията трябва да бъде утвърдена и подписана от съответните упълномощени лица, при което да се посочи датата. 4.8. Документацията трябва да е с недвусмислено съдържание. Ясно трябва да бъдат посочени нейното предназначение, съдържание и цел. Документацията трябва да бъде добре структурирана и да улеснява проверяването на данните. Копията на документите трябва да са ясни и четливи. При копирането от оригиналните документи трябва да се вземат мерки за недопускане на технически грешки. 4.9. Документацията трябва да се преразглежда периодично и да се поддържа актуализирана. Когато даден документ е актуализиран, трябва да се вземат мерки за недопускане използването на невалидните му варианти. 4.10. Документацията не трябва да бъде изготвяна на ръка. В случаите, в които е необходимо да се въведат данни, това трябва да се извършва чрез ясно и четливо изписване. За целта в документите трябва да е предвидено необходимото място за въвеждането на информация по този начин. Изписването трябва да се извършва със средства, които не позволяват по-нататъшно заличаване на данните. 4.11. Всяка поправка на данните трябва да се придружава от подпис и дата. Поправката трябва да е нанесена по начин, който позволява първоначалната информация да бъде прочетена. При необходимост трябва да се посочва причината за поправката. 4.12. Документацията трябва да бъде водена и приключена по време на всяка отделна операция, така че всички важни дейности, свързани с производството на лекарствени продукти, да може да се проследят. Документацията трябва да се съхранява най-малко една година след изтичане срока на годност на крайния лекарствен продукт. 4.13. Информацията може да бъде записвана с електронни системи за обработка на данни, фотографски или други средства. За целта трябва да са налице подробни процедури за функционирането на системата. Необходимо е точността на данните да се проверява. Ако документацията се води с помощта на електронни методи за обработка на информа- ВЕСТНИК БРОЙ 38 ция, въвеждането и промяната на данни в компютърната система трябва да се извършват само от упълномощено лице и да бъде предвидено съхранение на променените и заличените данни. Достъпът до системата трябва да бъде ограничен с пароли или по друг начин. Въвеждането на важни данни трябва да бъде проверявано независимо. Електронно съхраняваните данни за партидите трябва да бъдат защитени чрез записване върху магнитен носител, микрофилм, хартия или по друг подходящ начин. Изключително важно е данните да са на разположение по време на съхранението им. Необходими документи Спецификации 4.14. Трябва да са налице утвърдени и означени с дата спецификации за изходни и опаковъчни материали и крайни лекарствени продукти. При необходимост такива трябва да бъдат изготвени и за междинни и насипни продукти. Спецификации на изходни и опаковъчни материали 4.15. Спецификациите на изходните, опаковъчните и печатните материали трябва да съдържат, когато е приложимо: а) информация за изходните и опаковъчните материали, като: —наименование и вътрешен код; —препратка към фармакопейна монография, ако съществува такава; —одобрени доставчици и при възможност—производител на изходните суровини и материали; —образец на печатните материали; б) указания/инструкции за вземане на проби и изпитване или препратка към съответните процедури; в) количествените и качествените показатели с граници за приемане; г) условия на съхранение и предпазни мерки; д) максимален срок на съхранение преди повторно изпитване. Спецификации на междинни и насипни продукти 4.16. Трябва да са налице спецификации на междинните и насипните продукти, ако те са изходни материали или продукти за съответното производство или когато получените данни за междинните продукти се използват за оценка на крайния лекарствен продукт. Спецификациите трябва да бъдат близки по формат с тези за изходните и опаковъчните материали и крайните лекарствени продукти. Спецификации на крайни лекарствени продукти 4.17. Спецификациите на готовите лекарствени продукти трябва да съдържат: а) наименование на лекарствения продукт и вътрешен код, когато е приложимо; б) състав или препратка към съответния източник; в) данни за лекарствената форма и опаковката; г) указания за вземане на проби и изпитване или препратка към съответните процедури; д) количествените и качествените показатели с граници за приемане; БРОЙ 38 е) условия за съхранение и ако е необходимо— специални предпазни мерки; ж) срок на годност. Производствени рецепти и производствени инструкции 4.18. За всеки произвеждан лекарствен продукт и партида трябва да са налице производствена рецепта и производствена инструкция. Често те са обединени в един документ. 4.19. Производствената рецепта трябва да съдържа: а) наименование на лекарствения продукт и вътрешен код за препратка към спецификацията му; б) данни за лекарствената форма, съдържание на активните вещества в дозова единица и размер на партидата; в) списък и количества на използваните изходни и опаковъчни материали чрез посочване на наименованието и специфичния им код; всички вещества, които се изчерпват или отстраняват в процеса на производство, трябва да бъдат посочени; г) очакван добив на готовия лекарствен продукт с посочени допустими граници на отклонение и при необходимост—добива на съответните междинни продукти. 4.20. Производствените инструкции трябва да съдържат: а) информация за мястото на производство и основното оборудване; б) методите или препратка към методите, използвани при обслужването на критичното оборудване (монтиране, почистване, калибриране, стерилизиране); в) подробни работни инструкции (контрол на изходните и опаковъчните материали, предварителна обработка, последователност на добавяне на изходните материали, време за смесване, температура); г) инструкции за междинен контрол със съответните показатели и допустими стойности; д) при необходимост изискванията за съхранение на насипните продукти, включително контейнерите, етикетирането и ако се налага—специалните условия на съхранение; е) специфичните превантивни мерки. Инструкции за опаковане 4.21. За всеки лекарствен продукт, вид и количество в крайната опаковка трябва да са налице утвърдени писмени инструкции. Те трябва да съдържат следното: а) наименование на лекарствения продукт; б) информация за лекарствената форма и при необходимост—съдържанието на активно вещество в дозова единица; в) количество, изразено като брой, тегло или обем на лекарствения продукт в крайната опаковка; г) пълен списък на всички опаковъчни материали, необходими за стандартна по големина партида, съдържащ количества и вид на опаковъчните материали, придружени с вътрешен код или референтен номер към съответната спецификация; д) където е приложимо, образец или копие на опаковъчните материали, на които е посочено къде да се постави партидният номер и срокът на годност; ВЕСТНИК СТР . 29 е) специални предохранителни мерки, включващи внимателна проверка на помещенията и оборудването преди започване на дейностите; ж) описание на опаковъчния процес, включващо всички спомагателни дейности и използвано оборудване; з) информация за междинния контрол с указания за вземане на проби и данни за допустимите стойности. Партидна производствена документация 4.22. За всяка произвеждана партида трябва да се води партидна производствена документация. Тя трябва да бъде разработена въз основа на съответните раздели на утвърдения технологичен регламент и работни инструкции. Изготвянето на партидната документация трябва да се извършва по такъв начин, че да се предотврати допускането на грешки при записването на данните. В документацията трябва да е посочен номерът на произвежданата партида. 4.23. Преди започване на производство трябва да са налице протоколи, удостоверяващи, че оборудването и работните места не са замърсени с предишен продукт и че машините са почистени и годни за работа. Документацията и материалите, които не са необходими за извършвания производствен процес, трябва да бъдат отстранени преди неговото започване. 4.24. По време на производството при започване на всяка дейност и непосредствено след нейното приключване трябва да се изготвя партидна документация. Документацията трябва да бъде одобрена чрез подписване от отговорното за съответните дейности лице, да бъде посочена дата и да съдържа следната информация: а) наименование на лекарствения продукт; б) дата и час на започване на производството, на важните междинни етапи и на завършване на производството; в) име на лицето, отговорно за всеки производствен етап; г) инициали на оператора, работещ по време на отделните производствени етапи, и при необходимост—лицето, проверило всяка от тези дейности; д) партидния номер и/или номера на аналитичния протокол, както и количествата на всички изходни вещества, които са претеглени, и опаковъчни материали (включително партидния номер и количеството на всеки остатъчен преработен материал); е) всяка извършена производствена дейност и основното оборудване, което е било използвано; ж) документиране на междинния контрол, инициалите на лицата, които са го извършили, и получените резултати; з) постигания добив на отделните производствени етапи; и) описание на възникналите проблеми и писмено одобрение за всяко отклонение от производствената рецепта или производствената инструкция. Партидна опаковъчна документация 4.25. За опаковането на всяка партида или подпартида трябва да се води партидна опаковъчна документация. Партидната документация за дей- СТР . 30 ностите по опаковането трябва да се изготвя въз основа на изискванията на съответните инструкции за опаковане. Начинът на попълването ѝ трябва да е така планиран, че да предотвратява допускането на грешки. В документацията трябва да са посочени партидният номер и количеството на насипния продукт, подлежащ на опаковане, както и партидният номер и очакваното количество краен лекарствен продукт. 4.26. Преди започване на опаковъчните дейности трябва да са налице протоколи, удостоверяващи, че оборудването и работните места не са замърсени с предишен продукт и че оборудването е почистено и годно за работа. 4.27. При започването на всяка дейност и непосредствено след нейното приключване трябва да бъде записвана необходимата информация. Документацията трябва да се означава за дата на изготвяне, да се одобрява чрез подписване от лицето, отговорно за дейностите по опаковането, и да съдържа следното: а) наименование на лекарствения продукт, лекарствената форма, съдържание на активното вещество в дозова единица и количество в крайната опаковка; б) дата и час на опаковъчните дейности; в) име на лицето, отговорно за извършваните опаковъчни дейности; г) инициали на операторите на отделните опаковъчни етапи; д) протоколи от контрола за съответствие с инструкциите за опаковане и резултатите от междинния контрол; е) информация за извършваните опаковъчни дейности, включително информация за използваното оборудване и пакетиращи линии; ж) мостри от използваните печатни опаковъчни материали, включително образци за кодирането на партидата, срока на годност и допълнително отпечатване; з) подробно отразяване на възникналите проблеми и писмено одобрение при настъпили отклонения от опаковъчните инструкции; и) посочване на количествата, вътрешния номер и идентифициране на всички печатни опаковъчни материали, отпуснати, използвани, унищожени или остатъчни насипни продукти и получен лекарствен продукт. Процедури и документация Потвърждение за получаване 4.28. За потвърждение на получаването на всяка доставка от изходни, опаковъчни и печатни материали трябва да са налице писмени процедури и документация. 4.29. Документацията за потвърждение на получаването трябва да включва: а) наименование на материала по документите и опаковките, с които е доставен; б) “вътрешно” наименование и/или код на материала (ако е различен от посочения в точка “а”); в) дата на получаване; г) име на доставчика и ако е възможно—име на производителя; д) референтен номер или партида на производителя; ВЕСТНИК БРОЙ 38 е) общо количество и брой на получените опаковки; ж) вътрешен партиден номер, определен след доставянето; з) забележки (състояние на опаковките и др.). 4.30. За вътрешното етикетиране, поставянето под карантина и съхранението на изходните, опаковъчните и друг вид материали трябва да са налице писмени процедури. Вземане на проби 4.31. Трябва да са налице писмени процедури за вземане на проби, в които да е посочено лицето, упълномощено да взема проби, използваните методи и оборудване, количествата, които се вземат, и предпазните мерки, които трябва да се спазват за предотвратяване замърсяването на изходните и опаковъчните материали или увреждане на тяхното качество. Изпитване 4.32. За изпитване на изходните и опаковъчните материали и продуктите на различните етапи от производството трябва да са налице писмени процедури, описващи използваните методи и оборудване. Извършените изпитвания трябва да се документират. Други 4.33. Трябва да са налице писмени процедури за освобождаване и отхвърляне на изходни материали, опаковъчни материали, междинни продукти и по-специално за освобождаване за продажба на готови лекарствени продукти от квалифицираното лице, които да осигуряват изпълнението на задълженията му в съответствие с изискванията на чл. 51 от Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета. 4.34. За да се улесни евентуалното изтегляне на партиди лекарствени продукти, трябва да е налице съответната документация за тяхното разпространение и продажба. 4.35. Трябва да са налице писмени процедури и документация за предприетите действия и резултати от: а) валидирането; б) монтирането на оборудването и калибрирането; в) поддръжката, почистването и хигиенизирането; г) обучението, работното облекло, личната хигиена на персонала; д) мониторинг на производствената среда; е) борба с вредители; ж) оплаквания; з) изтегляне на лекарствени продукти; и) връщане на лекарствени продукти. 4.36. Трябва да са налице ясни процедури за производство, отнасящи се до основните въпроси, свързани с производственото и контролното оборудване. 4.37. Трябва да се водят дневници за данните, отчетени от оборудването. Валидирането, калибрирането, поддръжката, почистването и ремонтните дейности, включително датата и имената на лицата, извършили тези дейности, трябва да бъдат отразявани. БРОЙ 38 4.38. В дневниците в хронологичен ред трябва да се отразява експлоатацията на оборудване и да се посочват помещенията, в които са произведени лекарствените продукти. V. Производство Общи положения 5.1. При извършването на производствените дейности трябва да се следват ясно определени процедури. За получаването на лекарствени продукти с изискваното качество и за спазване на условията в разрешението за производство и разрешението за употреба производствените дейности трябва да са в съответствие с основните изисквания за Добра производствена практика. 5.2. Производствените дейности трябва да бъдат провеждани и контролирани от компетентен персонал. 5.3. Всички дейности с изходните и опаковъчните материали и лекарствените продукти, като приемане на доставката и поставяне под карантина, вземане на проби, съхранение, етикетиране, смесване, производство, опаковане и разпространение, трябва да се извършват в съответствие с писмени процедури или инструкции и при необходимост да се документират. 5.4. Всички изходни и опаковъчни материали трябва да се подлагат на входящ контрол за установяване съответствието им със заявените. При необходимост опаковките трябва да се почистват и да се етикетират с необходимата информация. 5.5. Опаковки с нарушена цялост, както и всеки друг проблем, който може да окаже неблагоприятно въздействие върху качеството на изходните и опаковъчните материали, трябва да бъдат проучени, документирани и докладвани на отдел “Качествен контрол”. 5.6. Изходните и опаковъчните материали и готовите лекарствени продукти трябва да бъдат физически или административно поставени под карантина, непосредствено след приемането на доставката или приключване на производството, до тяхното освобождаване за употреба или разпространение. 5.7. Приетите междинни и насипни продукти трябва да бъдат обработени при тяхното получаване по същия начин като изходните и опаковъчните материали. 5.8. Всички изходни и опаковъчни материали и готови лекарствени продукти трябва да се съхраняват при условията, определени от техния производител. Начинът, по който е организирано съхранението, трябва да позволява разделяне на отделните партиди. 5.9. Проверката на добива и съгласуването на количествата трябва да се извършват така, че да не настъпят отклонения извън допустимите стойности. 5.10. Не трябва да се извършват дейности с различни продукти по едно и също време или последователно в едно и също помещение, освен ако е доказано, че няма опасност от нежелано смесване или кръстосано замърсяване. 5.11. На всеки етап от производството изходните и опаковъчните материали и готовите лекарствени продукти трябва да бъдат защитени от микробно или друг вид замърсяване. ВЕСТНИК СТР . 31 5.12. При работа със сухи изходни материали и продукти трябва да се предприемат специални мерки за предотвратяване образуването и разпространението на прах. Спазването на това изискване е особено важно при работа с високоактивни или сенсибилизиращи изходни материали. 5.13. По време на производството всички изходни и опаковъчни материали, контейнери за насипен продукт, оборудване и при необходимост— помещения, трябва да бъдат означени за произвеждания лекарствен продукт, съдържание на активните вещества в дозова единица (ако е необходимо) и партиден номер. При необходимост трябва да се посочи и извършваният производствен етап. 5.14. Етикетите, поставени на опаковките, оборудването или помещенията трябва да бъдат ясни, недвусмислени и съгласно утвърдения формат на дружеството производител. Препоръчва се върху етикетите освен надписите да се използват цветове, които да указват съответния статут (поставен под карантина, освободен, отхвърлен, чист и др.). 5.15. За установяване, че тръбопроводите и оборудването за транспортиране на продуктите от едно помещение в друго са свързани по правилен начин, трябва да се извършват съответните проверки. 5.16. Не трябва да се допуска отклонение от инструкциите или процедурите. При настъпване на отклонение то трябва да бъде писмено съгласувано с отговорното лице, а при необходимост—и с отдел “Качествен контрол”. 5.17. Достъп до производствените помещения трябва да бъде разрешен само за упълномощен персонал. 5.18. В общия случай производството на нелекарствени продукти не трябва да се извършва в помещения и с оборудване, предназначени за производство на лекарствени продукти. Предотвратяване на кръстосано замърсяване 5.19. Замърсяването на изходните материали или готовите лекарствени продукти с други изходни материали или лекарствени продукти не трябва да бъде допускано. Кръстосано замърсяване може да настъпи в резултат на неконтролирано отделяне на прах, газове, пари, течности или микроорганизми от изходни материали или лекарствени продукти по време на производството, от облеклото на персонала и от остатъци по оборудването. Степента на опасност зависи от вида на замърсителя и от продукта, който се замърсява. Едни от най-опасните замърсители са силно сенсибилизиращите изходни материали, биологични препарати, съдържащи живи микроорганизми, някои хормони, цитотоксични препарати и други силноактивни изходни материали. Най-чувствителни към замърсяване са лекарствените продукти за парентерално приложение, тези, приемани в големи количества или за дълъг период от време. 5.20. Кръстосаното замърсяване трябва да бъде предотвратено чрез предприемане на следните технически и организационни мерки: а) производство в отделни помещения (за лекарствени продукти като пеницилини, живи ваксини, живи бактериални препарати и някои други биологични лекарствени продукти) или чрез кампанийно производство (разделено във времето), последвано от съответното почистване; СТР . 32 б) осигуряване на подходящи въздушни шлюзове и съоръжения за обмен на въздуха; в) намаляване на риска от замърсяване, породен от рециркулация или повторно подаване на необработен или недостатъчно обработен въздух; г) осигуряване на предпазно облекло за работа в помещенията за производство на лекарствени продукти, за които съществува опасност от кръстосано замърсяване; д) използване на процедури за почистване и дезинфекциране с доказана ефективност, тъй като неефективното почистване на оборудването е често причина за кръстосано замърсяване; е) използване на “затворени системи” при производството; ж) контрол за наличие на остатъци от предишен продукт и използване на етикети за означаване състоянието на оборудването (“Почистено”, “Да се почисти”). 5.21. Мерките за предотвратяване на кръстосано замърсяване и тяхната ефективност трябва да бъдат проверявани периодично съгласно утвърдени процедури. Валидиране 5.22. Методите за валидиране трябва да допълват прилагането на добрата производствена практика и да бъдат извършвани в съответствие с утвърдени процедури. Резултатите от валидирането трябва да се документират. 5.23. При въвеждането на нова производствена рецепта/формула/състав или метод за производство трябва да се докаже, че той е подходящ за прилагане в производството. Необходимо е да се докаже, че прилаганите процеси, при които се използват определени изходни и опаковъчни материали и оборудване, водят до получаването на лекарствени продукти с изискваното качество. 5.24. Съществените промени на производствените процеси, както и всяка промяна на оборудването или използваните изходни и опаковъчни материали, които могат да повлияят върху качеството на лекарствения продукт и/или възпроизводимостта на процесите, трябва да бъдат валидирани. 5.25. Процесите и процедурите трябва да бъдат подлагани на периодично ревалидиране за доказване, че са в състояние да постигнат очакваните резултати. Изходни и опаковъчни материали 5.26. Изборът на изходни и опаковъчни материали е важна дейност, с която трябва да бъдат ангажирани служители, които разполагат с необходимата информация за доставчиците. 5.27. Изходните и опаковъчните материали трябва да бъдат закупувани само от одобрени доставчици, посочени в съответните спецификации, а когато е възможно—и непосредствено от производителя. Препоръчва се утвърдените от производителя спецификации да бъдат съгласувани с доставчиците. Полезно би било с производителите и доставчиците да бъдат съгласувани всички особености на производството и качествения контрол на изходните и опаковъчните материали. 5.28. За всяка доставка трябва да се извършва проверка за цялост на опаковките за съответствие с придружаващите документи и етикети на доставчика. ВЕСТНИК БРОЙ 38 5.29. Ако една доставка съдържа различни партиди, всяка от тях трябва да се разглежда като отделна единица при вземането на проби, изпитването и освобождаването. 5.30. Изходните и опаковъчните материали в складовете трябва да бъдат етикетирани по подходящ начин. Етикетите трябва да съдържат най-малко следната информация: а) наименование на лекарствения продукт и при необходимост—вътрешен референтен номер; б) партиден номер, определен при получаването; в) при необходимост се посочва статутът (карантина, в процес на изпитване, освободен, отхвърлен и др.); г) срок на годност и дата, след която е необходимо повторно изпитване. 5.31. При използване на напълно компютъризирани системи не е необходимо цялата информация по предходната точка да е посочена в писмен вид на етикета. 5.32. Трябва да са налице съответните процедури или мерки за удостоверяване идентичността на съдържанието на всяка опаковка от изходните материали. Опаковките с насипен продукт, от които са взети проби за анализ, трябва да бъдат означени. 5.33. За производството на лекарствени продукти трябва да бъдат използвани само изходни и опаковъчни материали, които са освободени от отдел “Качествен контрол” и които са в срок на годност. 5.34. Изходните и опаковъчните материали трябва да бъдат отпускани само от определени лица съгласно писмени процедури, така че да бъдат точно претеглени и оразмерени и поставени в чисти и правилно етикетирани опаковки. 5.35. Всички отпуснати изходни и опаковъчни материали, както и тяхното тегло или обем, трябва да бъдат независимо проверени и документирани. 5.36. Отпуснатите за всяка партида изходни и опаковъчни материали трябва да бъдат ясно етикетирани и съхранявани заедно. Производствени дейности: междинни и насипни продукти 5.37. Преди започване на всяка производствена дейност трябва да бъдат предприети необходимите мерки за осигуряване на чиста производствена зона и за отстраняване на предишни изходни материали и продукти от оборудването. Не трябва да има документи, които нямат отношение към извършваните дейности. 5.38. Междинните и насипните продукти трябва да се съхраняват при подходящи условия. 5.39. Критичните процеси трябва да бъдат валидирани. 5.40. Междинният контрол и мониторинг на производствената среда трябва да се извършват и документират. 5.41. Всяко значително отклонение от очаквания добив трябва да се документира и проучва. Опаковъчни материали 5.42. При закупуването, съхранението и контрола на печатни и първични опаковъчни материали трябва да се прилагат същите критерии като тези за изходните вещества. БРОЙ 38 5.43. Специално внимание трябва да се обърне на печатните материали. Те трябва да се съхраняват при подходящи условия, така че да се предотврати неразрешен достъп. Етикетите и останалите печатни материали трябва да се съхраняват и транспортират в отделни затворени контейнери, за да се избегне смесването им. Опаковъчните материали трябва да се освобождават за влагане в производството само от упълномощен персонал съгласно утвърдени писмени процедури. 5.44. Всяка доставка или партида печатни или първични опаковъчни материали трябва да получават специфичен референтен номер или идентификационен етикет. 5.45. Опаковъчните и печатните материали, които са с изтекъл срок на годност или са невалидни, трябва да бъдат унищожени, при което да се състави протокол. Дейности по опаковането 5.46. При изготвянето на програмата за дейностите по опаковането трябва да се обърне специално внимание на мерките за избягване на риска от кръстосано замърсяване, смесване или замяна. Местата за опаковане на отделните продукти не трябва да са близо едно до друго освен в случаите, в които е осигурено физическото им разделяне. 5.47. Преди започване на дейностите по опаковането трябва да се предприемат мерки за осигуряване на чисти работни места, поточни линии за опаковане, печатащи машини и друго оборудване и за отстраняването от тях на предишни продукти, изходни материали и документация, ако те не са необходими за дейностите, които предстои да бъдат извършвани. 5.48. Наименованието и партидният номер на произвеждания лекарствен продукт трябва да бъдат посочени във всяко помещение или машина за опаковане. 5.49. Всички продукти и опаковъчни материали, които предстои да бъдат използвани при производството, трябва да бъдат контролирани за тяхното количество, идентичност и съответствие с инструкциите за опаковане от отдел “Качествен контрол” при тяхното доставяне. 5.50. Първичните опаковъчни материали трябва да са чисти преди тяхното пълнене. Трябва да се предприемат мерки за отстраняване и недопускане наличието на замърсители като стъклени или метални частици. 5.51. Пълненето и опаковането на лекарствени продукти трябва да бъде последвано възможно най-бързо от етикетиране. Ако това не е възможно, трябва да са налице съответните процедури за недопускане на смесване или погрешно етикетиране. 5.52. Правилното провеждане на всички дейности по кодирането (поставяне на партиден номер, срок на годност и др.), независимо дали се извършват отделно или по време на опаковането, трябва да се контролира и документира. Необходимо е да бъде обърнато внимание на кодирането на ръка, което трябва да се проверява на определени интервали от време. 5.53. Специално внимание трябва да се обърне на работата с етикети и в случаите, в които се извършва прекодиране. Етикетите под формата на ВЕСТНИК СТР . 33 лента са за предпочитане пред нарязаните етикети, тъй като по този начин се избягва тяхното смесване. 5.54. За осигуряване правилното функциониране на всички електронни четящи устройства, броячи на етикети и други уреди трябва да се осъществява съответният контрол. 5.55. Информацията, отпечатана на опаковъчните материали, трябва да е ясна и устойчива на избледняване или изтриване. 5.56. Непрекъснатият/текущият контрол по време на производството трябва да включва най-малко следното: а) общ вид на опаковките; б) пълнота на опаковките; в) използвани ли са необходимите изходни и опаковъчни материали; г) правилно ли е извършено прекодирането; д) правилното функциониране на всички контролни уреди. Проби, взети от опаковъчните линии, не трябва да се връщат. 5.57. Продуктите, при производството на които е настъпил инцидент, могат да бъдат въведени отново в технологичния процес само след извършване на специална проверка, проучване и писмено разрешение от упълномощения персонал. За предприетите действия трябва да се подготви подробна документация. 5.58. Всяко съществено несъответствие, установено по време на съгласуването на количествата на насипния продукт, печатните опаковъчни материали и броя на произведените опаковки готов лекарствен продукт, трябва да бъде проучено и убедително обосновано преди освобождаването на партидата. 5.59. След приключване на опаковъчните дейности всички неизползвани кодирани опаковъчни материали трябва да се унищожат, което да се документира. За връщане в складовите помещения на некодирани печатни материали трябва да се изготви писмена процедура. Готови лекарствени продукти 5.60. Готовите лекарствени продукти трябва да бъдат поставени под карантина до тяхното освобождаване при условия, определени от производителя. 5.61. Оценяването на готовите лекарствени продукти и документацията, която е необходима за освобождаването на партидата за продажба, са описани в раздел VI “Качествен контрол”. 5.62. След освобождаване готовите лекарствени продукти трябва да бъдат съхранявани при условията, определени от техния производител/разрешението за употреба. Отхвърлени, изтеглени и върнати изходни и опаковъчни материали 5.63. Отхвърлените изходни и опаковъчни материали и готови лекарствени продукти трябва да са ясно означени като такива и да се съхраняват отделно в съответните зони. Те трябва да се върнат на доставчиците им или ако е допустимо, да бъдат преработени или унищожени. Предприетите действия трябва да бъдат одобрени и документирани от упълномощен персонал. СТР . 34 5.64. Преработване на отхвърлени лекарствени продукти трябва да се извършва по изключение. Преработване може да се разреши само ако качеството на готовия лекарствен продукт не се повлиява, отговаря на спецификациите и ако е извършено в съответствие с утвърдени процедури, след оценка на риска. Дейностите по преработване трябва да се документират. 5.65. Оползотворяването на цялата и на част от партидата, която отговаря на изискванията за качество, чрез включването ѝ в партида от същия продукт на определен етап от производството трябва да бъде предварително разрешено. Оползотворяването трябва да се извърши в съответствие с писмена процедура след оценка на риска, включително възможното влияние върху срока на годност. Оползотворяването на партидите трябва да се документира. 5.66. Необходимостта от допълнително изпитване на готовите лекарствени продукти, които са били преработени или оползотворени с други партиди, трябва да бъде преценено от отдел “Качествен контрол”. 5.67. Лекарствените продукти, върнатите от пазара, на които е извършен качествен контрол от производителя, трябва да бъдат унищожени, освен ако ясно е доказано, че тяхното качество съответства на спецификациите им. Те могат да бъдат предназначени за повторна продажба, повторно етикетиране или оползотворяване чрез включване в следваща партида само след като се оценят внимателно от отдел “Качествен контрол”, съгласно писмена процедура. Особеностите на лекарствения продукт, специфичните условия за съхранение, които той изисква, неговото състояние и данни за производството му, както и времето, изминало след неговото освобождаване, трябва да бъдат взети предвид при оценяване на неговото качество. При съмнение за качеството на даден лекарствен продукт той не трябва да се използва повторно въпреки възможностите за оползотворяване на активните му вещества. Предприетите действия трябва да бъдат документирани по подходящ начин. VI. Качествен контрол Общи положения 6.1. Качественият контрол включва както вземането на проби, разработването на спецификации и извършването на аналитични изпитвания, така и организацията, документацията и процедурите за освобождаване, осигуряващи извършването на необходимите изпитвания и недопускане освобождаването за влагане в производството на изходни и опаковъчни материали, и освобождаването на готовите лекарствени продукти за продажба, преди да е установено, че тяхното качество съответства на изискванията. Освен дейностите по изпитване качественият контрол включва вземането на решения по отношение качеството на лекарствените продукти. Независимостта на качествения контрол от производството е от съществено значение за правилното му провеждане. 6.2. Всеки притежател на разрешение за производство трябва да разполага с отдел “Качествен контрол”. Този отдел трябва да е независим от ВЕСТНИК БРОЙ 38 останалите, да е под ръководството на лице с подходяща квалификация и професионален опит и да разполага с една или няколко контролни лаборатории. Трябва да са налице необходимите ресурси за осигуряване на условия за ефективно и надеждно извършване на качествения контрол. 6.3. Основните отговорности на ръководителя на отдел “Качествен контрол” са посочени в раздел II. Отдел “Качествен контрол” има и други функции, като изготвяне; валидиране и прилагане на всички процедури за качествен контрол; съхраняване на музейни мостри от изходните и опаковъчните материали и готовите лекарствени продукти; осигуряване на условия за правилно етикетиране на опаковките на изходните и опаковъчните материали и готовите лекарствени продукти; осигуряване на условия за контрол на стабилността на лекарствените продукти; участие при разглеждането на сигнали, свързани с качеството на лекарствените продукти, и др. Всички тези дейности трябва да бъдат извършвани в съответствие с писмени процедури и при необходимост да бъдат документирани. 6.4. При оценката на готовите лекарствени продукти трябва да се вземат предвид всички фактори, имащи отношение към тях, тяхното качество, включително и условията на производство, резултатите от междинния контрол, прегледа на производствената документация (включително и опаковането), съответствието на готовите лекарствени продукти с техните спецификации и преглед на транспортната опаковка. 6.5. Персоналът на отдел “Качествен контрол” трябва да има достъп до производствените помещения със цел вземане на проби и извършване на проверки. Добра лабораторна практика 6.6. Помещенията и оборудването на контролните лаборатории трябва да отговарят на основните и специфичните изисквания на качествения контрол, посочени в раздел III. 6.7. Персоналът, помещенията и оборудването на лабораториите трябва да са подходящи за извършваните дейности в зависимост от особеностите и мащабите на производството. Възлагането на анализи на външни лаборатории съгласно основните изисквания, посочени в раздел VII, е допустимо и трябва да бъде отразено в документацията от качествения контрол. Документация 6.8. При изготвянето на лабораторната/аналитичната документация трябва да се спазват основните изисквания, посочени в раздел IV. Голяма част от тази документация е свързана с качествения контрол и следната информация трябва е на разположение на отдел “Качествен контрол”: а) спецификации; б) процедури за вземане на проби; в) процедури за извършване на изпитвания и документиране на резултатите от тях (включително лабораторни дневници); г) аналитични протоколи и/или сертификати; д) данни от мониторинга, когато това се изисква; е) документирана информация за валидиране на методите за изпитване, когато това е необходимо; БРОЙ 38 ж) процедури и документирана информация за калибриране на измервателните уреди и поддръжка на оборудването. 6.9. Документацията за качествен контрол, свързана с партидното досие, трябва да бъде съхранявана най-малко една година след изтичане срока на годност на партидата и най-малко 5 години след сертифицирането, посочено в чл. 51, ал. 3 от Директива 2001/83/ЕО на Европейския парламент и на Съвета. 6.10. Препоръчително е някои данни (като резултатите от аналитичните изпитвания, постигнатия добив, контрола на работната среда) да се съхраняват по такъв начин, че да е възможно оценяване на тенденциите. 6.11. Освен информацията, съдържаща се в партидната документация, трябва да се съхраняват първоначалните данни от изпитванията под формата на лабораторни дневници и/или други документи, които да са на разположение. Вземане на проби 6.12. Вземането на проби трябва да се извършва в съответствие с утвърдени писмени процедури, които описват: а) методите за вземане на проби; б) използваното оборудване; в) количеството на взетите проби; г) инструкциите за разделяне на пробите, ако това е необходимо; д) вида на контейнерите за вземане на проби; е) означаването на опаковките, от които е взета проба; ж) специфичните мерки, които се спазват във връзка с вземането на проби от стерилни и опасни за здравето изходни материали; з) условията на съхранение; и) инструкциите за почистване и съхранение на инвентара за вземане на проби. 6.13. Музейните мостри трябва да бъдат представителни за партидите от изходните и опаковъчните материали или готовите лекарствени продукти, от който са взети. За контрол на най-важните етапи на производствения процес могат да се вземат и друг вид проби (например в началото и в края на процеса). 6.14. Контейнерите за вземане на проби трябва да са означени с етикет, на който са посочени съдържанието, партидният номер, датата на вземане на пробата и опаковките, от които е взета. Изпитвания 6.15. Аналитичните методики трябва да са валидирани. Всички дейности по изпитването, посочени в разрешението за употреба, трябва да са извършени в съответствие с утвърдени методики. 6.16. Получените резултати трябва да се документират и проверяват, за да се удостовери, че те не са в противоречие помежду си. Всички изчисления трябва да се проверяват внимателно. 6.17. Извършените изпитвания трябва да се документират, при което да се посочва най-малко следната информация: а) наименование на изходните и опаковъчните материали и готовите лекарствени продукти, а при необходимост—и лекарствената форма; ВЕСТНИК СТР . 35 б) партиден номер, а при необходимост—производителят и доставчикът; в) препратка към съответните спецификации или процедури за изпитване; г) резултатите от изпитванията, включително забележките, изчисленията, и препратка към протоколите за изпитване; д) дати на изпитване; е) имена на лицата, извършили изпитванията; ж) имена на лицата, проверили изпитванията и изчисленията, когато това е необходимо; з) становище за освобождаване или отхвърляне (или друго решение), което да бъде подписано от отговорното лице с посочена дата. 6.18. Междинният контрол, както и контролът, осъществяван в зоната за производство от работещия персонал, трябва да бъдат провеждани съгласно методиките, утвърдени от отдел “Качествен контрол”, и да бъдат документирани. 6.19. Специално внимание трябва да се обърне на качеството на лабораторните реактиви, мерителните съдове, разтворите, стандартните вещества и хранителните среди. Те трябва да бъдат изготвени в съответствие с писмени процедури. 6.20. Лабораторните реактиви, предназначени за продължителна употреба, трябва да бъдат означени за дата на приготвяне и подпис на лицето, което ги е изготвило. Срокът на годност на нестабилните реактиви и хранителни среди трябва да бъде означен на етикета заедно със специфичните условия за съхранение. Разтворите, предназначени за титруване, трябва да бъдат означени за дата на стандартизиране и действителния им фактор. 6.21 При необходимост датата на получаване на веществата, използвани при изпитванията (например реактиви и стандартни вещества), трябва да бъде посочена. Инструкциите за работа и съхранение трябва да бъдат спазвани. В някои случаи може да се наложи извършването на изпитване за идентичност и/или други изпитвания на реактивите при тяхното получаване или преди употреба. 6.22. Опитните животни, използвани за изпитване на изходни материали или готови лекарствени продукти, трябва при необходимост да бъдат поставени под карантина преди тяхното използване. Те трябва да бъдат третирани и контролирани по такъв начин, че да са подходящи за целите, за които са предназначени. Всяко животно трябва да се идентифицира, при което да се води документация, проследяваща неговото използване. Програма за проследяване на стабилността 6.23. След пускане на пазара стабилността на лекарствените продукти трябва да бъде проследявана в съответствие с текуща програма, която да позволява отчитането на показателите на стабилността (например промени в съдържанието на онечистванията или разтворимостта), в зависимост от лекарствената форма в крайната опаковка. 6.24. Целта на програмата за проследяване на стабилността е да се контролира качеството на лекарствения продукт по време на срока му на годност и за установяване, че лекарственият продукт запазва и може да се очаква да запази качеството си в съответствие със спецификацията при посочените условия на съхранение. СТР . 36 6.25. Обикновено проследяването на стабилността се прилага за лекарствени продукти в крайна опаковка, в която се предлагат на пазара, но трябва да се разгледа и възможността в програмата да бъдат включени и насипни продукти. Например в случаите, в които насипният продукт се съхранява за дълъг период от време, преди да бъде опакован и/или изпратен от зоната за производство до зоната за опаковане, влиянието върху стабилността на опакования продукт трябва да бъде оценено при съществуващите условия. Освен това трябва да се обърне внимание на междинните продукти, които се съхраняват или използват за продължителен период от време. Изследванията за стабилност на “reconstituted” лекарствени продукти трябва да се извършват в процеса на тяхното разработване, при което не е необходимо да бъдат контролирани чрез проследяване. Въпреки това, когато е необходимо, стабилността на “reconstituted” лекарствени продукти също трябва да бъде проследявана. 6.26. Програмата за проследяване на стабилността трябва да бъде изложена в писмен вид, следвайки основните изисквания на раздел IV, и установените резултати да бъдат оформени като доклад. Оборудването, използвано при изпълнението на програмата за проследяване на стабилността (камери за определяне на стабилност), трябва да бъде квалифицирано и поддържано съгласно основните изисквания на раздел III и раздел XXII. 6.27. Протоколът от програмата за проследяване на стабилността трябва да обхваща целия срок на годност на лекарствения продукт и трябва да включва най-малко следните показатели: а) брой на партидите от всеки лекарствен продукт в зависимост от съдържанието на активните вещества за дозова единица и големината на партидата; б) съответните физични, химични, микробиологични и биологични методи за изпитване; в) установени критерии за приемане; г) препратка към методиките за изпитване; д) описание на начина на затваряне на първичните опаковки; е) период на изпитване (по дати); ж) информация за условията на съхранение (трябва да бъдат осигурени стандартизирани условия (ICH) за дългосрочно изпитване, съответстващи на информацията, посочена на етикета на лекарствения продукт); з) други параметри, специфични за лекарствения продукт. 6.28. Протоколът от програмата за проследяване на стабилността може да бъде различен от протокола за първоначалното дългосрочно изпитване съгласно разрешението за употреба на лекарствения продукт, при условие че това е обосновано и документирано в протокола (например периодичност на изпитване или актуализиране с препоръките на ICH). 6.29. Броят на партидите и периодичността на изпитванията трябва да осигурят достатъчно данни за извършване анализ на тенденциите. В програмата за проследяване на стабилността трябва да бъдат включени най-малко по една партида от ВЕСТНИК БРОЙ 38 всеки от произвежданите лекарствени продукти със съответното съдържание на активни вещества в дозова единица и количество в първичната опаковка. Изключения се правят в случаите, в които е взето друго обосновано решение (или лекарственият продукт не е произведен през същата година). Лекарствените продукти, за които проследяването на стабилността изисква използването на опитни животни и за които не са на разположение подходящи алтернативни и валидирани методики, периодичността на изпитванията трябва да се съобрази с полза/риск метода. Принципите на “bracketing” и “matrixing designs” могат да бъдат приложени, ако това е обосновано с научни данни в протокола. 6.30. В някои случаи е необходимо в програмата за проследяване на стабилността да бъдат включени допълнителни партиди от лекарствените продукти. Например при съществена промяна, значително отклонение от технологичния процес или опаковката трябва да бъде проведено проследяване на стабилността. Необходимо е да бъде разгледано включването в програмата на всякакъв вид дейности, свързани с преработването и оползотворяването на партиди. 6.31. Резултатите от проследяването на стабилността трябва да са на разположение на ръководния персонал и по-специално на квалифицираното лице. В случаите, в които проследяването на стабилността се извършва на място, различно от това, на което се произвеждат насипните и готовите лекарствени продукти, трябва да бъде сключено съответното споразумение между заинтересованите страни. Резултатите от проследяването на стабилността трябва да бъдат на разположение в производствения обект при проверка от компетентните органи. 6.32. Тенденциите, свързани с отклонения от спецификациите или други нежелани резултати, трябва да бъдат проучвани. Всеки резултат за отклонение от спецификацията, или значителна нежелана тенденция, трябва да бъде докладван на съответните компетентни органи. Влиянието върху партидите, пуснати на пазара, трябва да бъде проследено в съответствие с раздел VIII и чрез консултиране със съответните компетентни органи. 6.33. Обобщаването на събраните данни и междинните резултати от програмата за проследяване на стабилността трябва да е в писмена форма и да се поддържа по подходящ начин. Обобщаването трябва периодично да се подлага на преразглеждане. VII. Възлагане на производство и качествен контрол Общи положения 7.1. Този раздел урежда отговорностите на производителите към компетентните органи на страните членки във връзка с издаването на разрешение за употреба и разрешение за производство. Изложеното в този раздел по никакъв начин не засяга задълженията на изпълнителите и възложителите по договора към потребителите, които са регламентирани със съответните разпоредби на законодателството на Общността и националните законодателства. БРОЙ 38 7.2. Дейностите, свързани с възлагане на производство и качествен контрол, трябва да бъдат точно определени, договорени и контролирани, за да се избегнат всякакви недоразумения, които могат да доведат до получаване на лекарствени продукти с незадоволително качество. Трябва да е налице писмен договор между възложителя и изпълнителя, с който ясно се определят задълженията на всяка от страните. В договора трябва ясно да е посочен начинът, по който квалифицираното лице, освобождаващо за продажба всяка партида от лекарствения продукт, ще изпълнява своите отговорности. 7.3. Трябва да е налице писмен договор за производство и/или качествен контрол и техническите споразумения във връзка с него. 7.4. Всички споразумения, предмет на възлагателния договор за производство и качествен контрол, включително всички предложени промени в техническите или другите споразумения, трябва да бъдат в съответствие с разрешението за употреба на съответния лекарствен продукт. Възложител 7.5. Възложителят е отговорен за оценяване възможностите на изпълнителя да извърши успешно необходимите дейности и чрез възлагателния договор да осигури спазването на принципите на добрата производствена практика, изложени в това ръководство. 7.6. Възложителят трябва да предостави на изпълнителя цялата информация, необходима за правилното извършване на договорените дейности в съответствие с разрешението за употреба и останалите законови изисквания. Възложителят трябва да запознае изпълнителя с проблемите, свързани с лекарствения продукт или дейностите, които могат да изложат на риск производствените помещения, оборудването, персонала или други изходни материали или лекарствени продукти. 7.7. Възложителят трябва да гарантира, че всички продукти и материали, които получава от изпълнителя, съответстват на утвърдените спецификации и са освободени от квалифицирано лице. Изпълнител 7.8. Изпълнителят трябва да разполага с подходящи помещения, оборудване, познания, професионален опит и квалифициран персонал за извършване на дейностите, възложени с договора. Възлагателно производство може да бъде извършвано само от производител, притежаващ разрешение за производство. 7.9. Изпълнителят трябва да удостовери, че всички продукти или материали, които са му доставени, са подходящи за тяхното предназначение. 7.10. Изпълнителят не може да възлага на трето лице дейности, които са му възложени с договора, преди да е получил съгласието на възложителя. Споразуменията между изпълнителя и трето лице трябва да гарантират, че информацията за производството и качествения контрол е на разположение по същия начин както между първоначалния възложител и изпълнител. 7.11. Изпълнителят не може да извършва дейности, които могат да повлияят отрицателно върху качеството на произвеждания и/или окачествяван лекарствен продукт. ВЕСТНИК СТР . 37 Договор 7.12. Между възложителя и изпълнителя трябва да бъде сключен договор, който да определя съответните отговорности, свързани с производството и качествения контрол на лекарствения продукт. Техническите аспекти на договора трябва да бъдат определени от компетентни лица с необходимите познания за технологията на фармацевтичното производство, извършването на качествен контрол и изискванията за Добра производствена практика. Всички споразумения за производство и качествен контрол трябва да са в съответствие с разрешението за употреба и да са одобрени от двете страни. 7.13. В договора трябва да се уточни начинът, по който квалифицираното лице, освобождаващо партидата за продажба, удостоверява, че всяка партида е произведена и окачествена в съответствие с изискванията на разрешението за употреба. 7.14. В договора трябва да се посочи кой е отговорен за закупуването на изходните и опаковъчните материали, извършването на изпитванията, освобождаването им, производството, междинния контрол и чие задължение е вземането на проби и извършването на качествен контрол. При възлагане на качествен контрол в договора трябва да се посочи дали изпълнителят е отговорен за вземане на проби в производствените помещения на производителя. 7.15. Документацията от производството, качествения контрол и разпространението на лекарствени продукти, както и музейните проби, трябва да се съхраняват от възложителя или да бъдат на негово разположение. Документацията, свързана с оценка на качеството на лекарствени продукти, за които е получен сигнал или съществува съмнение за тяхното качество, трябва да е на разположение на възложителя и да е предвидена в процедурите му за приемане на сигнали и изтегляне на лекарствени продукти. 7.16. Договорът трябва да позволява достъп на възложителя до производствените помещения на изпълнителя. 7.17. При извършването на качествен контрол по възлагателен договор изпълнителят трябва да е запознат, че подлежи на проверки от компетентните органи. VIII. Оплаквания и изтегляне на лекарствени продукти Общи положения 8.1. Всички оплаквания и информация за съмнения в качеството на лекарствени продукти трябва да бъдат внимателно разглеждани в съответствие с писмени процедури. За да се предприемат мерки при всички извънредни обстоятелства, трябва да бъде разработена система за бързо и ефективно изтегляне от пазара на лекарствени продукти, за които е известно или за които има съмнения за отклонения в качеството. Оплаквания/Сигнали 8.2. За разглеждане на постъпилите сигнали и за предприемане на необходимите мерки трябва да бъде назначен служител, който да е отговорен за тази дейност и който да бъде подпомаган в своята работа от необходимия за целта персонал. Ако този СТР . 38 служител не изпълнява функциите на квалифицирано лице, квалифицираното лице трябва да бъде запознато със сигналите, проучванията във връзка с тях и изтеглянето на лекарствени продукти. 8.3. Трябва да са налице писмени процедури за действията, които се предприемат, при получен сигнал за лекарствен продукт с отклонение в качеството. В процедурите трябва да е предвидено разглеждане на необходимостта от изтегляне. 8.4. Всеки сигнал за лекарствен продукт с отклонения в качеството трябва да бъде цялостно проучен и документиран с всички първоначални данни. Ръководителят на отдел “Качествения контрол” трябва да вземе участие при разглеждането на тези въпроси. 8.5. Ако в дадена партида е открит лекарствен продукт с отклонения в качеството или има съмнения за наличие на такъв, трябва да бъдат проверени и останалите партиди. Партиди, които съдържат преработени лекарствени продукти от партида с отклонения в качеството, също трябва да бъдат проверени. 8.6. Всички решения и предприети мерки в резултат на сигнали трябва да бъдат документирани, при което да се направи препратка към съответната партидна документация. 8.7. Документацията за сигналите трябва да се преразглежда периодично за наличие на специфични или повтарящи се проблеми, изискващи специално внимание и възможно изтегляне на лекарствени продукти, пуснати на пазара. 8.8. Специално внимание трябва да бъде отделено за изясняване дали оплакванията се дължат на фалшифициран лекарствен продукт. 8.9. Регулаторните органи трябва да бъдат уведомени в случаите, в които производителят възнамерява да предприеме действия в резултат на некачествено производство, отклонения в качеството, установяване на фалшифициране или друг сериозен проблем, свързан с качеството на лекарствените продукти. Изтегляне 8.10. Необходимо е да бъде назначен служител, отговорен за изпълнението и съгласуването на изтеглянето на лекарствени продукти, който да бъде подпомаган в своята работа от достатъчен на брой персонал, за извършване на своевременно изтегляне. Този служител трябва да бъде независим от отделите за продажба и пускане на пазара/ маркетинг. Ако този служител не изпълнява функциите на квалифицирано лице, квалифицираното лице трябва да бъде уведомявано за дейностите по изтеглянето. 8.11. Трябва да са налице утвърдени писмени процедури за изтегляне, които да се проверяват и актуализират при необходимост. 8.12. Дейностите по изтеглянето трябва да се предприемат незабавно и по всяко време. 8.13. Компетентните органи на всички страни, в които са разпространени лекарствени продукти, подлежащи на изтегляне поради съмнения за отклонения в качеството, трябва да бъдат незабавно уведомени. 8.14. Документацията за разпространението на партиди от лекарствени продукти трябва да бъде на разположение на лицата, отговорни за изтегля- ВЕСТНИК БРОЙ 38 нето им, и да съдържа достатъчно информация за търговеца на едро и преките му клиенти (включително адрес, телефон и факс през работно и извънработно време, номер на партидите и количества). Документацията за изнесените лекарствени продукти и медицинските проби трябва да е също на разположение. 8.15. Изтеглените лекарствени продукти трябва да бъдат идентифицирани и съхранявани отделно в зона с ограничен достъп, докато се вземе решение за тяхното направление. 8.16. Предприетите действия за изтегляне на лекарствени продукти трябва да се документират и да се изготви окончателен доклад, който да съдържа информация за доставените и изтеглените количества. 8.17. Ефективността на действията по изтеглянето трябва да се оценява периодично. IX. Самоинспекции Общи положения 9.1. За контрол на изпълнението и съответствието с принципите за Добра производствена практика, както и за предприемане на необходимите мерки за отстраняване на установените несъответствия, производителят на лекарствени продукти трябва да провежда самоинспекции. 9.2. Въпросите, свързани с персонала, помещенията, оборудването, документацията, производството, качествения контрол, разпространението на лекарствени продукти, обработването на сигнали, изтеглянето и самоинспекциите, трябва да се преразглеждат на определени интервали от време съгласно програма за установяване съответствието с принципите за осигуряване на качеството. 9.3. Самоинспекциите трябва да се провеждат от упълномощено от дружеството лице. Могат да се провеждат и независими проверки от външни експерти. 9.4. Всички самоинспекции трябва да се документират. Докладите трябва да съдържат констатациите, направени по време на проверката, и където е необходимо, препоръки за предприемане на мерки за отстраняване на несъответствията. Х. Допълнителни изисквания при производство на стерилни лекарствени продукти Общи положения 10.1. Към производството на стерилни лекарствени продукти се поставят специални изисквания, за да се сведе до минимум опасността от замърсяване с механични частици, пирогенни вещества и микроорганизми. Производството на стерилни лекарствени продукти зависи до голяма степен от уменията, квалификацията и съзнанието на персонала. Осигуряването на качеството е от решаващо значение, затова при този вид производство трябва стриктно да се следват добре разработени и валидирани методики и процедури, които обхващат всички етапи на производствения процес. 10.2. В този раздел не се посочват методи за определяне качеството на въздуха, повърхностите и др., по отношение на микробиологично замърсяване и съдържание на механични частици. За целта трябва да се направи справка в други документи като стандартите EN/ISO. БРОЙ 38 Основни изисквания 10.3. Производството на стерилни лекарствени продукти трябва да се провежда в чисти помещения, достъпът до които се осъществява през отделни въздушни шлюзове за персонала и оборудването и материалите. Чистите помещения трябва да се поддържат в съответствие с необходимите стандарти и да бъдат снабдени с въздух, преминал през филтри със съответната ефективност. 10.4. Дейностите по подготовка на изходните материали, производството на продукта и пълненето трябва да бъдат извършвани в отделни помещения в рамките на чистата зона. 10.5. Производствените дейности се разделят на две категории. Такива, при които лекарственият продукт се стерилизира в крайната си опаковка, и такива, при които лекарственият продукт се изготвя при асептични условия по време на цялото производство или някои от етапите. 10.6. Чистите помещения за производство на стерилни лекарствени продукти се класифицират съгласно необходимите характеристики на околната среда. За минимизиране на риска от замърсяване на лекарствения продукт или използваните материали с микроорганизми или механични частици за всяка производствена дейност се изисква съответната степен на чистота в режим на работа. 10.7. За да се осигурят условия “по време на работа”, тези зони трябва да бъдат така проектирани, че да се постигне определена степен на чистота на въздуха в режим “по време на почивка”. Режим “по време на почивка” е налице, когато инсталациите са изградени, цялото производствено оборудване е монтирано и функционира, но персоналът е извън помещенията. Режим “по време на работа” е налице, когато инсталациите функционират в определения технологичен режим с необходимия брой персонал. 10.8. Режимите “по време на работа” и “по време на почивка” трябва да бъдат определени за всяко чисто помещение. 10.9. При производството на стерилни лекарствени продукти в зависимост от производствените операции се определят четири категории: 10.9.1. Категория “А”: Локална зона, предназначена за операции, при които е налице висок риск за качеството на продукта, например зона за пълнене в първична опаковка, затваряне на флакони, операции с отворени ампули и флакони, монтиране на асептични връзки. Обикновено такива условия се осигуряват чрез оборудване, снабдено с ламинарен поток въздух. Системите за ламинарен поток трябва да осигуряват въздух с еднаква скорост в границите 0,36—0,54 m/sec на мястото на работа в случаите, когато ламинарният бокс е отворена система. Поддържането на ламинарния поток трябва да бъде доказано и валидирано. При затворени системи (изолатори и боксове, снабдени с монтирани работни ръкавици) може да бъде използван ламинарен въздушен поток с по-ниска скорост. 10.9.2. Категория “В”: Асептични операции и пълнене на стерилни продукти се извършват в атмосферна среда от категория “А”. ВЕСТНИК СТР . 39 10.9.3. Категории “С” и “D”: Чиста зона за провеждане на технологичните етапи, свързани с по-малък риск за качеството при производството на стерилни лекарствени продукти. Категория помещения “А” “В” (в) “С” (в) “D” (в) Максимално допустим брой на частици в м3 (а) “по време на “по време почивка”(б) на работа”(б) 0.5 µт (г) 5 µт 0.5 µт (г) 5 µт 3500 1 (д) 3500 1 (д) 3500 1 (д) 350000 2000 350 000 2 000 3 500 000 20 000 3 500 000 20 000 не се опрене се определя (е) деля (е) Забележки: (а) Измерванията за определяне концентрацията на частици с размер, равен или по-голям от посочената гранична стойност, чрез използване на брояч за механичните частици във въздуха. За проследяване концентрацията на механични частици в помещения от категория “А” трябва да бъде използвана система за непрекъснато измерване. Последната се препоръчва и за помещения от категория “В”, служещи за фон на категория “А”. За рутинни измервания целият обем на взетата проба не трябва да е по-малък от 1 m3 за помещения от категория “А” и “В”, което се препоръчва и за помещения от категория “С”. (б) Условията по отношение на механични частици, посочени в таблицата за режим “по време на почивка”, трябва да бъдат постигнати след кратък интервал на почистване от 15—20 min в отсъствие на персонала след приключване на операциите. Условията по отношение на механични частици за категория “А” в режим “по време на работа”, посочени в таблицата, трябва да бъдат поддържани в зоната, с която продуктът е в непосредствен контакт винаги когато продуктът или първичната опаковка са изложени на обкръжаващата среда. Приема се, че невинаги е възможно да се постигне съответствие със стандартите за механични частици в мястото и момента на пълнене поради отделянето на частици или капки от самия продукт. (в) За постигане на категории на въздуха “В”, “С” и “D” кратността на обмен на въздуха трябва да е съобразена с големината на помещението, оборудването и персонала, намиращ се в него. Системата за осигуряване на въздух трябва да е снабдена с подходящи крайни филтри като НЕРА за категории “А”, “В” и “С”. (г) Дадените указания за максимално допустим брой механични частици в режим “по време на почивка” и “по време на работа” трябва да съответстват приблизително на класовете чистота според EN/ISO 14644 за частици с големина 0,5 µm. (д) В тези помещения не трябва да има частици с размер, по-голям или равен на 5 µm. За допустима граница е приета стойността 1 частица/m3, тъй като отсъствието на механични частици не е възможно да бъде доказано с достатъчна статистическа достоверност. По време на квалифицирането на чистите помещения трябва да бъде доказано, че условията могат да бъдат поддържани в определените граници. (е) Изискванията и допустимите стойности зависят от вида на извършваните дейности. СТР . 40 Другите показатели като температура и относителна влажност зависят от лекарствения продукт и вида на извършваните дейности. Тези параметри не трябва да зависят от определените стандарти за клас на чистота. 10.10. В таблиците по-долу са дадени примери за дейностите, които могат да бъдат извършвани в зависимост от съответната категория. Категория Примери за вида на производствените дейности за лекарства, подлежащи на термично стерилизиране “А” пълнене на продукти, намиращи се във висока степен на риск “С” изготвяне на разтвори, намиращи се във висока степен на риск; пълнене на продукти “D” изготвяне на разтвори и отделни операции, необходими за последващото пълнене Категория Примери за вида на производствените дейности за лекарства, изготвяни при асептични условия “А” асептично изготвяне на разтвори и пълнене “С” изготвяне на разтвори, подлежащи на последващо асептично филтруване “D” боравене с компоненти след измиване с вода за инжекции 10.11. За осъществяване на контрол върху съдържанието на механични частици във въздуха в помещенията от съответната категория трябва да се извършва мониторинг на помещенията в “работен режим”. 10.12. В помещенията, в които се извършват дейности при асептични условия, мониторингът трябва да се осъществява с необходимата честота при използване на съответните методи (седиментационен, измерване на обем въздух и вземане на проби от повърхности (като промивни води и контактни петрита). Използваните методи за вземане на проби не трябва да оказват влияние върху предприетите превантивни мерки. Резултатите от мониторинга трябва да бъдат вземани предвид при оценката на партидната документация за освобождаване на готовия лекарствен продукт. След приключване на критичните операции трябва да бъде извършван мониторинг на повърхностите и персонала. 10.13. Допълнителен микробиологичен мониторинг е необходим и след валидиране на системите, почистването и хигиенизирането. 10.14. Препоръчвани граници за микробиологичен мониторинг на чистите помещения в режим на работа. категория АВС D Препоръчвани граници за микробно замърсяване (а) проби от петрита контактни намазка въздуха (диам. петрита от ръкасfu/m3 90 mm) (диам. вици с пет cfu/4 45 mm) пръста час (б) cfu/петри cfu/ръкавица <1 <1 <1 <1 10 5 5 5 100 50 25 200 100 50 - ВЕСТНИК БРОЙ 38 10.15. С буква (а) са дадени средните стойности, а с буква (б) са дадени стойностите, при които отделните петрита могат да бъдат изложени на въздействие за по-малко от 4 часа. 10.16. Съответните граници за предупреждение и предприемане на действия трябва да бъдат определени за резултатите от мониторинга на механични частици и микробно замърсяване. В стандартните оперативни процедури трябва да са описани мерките, които се предприемат, ако тези стойности бъдат превишени. Изолаторна технология 10.17. Използването на изолаторна технология за свеждане до минимум на човешка намеса в зоните на производство може да доведе до значително намаляване на риска от микробно замърсяване на асептично произведените лекарствени продукти от заобикалящата среда. Съществуват разнообразни конструкции на изолатори и оборудване за транспортиране. Изолаторите и заобикалящата среда трябва да бъдат така проектирани, че в съответните помещения да бъде постигнато изискваното качество на въздуха. Изолаторите се изработват от материали, които са повече или по-малко устойчиви на пробив и пропускане на течност. Оборудването за транспортиране може да бъде с различна конструкция, варираща от една или две врати до напълно затворени системи, включващи механизми за стерилизиране. 10.18. Движението на материали във или извън системата е един от най-големите източници на потенциално замърсяване. Най-общо вътрешността на изолатора е локална зона за извършване на манипулации, свързани с висок риск за качеството на продукта, въпреки че се приема, че не трябва да има ламинарен въздушен поток в работната зона на всички такива устройства. 10.19. Класифицирането на въздуха на заобикалящата среда зависи от конструкцията на изолатора и неговото приложение. Въздухът трябва да бъде контролиран и за асептични производства трябва да е най-малко клас “D”. 10.20. Изолаторите трябва да бъдат пуснати в експлоатация само след съответното валидиране. При валидирането трябва да се вземат предвид всички критични фактори за изолаторната технология като качеството на въздуха във и извън (заобикаляща среда) изолатора, почистване на изолатора, движението на материалите и целостта на изолатора. 10.21. Мониторингът трябва да се извършва рутинно и да включва периодично изпитване за целостта на изолатора и системите за работа с монтирани работни ръкавици. Технология за формуване, пълнене и затваряне на първичната опаковка 10.22. Оборудването за формуване, пълнене и затваряне на първичната опаковка включва специално предназначени за целта автоматични машини, които в рамките на един непрекъснат процес формуват първичната опаковка от термопластични гранули, пълнят я с продукта и я затварят. Оборудването за формуване, пълнене и затваряне, използвано за асептични производства, което е снабдено с ефективен поток въздух с характеристики на категория “А”, може да бъде инсталирано БРОЙ 38 в помещения, чиито характеристики отговарят най-малко на категория “С” при условие, че се използва облекло, предназначено за работа в категория “А”/“В”. Характеристиките на средата трябва да отговарят на изискванията за съдържание на жизнеспособни и нежизнеспособни остатъци в режим на почивка и само на жизнеспособни по време на работа. Оборудването за формуване, пълнене и затваряне, използвано за производство на продукти, които се стерилизират в крайната си опаковка, трябва да бъде инсталирано в помещения, отговарящи на категория “D”. 10.23. Поради специфичните особености на тази технология трябва да се обърне особено внимание най-малко на следното: конструкцията на оборудването и неговата квалификация; валидиране и възпроизводимост на почистването и стерилизирането на място; околната среда в чистите помещения, в които е разположено оборудването; обучението и облеклото на персонала; работа с оборудването в зоната, в която съществува риск за качеството, включващо сглобяване при асептични условия преди започване на пълненето. Лекарствени продукти, стерилизирани в крайната си опаковка 10.24. Подготовката на компонентите и производството на повечето продукти трябва да се извършват в околна среда поне от категория “D”, за да се намали рискът от замърсяване с механични частици и микроорганизми, подходящи за филтриране и стерилизация. Продукти, при които съществува висок или необичаен риск от микробно замърсяване (например, когато продуктът предразполага към микробен растеж; или трябва да се съхранява продължително време преди стерилизиране; или поради особеностите на процеса е невъзможно да се произвежда в затворени системи), трябва да се произвеждат в помещения от категория “С”. 10.25. Пълненето на продуктите, подлежащи на стерилизиране в крайната си опаковка, трябва да се извършва в помещения, отговарящи най-малко на категория “С”. 10.26. В случаите, в които е налице необичаен риск от замърсяване на продукта от околната среда (например, ако процесът на пълнене е бавен или първичните опаковки се пълнят през отвор с голям диаметър или е необходимо да останат открити повече от няколко секунди преди затваряне), пълненето трябва да бъде извършено в зона от категория “А” с околна среда, отговаряща най-малко на категория “С”. Изготвянето и пълненето на гелове, кремове, суспензии и емулсии, подлежащи на стерилизиране в крайната си опаковка, трябва да бъде извършвано основно в помещения от категория “С”. Асептично изготвяне/производство 10.27. След първоначална обработка и почистване на изходните материали те трябва да се съхраняват в помещения, отговарящи най-малко на категория “D”. Работата със стерилни изходни материали и компоненти, които не подлежат на по-нататъшно стерилизиране или филтриране през филтри, задържащи микроорганизмите, трябва да се извършва в зона, отговарящи на категория “А”, разположена в околна среда от категория “В”. ВЕСТНИК СТР . 41 10.28. Изготвянето на разтвори, подлежащи на стерилно филтриране по време на производството, трябва да се извършва в помещения, отговарящи на категория “С”. Ако не се извършва филтриране, подготовката на материалите и производството на продуктите трябва да се провежда в зона, отговаряща на категория “А” с околна среда категория “В”. 10.29. Подготовката и пълненето на асептично изготвени продукти трябва да се извършва в зона от категория “А” с околна среда категория “В”. 10.30. Преди да завърши поставянето на капачките, пренасянето на частично затворените първични опаковки за лиофилно сушене трябва да се извършва в зона от категория “А” с околна среда категория “В” или в затворени транспортни контейнери в околна среда от категория “В”. 10.31. Изготвянето и пълненето на стерилни гелове, кремове, суспензии и емулсии трябва да се извършва в зони от категория “А” с околна среда категория “В”, ако продуктът е изложен пряко на въздействието на околната среда и не се подлага на по-нататъшно филтриране. Персонал 10.32. Само необходимият персонал работи в чистата зона. Това е изключително важно по време на асептичното производство. Проверките и контролът трябва да се провеждат извън чистата зона колкото е възможно по-далече. 10.33. Целият персонал, зает в тези зони (включително и персоналът по почистването и поддръжката), трябва да бъде редовно обучаван по въпросите, свързани с правилното производство на стерилни лекарствени продукти. Това обучение трябва да включва запознаване с хигиенните норми и основните принципи на микробиологията. Когато е необходимо външен персонал, който не е получил такова обучение (например изпълнители по договори за строителство или поддръжка), да бъде ангажиран в чистата зона, трябва да бъде обърнато специално внимание на неговото инструктиране и контролиране. 10.34. Персоналът, който е зает в производства, използващи материали от животински тъкани или клетъчни култури от микроорганизми, различни от тези, използвани в провеждания производствен процес, не трябва да бъде допускан в зоната на стерилните продукти, освен ако не се следват стриктни и ясно определени процедури за достъп. 10.35. От особено значение е поддържането на високи стандарти за лична хигиена и чистота. Персоналът, зает в производството на стерилни продукти, трябва да бъде инструктиран да докладва при наличие на условия за отделяне на необичайни по количество и вид замърсители. Желателно е да се провеждат периодични здравни прегледи за такива условия. Решение за необходимите мерки по отношение на персонал, който е потенциален източник на микробиологично замърсяване, трябва да бъде взето от определено компетентно лице. 10.36. Смяната на облеклото и измиването на ръцете трябва да се извършват съгласно писмени процедури, предназначени да сведат до минимум замърсяването на облеклото за чистата зона или пренасянето на замърсители в чистата зона. СТР . 42 10.37. В чистата зона не трябва да се носят ръчни часовници, грим и накити. 10.38. Облеклото и неговото качество трябва да са подходящи за процесите и категорията на помещенията за производство. Облеклото трябва да се носи така, че лекарственият продукт да се предпази от замърсяване. 10.39. Облеклото, което трябва да бъде носено в отделните категории помещения, е посочено по-долу, както следва: а) Категория “D”: Косата и брадата (ако има такава) трябва да бъдат покрити. Трябва да се носи цял защитен костюм и подходящи обувки или калцуни. Трябва да бъдат предприети необходимите мерки за предотвратяване проникването на замърсители, идващи извън чистата зона. б) Категория “С”: Косата, брадата и мустаците (ако има такива) трябва да бъдат покрити. Трябва да се използва предпазно облекло от две части (с панталон) или гащеризон, с ластици около китките, с висока яка и подходящи обувки или калцуни. Облеклото не трябва да отделя влакна или частици. в) Категория “А/В”: Тази част от предпазното облекло, която е предназначена за главата, трябва напълно да покрива косата, брадата и мустаците, ако има такива; трябва да бъде покрита от яката на костюма. За предотвратяване отделянето на пръски трябва да се използва маска за лицето. Трябва да бъдат носени подходящи стерилизирани, неопудрени латексови или найлонови ръкавици и стерилизирани или дезинфекцирани обувки. Крачолите трябва да бъдат обхванати от обувките, а ръкавите на облеклото—от ръкавиците. Предпазното облекло не трябва да отделя влакна или частици и трябва да задържа тези, отделени от тялото. 10.40. Личното облекло не трябва да бъде внасяно в съблекалните, водещи към помещения от категории “В” и “С”. За всеки работник, намиращ се в зона от категория “А/В”, трябва да бъде осигурено чисто и стерилно (стерилизирано или добре почистено) предпазно облекло за всеки работен цикъл. Ръкавиците трябва да бъдат периодично дезинфекцирани по време на производството. Маските и ръкавиците трябва да бъдат сменяни поне за всеки работен цикъл. 10.41. Облеклото за чистата зона трябва да бъде почиствано и използвано по такъв начин, че да не събира допълнителни замърсявания, които впоследствие биха могли да бъдат отделени. Тези дейности трябва да се извършват съгласно писмени процедури. За облеклото е желателно използването на отделни перални помещения. Неправилното третиране на облеклото може да увреди тъканите му и да увеличи риска от отделяне на частици. Помещения 10.42. В чистата зона всички открити повърхности трябва да бъдат гладки, неабсорбиращи и без пукнатини, за да се сведе до минимум отделянето или натрупването на частици или микроорганизми и да позволяват многократно използване на почистващи препарати и дезинфектанти при употребата на такива. 10.43. За да се намали натрупването на прах и за да се улесни почистването, не трябва да има места, които не са достъпни за почистване, и на- ВЕСТНИК БРОЙ 38 личието на ръбове, полици, шкафове и оборудване. Вратите трябва да бъдат така проектирани, че да не се образуват места, недостъпни за почистване, затова плъзгащите се врати не са подходящи за тази цел. 10.44. Окачените тавани трябва да бъдат изолирани, за да се предотврати замърсяване от пространството над тях. 10.45. Тръбопроводите и каналите трябва да бъдат монтирани по такъв начин, че да не се допуска връщане на течности. Не се допуска и наличие на незапечатани отвори и повърхности, които са трудни за почистване. 10.46. Забранено е да се използват мивки и отводнителни системи в зони от категория “А/В”, в които се извършва асептично производство. В останалите зони трябва да бъдат монтирани пневматични спирачки между машината или мивката и отводнителните системи. Отводнителните системи на пода в помещенията от по-нисък клас трябва да бъдат осигурени със сифони или водни затвори за предотвратяване на връщане на потока в обратната посока. 10.47. Помещенията за смяна на облеклото трябва да бъдат проектирани и изпълнени като въздушни шлюзове и да бъдат използвани за физическо разделяне на различните етапи на преобличането и по този начин да се сведе до минимум замърсяването на предпазното облекло с микроби или механични частици. Те трябва да бъдат ефективно почиствани с филтриран въздух. Последният преход в помещенията за смяна на облеклото в режим “по време на почивка” трябва да бъде от същата категория като зоната, към която води. В някои случаи е желателно използването на отделни помещения съответно за влизане и излизане от чистите зони. Обикновено мивки трябва да бъдат осигурени само в първия преход към помещенията за смяна на облеклото. 10.48. Не трябва да се допуска вратите на въздушните шлюзове да се отварят едновременно. За предотвратяване отварянето на повече от една врата по едно и също време трябва да е осигурена система за блокиране/заключване или светлинна и/или звукова система за предупреждение. 10.49. Доставяният филтриран въздух трябва да поддържа положително налягане и въздушен поток спрямо заобикалящата зона от по-нисък клас при работни условия и трябва да почиства зоната ефективно. Между съседни помещения от различна категория трябва да се поддържа разлика в налягането от 10—15 паскала. Особено внимание трябва да се обърне на предпазването на зоната с най-висок риск, която е непосредствената околна среда, на която са изложени продуктът и чистите компоненти, влизащи в контакт с продукта. Може да се наложи препоръките по отношение на снабдяването с въздух и разликите в налягането да бъдат променени, когато е необходимо да се предотврати разпространението на някои патогенни, силно токсични и радиоактивни материали или продукти, както и такива, съдържащи живи вируси или бактерии. При извършването на някои дейности може да е необходима деконтаминация на помещенията и обработване на въздуха, напускащ чистата зона. БРОЙ 38 10.50. Трябва да бъде доказано, че въздушният поток не представлява опасност за замърсяване. В тази връзка трябва да се предприемат мерки за осигуряване на условия, при които въздушните потоци не предизвикват разпространение на частици от операторите, дейностите или оборудването към зона с по-висок риск за качеството на продукта. 10.51. Трябва да бъде осигурена система за предупреждение, която да известява за смущения или спиране доставянето на въздух. Между зоните, в които разликата в налягането е от значение, трябва да се поставят уреди за проследяването ѝ. Разликата в налягането трябва писмено да се отчита редовно или да се документира по друг начин. Оборудване 10.52. Конвейерните линии не трябва да свързват зони от категория “А” или “В” и работна зона от по-нисък клас на чистота на въздуха освен в случаите, в които линията се стерилизира непрекъснато, например през стерилизационен тунел. 10.53. Оборудването, приспособленията и обслужването им трябва да бъдат проектирани и инсталирани така, че производството, поддръжката и ремонтните дейности да бъдат извършвани извън чистата зона, доколкото това е възможно. Ако е необходимо стерилизиране, то трябва да бъде извършвано винаги когато е възможно след пълно демонтиране. 10.54. Когато поддръжката на оборудването се извършва в чистата зона, последната трябва да бъде почистена, дезинфекцирана и/или стерилизирана, ако това е възможно, преди подновяване на производството, ако изискваните стандарти за чистота и/или асептични условия не са били поддържани по време на работа. 10.55. Инсталациите за обработка/пречистване на водата и системите за доставянето ѝ трябва да бъдат проектирани, изпълнени и поддържани така, че да се осигури надежден източник на вода със съответното качество. При тяхната експлоатация не трябва да се превишава проектният им капацитет. Водата за инжекции трябва да се произвежда, съхранява и доставя по такъв начин, че да се предотврати микробен растеж, например чрез постоянна циркулация при температура над 70 °С. 10.56. Цялото оборудване, като стерилизатори, системи за транспортиране и филтриране на въздух, въздушни и газови филтри, системи за генериране, съхранение, доставяне и обработка на вода, трябва да бъдат подлагани на валидиране и планирана поддръжка. Тяхното повторно въвеждане в експлоатация трябва да бъде одобрено. Хигиенизиране 10.57. Хигиенизирането на чистите зони е особено важно. Те трябва да бъдат почиствани цялостно в съответствие с писмена програма. При употреба на дезинфектанти трябва да се използва повече от един вид. За установяване развитието на резистентни щамове трябва редовно да се провежда микробиологичен мониторинг. 10.58. Дезинфектантите и детергентите трябва да бъдат контролирани за микробно замърсяване. Разтворите на дезинфектантите трябва да се съхраняват в предварително почистени контейнери ВЕСТНИК СТР . 43 за определен период от време, освен ако не са стерилизирани. Дезинфектантите и детергентите, използвани в зони от категории “А” и “В”, трябва да бъдат стерилни преди употреба. 10.59. Фумигацията на чистите зони може да бъде полезна за намаляване на микробиологичното замърсяване в местата, до които няма достъп. Производство 10.60. По време на всички етапи на производство, включително и тези преди стерилизацията, трябва да бъдат предприети мерки за свеждане на замърсяването до минимум. 10.61. Продукти от микробиологичен произход не трябва да бъдат изготвяни или пълнени в зоните за производство, предназначени за производство на други лекарствени продукти. Въпреки това ваксини от убити микроорганизми или бактериални екстракти могат да бъдат пълнени след тяхното инактивиране в същите помещения, използвани за други стерилни лекарствени продукти. 10.62. Валидирането на асептичните производства трябва да включва изпитвания за симулиране на процеса при използване на хранителна среда (пълнене на хранителни среди). Избирането на хранителната среда трябва да бъде съобразено с лекарствената форма на продукта и селективността, бистротата, концентрацията на хранителната среда и дали последната е подходяща за стерилизиране. Изпитването за симулиране на процеса трябва да възпроизвежда възможно най-точно рутинния асептичен производствен процес и да включва всички следващи производствени етапи, които са критични за качеството на лекарствения продукт. Трябва да се вземат предвид действията, които се извършват при нормални условия на производство, както и най-лошите възможни случаи. Изпитванията за симулиране на процеса трябва се извършват като първоначално валидиране с три последователни успешни изпитвания за смяна, повтаряни през определени интервали и след всяка съществена промяна на климатичната система (HVAC), оборудването, процеса и броя на смените. Обикновено изпитванията за симулиране на процесите трябва се извършват два пъти годишно за всяка смяна и процес. Броят на първичните опаковки, използвани при пълненето на хранителната среда, трябва да бъде достатъчен за постигане на правилна оценка. За малки партиди броят на първичните опаковки при пълненето на хранителната среда трябва да отговаря най-малко на големината на произвежданата партида. Целта трябва да бъде отсъствие на растеж, но се допуска замърсяване, по-малко от 0,1 % с 95 % доверителен интервал. Производителят трябва да определи границите за предупреждение и предприемане на действия. Всяко замърсяване трябва да бъде проучено за установяване на причините. 10.63. Трябва да се предприемат мерки валидирането да не окаже отрицателно влияние върху процесите. 10.64. Източниците на вода, оборудването за пречистване на вода и пречистената вода трябва редовно да бъдат подлагани на мониторинг за химично и биологично замърсяване и, ако е необхо- СТР . 44 димо, за наличие на ендотоксини. Трябва да се поддържа документацията на резултатите от мониторинга и предприетите действия. 10.65. Дейностите в чистите помещения трябва да са сведени до минимум, като движението на персонала следва да бъде контролирано и строго определено, особено когато се извършват асептични производства, за да се предотврати наднормено отделяне на частици и микроорганизми, дължащо се на твърде резки движения. Температурата и влажността на средата не трябва да бъдат неподходящо високи с оглед на естеството на използваното облекло. 10.66. Микробиологичното замърсяване на изходните материали трябва да бъде сведено до минимум. Спецификациите трябва да включват изисквания за микробиологично качество, когато това е посочено като необходимо в резултат на мониторинга. 10.67. Използването на контейнери и материали, отделящи влакна, трябва се избягва в чистите зони. 10.68. При необходимост трябва да бъдат предприети мерки за свеждане до минимум на замърсяването на готовия лекарствен продукт с механични частици. 10.69. Компонентите, контейнерите и оборудването трябва да бъдат използвани след крайното почистване по такъв начин, че да не бъдат замърсени отново. 10.70. Интервалът от време между измиването, сушенето и стерилизирането на компонентите, контейнерите и оборудването, както и интервалът между стерилизирането и употребата им, трябва да бъде сведен до минимум и определен в зависимост от условията на съхранение. 10.71. Времето между началото на приготвяне на даден разтвор и неговото стерилизиране или филтриране през задържащ микроорганизмите филтър трябва да бъде сведено до минимум. Максимално допустимият срок за това следва да бъде определен за всеки продукт, като се вземе предвид неговият състав и препоръчаният начин на съхранение. 10.72. Микробното натоварване трябва да се проследява преди стерилизация. Трябва да са определени работните граници за замърсяване непосредствено преди стерилизация, които да бъдат съобразени с ефективността на метода, който ще се използва. При необходимост трябва да се проследява за отсъствие на пирогенни вещества. Всички разтвори и по-специално инфузионните разтвори с голям обем трябва да са преминали през задържащ микроорганизмите филтър, разположен (ако е възможно) непосредствено преди пълненето. 10.73. Компонентите, контейнерите, оборудването и останалият инвентар, необходим в чистата зона, в която се извършва асептично производство, трябва да се стерилизират и транспортират в зоната през двупроходен стерилизатор, вграден в стената, или съгласно процедура, при която се постига същата цел—предотвратяване на замърсяване. Негоримите газове трябва да преминат през задържащ микроорганизмите филтър. 10.74. Ефективността на всяка нова процедура трябва да се валидира, а валидирането да се потвърждава на планирани интервали от време, опре- ВЕСТНИК БРОЙ 38 делени въз основа на минал опит, или при извършване на съществена промяна на процесите или оборудването. Стерилизация 10.75. Всички стерилизационни процеси трябва да бъдат валидирани. Трябва да се обърне специално внимание, ако използваният метод за стерилизация не е описан в последното издание на Европейската фармакопея или ако се използва за продукт, който не е обикновен воден или маслен разтвор. Където е приложимо, термичната стерилизация е предпочитаният метод. При всички случаи процесът на стерилизация трябва да е в съответствие с разрешението за производство и разрешението за употреба. 10.76. Преди да бъде избран даден метод за стерилизация, неговата приложимост за продукта и неговата ефективност за постигане на желаните условия на стерилизация във всички части на всеки вид материал, подлежащ на стерилизация, трябва да бъдат доказани чрез измерване на физичните показатели или чрез биологични индикатори, когато това е необходимо. Процесът трябва да се ревалидира на определени интервали от време, най-малко веднъж годишно, и когато са извършени съществени промени на оборудването. Резултатите трябва да се документират и съхраняват. 10.77. За осъществяване на ефективна стерилизация целият обем от материала трябва да бъде подложен на необходимата обработка. Процесът трябва да е проектиран така, че да се осигури постигането ѝ. 10.78. За всички процеси на стерилизация трябва да се определят валидирани модели на зареждане на материала. 10.79. Биологичните индикатори трябва да се разглеждат като допълнителен метод за мониторинг на стерилизацията. Те трябва да се съхраняват и използват съгласно инструкциите на производителя и тяхното качество да се проверява чрез положителни контроли. 10.80. При използване на биологични индикатори трябва да се вземат стриктни превантивни мерки за предотвратяване разпространението на замърсяване от тях. 10.81. Трябва да са налице ясни начини за разграничаване на продуктите, които не са били стерилизирани, и тези, които са. Всеки инвентар за зареждане на продуктите или материалите трябва да бъде ясно означен с наименованието на материала, неговия партиден номер и обозначение дали е стерилизиран или не. Индикатори като тест-ленти за автоклав могат да се използват, когато е подходящо, за да се установи дали партидата (или подпартидата) е преминала процес на стерилизация, но те не дават достоверна информация дали партидата е действително стерилна. 10.82. Трябва да има данни за всеки стерилизационен цикъл. Те трябва да бъдат одобрени като част от процедурата за освобождаване на партидите. Термична стерилизация 10.83. Всеки цикъл на термична стерилизация трябва да бъде записван под формата на диаграма температура/време на записващо устройство с дос- БРОЙ 38 татъчно голям обхват или чрез друго подходящо оборудване с необходимата прецизност и точност. Разположението на датчиците за температурата, използвани за контролиране и/или записване, трябва да бъде определено по време на валидирането и при необходимост да бъдат сравнявани с допълнителни независими температурни датчици, поставени на същото място. 10.84. Химични и биологични индикатори също могат да се използват, но те не трябва да заместват физичните измервания. 10.85. Преди да започне измерването на продължителността на стерилизацията, трябва се осигури достатъчно време цялата зарядка, подлежаща на стерилизация, да достигне необходимата температура. Тази продължителност трябва да бъде определена за всеки вид материал. 10.86. След високотемпературния етап на цикъла на термична стерилизация трябва да бъдат взети мерки срещу замърсяване на стерилизираната зарядка по време на охлаждането. Всяка охлаждаща течност или газ, които са в контакт с продукта, трябва да са стерилизирани, освен ако се докаже, че няма да се използва контейнер, при който има теч. Стерилизация с водна пара 10.87. За наблюдение на процеса трябва да се проследяват едновременно температурата и налягането. Контролните прибори обикновено трябва да са независими от приборите за наблюдение и записващите устройства. Ако се използват автоматичен контрол и системи за наблюдение, те трябва да са валидирани, за да се докаже, че изискванията за критичните процеси са изпълнени. Грешките в системата и отклоненията от процеса трябва да бъдат записвани от системата и оценявани от оператора. Показанията на независимия температурен индикатор трябва да бъдат редовно сравнявани с диаграмата по време на стерилизацията. За стерилизатори, снабдени с отводнител на дъното на камерата, може да се наложи проследяване на температурата в тази точка по време на стерилизацията. Ако цикълът на стерилизация включва етап, по време на който се създава вакуум, трябва редовно да се провеждат изпитвания за теч от камерата. 10.88. Обектът на стерилизация с изключение на продуктите в запечатани контейнери трябва да бъде обвит с материал, който позволява отстраняването на въздуха и проникването на парата, но който предотвратява ново замърсяване след стерилизацията. Целият обем от обекта на стерилизация трябва да бъде в контакт със стерилизиращия агент с необходимата температура за необходимото време. 10.89. Трябва да се осигурят условия, при които парата, използвана за стерилизация, е с необходимото качество и не съдържа добавки в количества, които могат да доведат до замърсяване на продукта или оборудването. Суха стерилизация 10.90. Използваните процеси трябва да включват циркулация на въздуха в камерата и поддържане на положително налягане за предотвратяване навлизането на нестерилен въздух. Въздухът, кой- ВЕСТНИК СТР . 45 то се пропуска, трябва да е преминал през НЕРА филтри. Ако процесът е предназначен за отстраняване на пирогенни вещества, трябва да се предвидят изпитвания с ендотоксини като част от валидирането. Стерилизация чрез облъчване 10.91. Стерилизацията чрез облъчване се използва основно за стерилизиране на материали и продукти, чувствителни към топлина. Редица лекарствени продукти и някои опаковъчни материали са чувствителни към облъчване, поради което този метод е допустим само ако експериментално е потвърдено, че не оказва нежелани ефекти върху продукта. Използване на ултравиолетови лъчи не е приемлив метод за стерилизация. 10.92. По време на стерилизационната процедура трябва да се измерва дозата радиация. За тази цел следва да се използват дозиметрични индикатори, които са независими от интензивността на облъчването, измерващи количеството радиация, погълнато от продукта. Дозиметрите трябва да се поставят във вътрешността на обекта на стерилизация, да са достатъчно на брой и да са достатъчно близо един до друг, за да се осигури наличието на дозиметър в излъчвателя. При употребата на пластмасови дозиметри те трябва да бъдат използвани в срока на калибриране. Абсорбираните от дозиметрите количества трябва да се отчитат в кратък период от време след излагането им на облъчването. 10.93. Биологичните индикатори могат да бъдат използвани като допълнителен контрол. 10.94. Процедурите за валидирането трябва да включват и отчитане на промените в плътността на опаковките. 10.95. Процедурите за работа с материалите не трябва да допускат смесване между облъчени и необлъчени материали. За различаване на опаковките, които са подложени на облъчване, и тези, които не са, трябва да бъдат използвани цветни индикаторни дискове, чувствителни към лъчения. 10.96. Цялото количество радиация трябва да бъде осигурено в рамките на предварително определен период от време. Стерилизация с етиленов оксид 10.97. Този метод трябва да бъде използван само ако други такива не са приложими. По време на валидирането трябва да бъде доказано, че върху продукта не се оказва вредно въздействие и че условията и времето за отстраняването му са достатъчни за намаляване на остатъчното количество газ и реакционни продукти до определени пределно допустими граници в зависимост от продукта или материала. 10.98. Прекият контакт между газа и микробните клетки е особено важен. Трябва да бъдат взети превантивни мерки за недопускане на наличието на микроорганизми, които е възможно да бъдат включени в кристали или сух протеин. Видът и количеството на опаковъчните материали могат значително да повлияят на процеса. 10.99. Преди да бъдат подложени на въздействието на газа, материалите трябва да се приведат в равновесие с необходимите за процеса влажност и температура. Времето, необходимо за това, тряб- СТР . 46 ва да бъде съобразено с изискването за съкращаване продължителността на времето преди стерилизация. 10.100. Всеки стерилизационен цикъл трябва да бъде проследяван с помощта на подходящи биологични индикатори и използване на необходимия им брой, разпределен в целия обем на зарядката. Събраната по този начин информация трябва да бъде част от партидната документация. 10.101. За всеки стерилизационен цикъл трябва да се води документация за времето, необходимо за завършване на цикъла, налягането, температурата и влажността в камерата по време на процеса, както и концентрацията и цялото използвано количество газ. Налягането и температурата трябва да бъдат записвани по време на целия процес под формата на диаграма. Тези данни трябва да бъдат част от партидната документация. 10.102. След завършване на процеса стерилизираното количество трябва да се съхранява при контролирани условия с осигурена вентилация, за да се намали количеството на остатъчния газ и реакционните продукти до определената граница. Процесът трябва да бъде валидиран. Филтриране на лекарствени продукти, които не могат да бъдат стерилизирани в тяхната крайна опаковка 10.103. Извършването само на филтриране не се счита за достатъчно, ако е възможно стерилизиране в крайната опаковка. С оглед на методите, които съществуват в момента, стерилизирането с пара е за предпочитане. Ако продуктът не може да бъде стерилизиран в крайната си опаковка, разтворите и течностите могат да бъдат филтрирани през стерилен филтър с размер на порите 0,22 микрона (или по-малко) или такъв със същата способност за задържане в предварително стерилизиран контейнер. Такива филтри могат да отстраняват повечето бактерии и плесени, но не всички щамове вируси или микоплазми. Допълването на процеса на филтриране с определена термична обработка трябва да бъде обмислено. 10.104. Поради съществуващите допълнителни рискове, свързани с метода на филтриране в сравнение с останалите процеси на стерилизиране, се препоръчва повторно филтриране през допълнително стерилизиран задържащ микроорганизмите филтър непосредствено преди пълненето. Крайното стерилно филтриране трябва да бъде извършено възможно най-близо до мястото на пълнене. 10.105. Възможността за отделянето на влакна от филтрите трябва да бъде сведена до минимум. 10.106. Целостта на стерилизираните филтри трябва да бъде проверена преди употреба и потвърдена непосредствено след използването им чрез съответния метод като точка на кипене, дифузен поток или тест за устойчивост към налягане. Времето, необходимо за филтриране на известен обем от неопакован разтвор, и приложената върху филтъра разлика в налягането трябва да бъде определена по време на валидирането и всяко съществено отклонение от нея по време на рутинното производство трябва да бъде отразена и проучена. Резултатите от проверките трябва да бъдат включени в партидното досие. Целостта на газовите и въздушните филтри, свързани с повишен риск за ВЕСТНИК БРОЙ 38 процесите, трябва да бъде потвърдена след употреба. Целостта на останалите филтри трябва да се проверява през съответни интервали от време. 10.107. Един и същ филтър не трябва да се използва по-продължително от един работен ден, освен ако тази употреба не е валидирана. 10.108. Филтърът не трябва да оказва влияние върху продукта чрез отстраняване на негови компоненти или чрез внасяне на вещества в него. Крайна обработка на стерилни продукти 10.109. Първичните опаковки трябва да бъдат затваряни чрез валидирани по подходящ начин методи. Първични опаковки, затваряни чрез запояване, трябва да бъдат подложени на пълно изпитване за цялост (например стъклени или пластмасови ампули). Проби от други опаковки трябва да бъдат проверявани за цялост съгласно съответните процедури. 10.110. Първичните опаковки, затваряни под вакуум, трябва да бъдат изпитвани за поддържане на вакуума след съответния предварително определен период. 10.111. Напълнените първични опаковки с парентерални продукти трябва да бъдат проверявани индивидуално за външно замърсяване или други дефекти. Когато контролът се извършва визуално, това трябва да става при подходящи и проследявани условия по отношение на осветеност и фон. Операторите, извършващи контрола, трябва да преминават редовни прегледи на зрението с очила, ако носят такива, и да разполагат с чести междинни почивки. При използване на други методи на контрол те трябва да бъдат валидирани, а работата на оборудването—проверявана на определени интервали. Резултатите трябва да бъдат документирани. Качествен контрол 10.112. Изпитването за стерилност на готовия лекарствен продукт е последният етап от поредицата контролни измервания за доказване на стерилността. Изпитванията за отделните продукти трябва да бъдат валидирани. 10.113. В случаите на параметрично освобождаване на партиди трябва да се обърне специално внимание на валидрането и наблюдението на целия производствен процес. 10.114. Пробите за изпитване за стерилност трябва да са представителни за цялата партида и да бъдат взети от местата, за които се счита, че е налице най-висок риск от замърсяване: а) проби от продукти, които се пълнят асептично, трябва да се вземат от опаковките, напълнени в началото и края на производството на партидата, и след всяка съществена намеса в процеса; б) проби от продукти, които се стерилизират термично в техните крайни опаковки, трябва да се вземат от местата, където температурата е най-ниска. XI. Допълнителни изисквания при производство на биологични лекарствени продукти за хуманната медицина Обхват 11.1. Методите, използвани в производството на биологични лекарствени продукти, са критичен фактор при изграждането на подходящ регула- БРОЙ 38 торен контрол. Биологичните лекарствени продукти могат да се дефинират спрямо съответния метод на тяхното производство. 11.2. Обект на този раздел са биологични лекарствени продукти, произведени съгласно някой от следните методи: а) микробиологични култури с изключение на такива, получени чрез рекомбинантна ДНК технология; б) микробиологични и клетъчни култури, включително такива, получени от рекомбинантна ДНК и хибридни клетки; в) екстракти от биологични тъкани; г) пропагация на живи биологични агенти в ембриони или животни. 11.3. Не всички аспекти на този раздел се прилагат задължително за продуктите от буква “а” на предходната точка. 11.4. Биологичните лекарствени продукти включват: ваксини, серуми, антигени, хормони, цитокини, ензими и други ферментационни продукти (включително моноклонални антитела и продукти, получени от рекомбинантна ДНК). Принципи 11.5. Производството на биологични лекарствени продукти включва някои специфични аспекти, произлизащи от природата на продуктите и процесите. Начинът, по който се произвеждат, контролират и прилагат биологичните лекарствени продукти, налага вземането на някои специални предпазни мерки. За разлика от конвенционалните лекарствени продукти при производството на които се използват лесновъзпроизводими химични и физични методи с висока степен на повторяемост на резултатите, производството на биологични лекарствени продукти, включва биологични процеси и материали, като: култивиране на клетки или екстракция от живи микроорганизми. Тези биологични процеси могат да проявяват висока изменчивост на резултатите. Освен това изходните материали, използвани при тези процеси, създават благоприятна среда за развитие на микроорганизми. 11.6. Качественият контрол на биологичните лекарствени продукти обикновено включва аналитични техники, които показват висока степен на променливост в сравнение с класическите физико-химични методи. По тези причини ин-процес контролът има изключително значение. Персонал 11.7. Целият персонал (включително този, ангажиран с почистване, поддръжка и качествен контрол), обслужващ зони за производство на биологични лекарствени продукти, трябва да преминава допълнително обучение, съответстващо на спецификата на производството. Персоналът трябва да преминава задължително през обучение, свързано със спазване на хигиената и поддържане на познанията по микробиология. 11.8. Лицата, отговорни за производството и качествения контрол на тези продукти, трябва да имат съответната подготовка в следните дисциплини: бактериология, биология, биометрия, химия, медицина, фармация, фармакология, вирусология, имунология, ветеринарна медицина, заедно с необходимия практически опит. ВЕСТНИК СТР . 47 11.9. Имунологичният статус на персонала трябва да се взема предвид по отношение на безопасността на продуктите. Персоналът, свързан с производството, поддръжката, извършването на опити и грижите за опитните животни (както и инспекторите), трябва да преминава през съответните ваксинации и редовни здравни прегледи. Освен потенциалния риск от експозицията на персонала на инфекциозни агенти, токсини или алергени е необходимо да се избягва контаминацията на самите продукти с тези инфекциозни агенти. По принцип посетителите трябва да се намират извън производствените зони. 11.10. Всяка промяна в имунологичния статус на персонала, която може да повлияе върху качеството на продукта, трябва да води до отстраняване на съответния служител от работното му място. Производството на БЦЖ ваксина и туберкулин трябва да се извършва от персонал, строго контролиран за имунологичния си статус, включително и с рентгенови снимки. 11.11. В течение на работния ден персоналът не трябва да преминава от зони за работа с живи микроорганизми или опитни животни в зони за производство на други лекарствени продукти. Ако такъв преход е неизбежен, следва да се изготвят детайлни процедури за смяна на предпазното облекло и ако е необходимо, вземане на душ. Помещения и оборудване 11.12. Степента на контрол при мониторинга на средата по отношение замърсяване с частици и микроорганизми трябва да е адаптирана към конкретния продукт и конкретния етап на производство при отчитане нивото на контаминация на изходните материали и преценка на риска за готовия продукт. 11.13. Рискът от кръстосано замърсяване между биологични лекарствени продукти, особено през фазата на обработка на живи микроорганизми, може да изисква допълнителни предпазни мерки по отношение на мощностите и оборудването—използване на специално предназначени за конкретния продукт мощности и оборудване; производство на кампаниен принцип; използване на затворени системи. Природата на продукта, както и използваното оборудване определят степента на изолация, необходима за избягване на кръстосано замърсяване. 11.14. По принцип специално предназначени за конкретния продукт мощности и оборудване трябва да се използват за производство на БЦЖ ваксина, за обработка на живи микроорганизми при получаване на туберкулин. 11.15. Специално предназначени мощности и оборудване трябва да се използват при обработка на Bacillus anthracis, Clostridium tetani и Clostridium botulinum до приключване на инактивацията. 11.16. Кампаниен принцип за останалите спорообразуващи микроорганизми е допустим, ако производствените мощности и оборудване се използват само за определената група продукти при условие, че не се произвежда повече от един продукт по едно и също време. 11.17. Едновременно производство в една и съща зона при използване на затворени системи—биоферментатори, е допустимо за продукти като моноклонални антитела и продукти, получени чрез ДНК технологии. СТР . 48 11.18. Производствените етапи след събиране на културите може да се извършват едновременно в една и съща зона след вземане на мерки срещу кръстосано замърсяване. За убити ваксини и токсоиди такива паралелни манипулации са допустими само след инактивация или детоксификация. 11.19. Зони с положително налягане следва да се използват при производството на стерилни продукти, но в определени области (вътре в тези зони, на мястото на експозиция на патогени) се създава отрицателно налягане за избягване на разпространение на патогени. Когато налягането в зоните за асептична работа с патогени е отрицателно, тези зони или боксове трябва да са заобиколени от области с положително налягане, изисквани при производство на стерилни продукти. 11.20. Системите за филтриране на въздуха трябва да са съобразени с производствената зона по отношение на рециркулацията—не се допуска рециркулация на въздух от области, в които се извършва обработка на живи патогенни микроорганизми. 11.21. Проектирането и изграждането на производствените зони и оборудването трябва да позволяват ефективно почистване и деконтаминация (например фумигация). Методите и процедурите за почистване следва да бъдат валидирани. 11.22. Оборудването, използвано при обработка на живи микроорганизми, следва да е конструирано така, че да предпазва културите от външна контаминация по време на работа. 11.23. Тръбните системи, вентилите и вента филтрите трябва да са конструирани така, че да улесняват почистването и стерилизацията. Желателно е използване на системи за “почистване на място” и “стерилизация на място”. Вентилите на ферментационните съдове трябва да могат да се стерилизират с пара. Вента филтрите трябва да са хидрофобни и валидирани по отношение продължителността на употребата им. 11.24. Херметичността (отсъствието на риск от теч) на основното оборудване трябва да е конструктивно осигурена и да се доказва с изпитване. 11.25. Отпадъчните води, които могат да съдържат патогенни микрорганизми, трябва да се деконтаминират ефективно. 11.26. Поради спецификата на продуктите и процесите някои помощни вещества или реактиви се налага да се измерват/претеглят по време на работа (например буфери). В тези случаи е допустимо малки запаси от тях да се съхраняват в производствените зони. Вивариум и грижи за опитните животни 11.27. При производството на редица биологични продукти се използват опитни животни. За производството на полиомиелитна ваксина се използват маймуни; за противозмийски серум—коне и кози; за противобясна ваксина—зайци, мишки и хамстери; за серумен гонадотропин—коне. Освен това животни се използват и в качествения контрол на повечето серуми и ваксини, например за ваксина против коклюш—мишки; при тест за пирогенност—зайци; за БЦЖ ваксина—морски свинчета. 11.28. Общите изисквания за вивариумите, грижата за опитните животни и карантинирането им са описани в Наредба № 15 от 2006 г. за минимал- ВЕСТНИК БРОЙ 38 ните изисквания за защита и хуманно отношение към опитните животни и изискванията към обектите за използването, отглеждането и/или доставката им (ДВ, бр. 17 от 2006 г.). Помещенията за животните при производството и контрола на биологични лекарствени продукти трябва да бъдат отделени от зоните за производство и контрол. Здравният статус на животните, които се използват за получаване на някои от изходните материали за производството, както и тези за качествен контрол трябва да се подлагат на постоянен мониторинг. Този мониторинг следва да се документира. Персоналът в тези зони трябва да използва специално предпазно облекло, както и специални съблекални и санитарни помещения. Изискванията към дейностите по производство и качествен контрол, за които се използват маймуни, са дефинирани в Изискванията за биологични материали № 7 на СЗО. Документация 11.29. Спецификациите за биологични изходни материали могат да изискват допълнителна документация за произхода, източника, методите на производство и контрол. В особена степен това важи за микробиологичния контрол. 11.30. Спецификациите са рутинно изискване и за междинни и насипни лекарствени продукти. Производство Изходни материали 11.31. Източниците, произходът и пригодността на изходните материали трябва да са ясно дефинирани. В случаите, когато входящият контрол изисква продължително време, е допустимо включването на изходните материали в производството преди излизане на резултатите от анализа. В тези случаи освобождаването на готовия продукт зависи от тези резултати. 11.32. Когато се изисква стерилизация на изходните материали, тя следва, когато е възможно, да се извърши с топлинен метод. Ако е необходимо, се допускат други подходящи методи за инактивация на биологичните материали (например облъчване). Основен посевен щам и клетъчни банки 11.33. В резултат на многократно генериране на субкултури могат да настъпят нежелани промени в основния щам. С цел да се избегнат такива производството на биологични лекарствени продукти (получени от микробиологични култури, клетъчни култури или чрез пропагация в ембриони и животни) трябва да се основава на система, включваща основни щамове, работни щамове и/ или клетъчни банки. 11.34. Броят на поколенията, пасажите между основния щам или клетъчната банка и готовия продукт, трябва да съответства на досието за разрешаване за употреба. Повишаване интензивността на процеса не бива да нарушава тази взаимовръзка. 11.35. Основните щамове и клетъчните банки трябва да се охарактеризират и изследват за контаминация. Пригодността им се доказва практически с поддържане на постоянни показатели за качеството на готовия продукт. Основните щамове и клетъчните банки трябва да се получа- БРОЙ 38 ват, съхраняват и употребяват по начин, предотвратяващ контаминация или промяна в характеристиките. 11.36. Получаването на основни щамове и клетъчни банки трябва да се извършва в подходящо контролирана среда с цел предпазване както на биологичните материали, така и на персонала. По време на получаване на основния щам и клетъчната банка не се допуска обработка на други живи микроорганизми или инфекциозни материали (например вируси, клетъчни линии или клетъчни щамове) в същата зона от същия персонал. 11.37. Резултатите от стабилността и възпроизводимостта на щамовете и банките трябва да се протоколира. Контейнерите за съхранение трябва да са запечатани херметически, ясно етикетирани и съхранявани при подходяща температура. Описите на съхраняваните щамове и банки трябва да са точни. Температурата на съхранение трябва постоянно да се записва за фризерите и правилно да се мониторира за течния азот. Всяко отклонение от допустимите граници и предприемането на корективни мерки следва да се документира. 11.38. Само упълномощен персонал трябва да работи с биологичните материали и това трябва да се извършва под ръководство на отговорно длъжностно лице. Достъпът до съхраняваните материали трябва да се контролира. Различните основни щамове и клетъчни банки трябва да се съхраняват по начин, предотвратяващ кръстосано замърсяване и размяна на материалите. Желателно е основните щамове и клетъчните банки да се съхраняват отделно в различни зони за предотвратяване на загуба на щама. 11.39. Всички контейнери с щамове трябва да се съхраняват по идентичен начин. След като веднъж са напуснали складовото помещение, контейнерите не трябва да се връщат обратно. Производствени принципи 11.40. Свойствата на хранителната среда за стимулиране на растежа на щама трябва да са доказани. 11.41. Добавянето на материали или култури във ферментаторите, както и вземането на проби, трябва да се извършва при строго контролирани условия за предотвратяване на контаминация. При това е необходимо да се гарантира правилното свързване на ферментаторите. 11.42. Центрофугирането и смесването на продуктите може да доведе до образуване на аерозоли. За предотвратяване преноса на живи микроорганизми тези дейности трябва да се избягват. 11.43. Ако е възможно, хранителната среда трябва да се стерилизира “на място”. Където е възможно, е препоръчителна употребата на редов (“in-line”) стерилизиращ филтър за рутинно добавяне на газове, хранителни среди, киселини или основи, обезпенители и други към ферментатора. 11.44. Когато е необходимо отстраняване или инактивация на вируси, е необходимо извършваните процеси да бъдат валидирани. 11.45. Когато е необходимо отстраняването или инактивацията на вируси да се извърши по време на производството, трябва да се вземат мерки за предотвратяване на повторно замърсяване на обработените продукти с необработен материал. ВЕСТНИК СТР . 49 11.46. За извършване на хроматографски анализ се използва широк спектър от оборудване. По принцип това оборудване трябва да е специално предназначено за пречистване само на един продукт и е необходимо да се стерилизира и санира между отделните партиди. Не е желателно използването на едно и също оборудване за различни производствени етапи. Допустимите граници, продължителността на употреба, методите за саниране и стерилизиране на хроматографските колони трябва да са дефинирани. Качествен контрол 11.47. “Ин-процес” контролът има изключително значение при осигуряване на качеството на биологичните лекарствени продукти. Контролните изпитвания, които са критични за качеството на продукта (например отстраняване на вируси), но които не могат да бъдат проведени върху готовия продукт, следва да се извършват на най-подходящия етап от производството. 11.48. Възможно е да се наложи съхраняване на музейни мостри от междинни продукти в достатъчни количества и при подходящи условия на съхранение, което да позволява възпроизвеждане на качествения контрол или потвърждаване на резултатите от него. 11.49. При някои производствени процеси (например ферментация) е необходим продължителен мониторинг. Резултатите от този мониторинг са част от партидната документация. 11.50. Когато се използва една и съща култура продължително време, специално внимание трябва да се обърне на изискванията за качествен контрол, обусловени от този тип производствен метод. XII. Допълнителни изисквания при производство на радиофармацевтични продукти Принципи 12.1. Производството и работата с радиофармацевтични продукти е потенциално опасно. Нивото на риск зависи в частност от типа на радиацията, която се излъчва, и от времето на полуразпад на радиоактивните изотопи. Специално внимание трябва да се обърне на предотвратяването на кръстосано замърсяване, на възпрепятстването на замърсяване с радионуклиди и на изхвърлянето на отпадъците. Специални грижи са необходими по отношение на малките, често произвеждани партиди от редица радиофармацевтични продукти. Поради техния кратък период на полуразпад някои радиофармацевтични продукти се освобождават, преди да са завършени някои изпитвания по линия на качествения контрол. В този случай от изключително значение е постоянната оценка на ефективността на системата за осигуряване на качеството. 12.2. Производството трябва да отговаря на изискванията на EURATOM директивите, основаващи се на стандартите за защита на здравето на обществото и работниците от отрицателното въздействие на йонизиращата радиация, съобразени със съответните национални стандарти. Персонал 12.3. Целият персонал (включително този, ангажиран с почистването и поддръжката), работещ в зоните, където се произвеждат радиоактивни СТР . 50 продукти, трябва да получава допълнително обучение, специфично за този клас продукти. В частност трябва да бъде подробно информиран и подходящо обучен за защита от радиация. Помещения и оборудване 12.4. Радиоактивните продукти трябва да се съхраняват, обработват, опаковат и подлагат на контрол в специално определени и обособени за целта помещения. Оборудването, използвано за производствените операции, трябва да е предназначено единствено за радиофармацевтични продукти. 12.5. С цел контролирането на радиоактивните частици е необходимо налягането на въздуха да бъде по-ниско в помещенията, в които продуктите са открити, в сравнение с налягането в съседните зони. Необходимо е продуктът да бъде предпазен от замърсяване от околната среда. 12.6. Работната зона, в която стерилните продукти или контейнерите могат да бъдат открити (изложени на влиянието на средата), трябва да бъде в съответствие с изискванията за съответния клас чистота, описан в приложението за стерилни продукти. Това може да се постигне, като на работното място се осигури ламинарен въздушен поток, преминаващ през НЕРА филтри, както и подходящи въздушни шлюзове към преддверията. Всички работни места трябва да бъдат съобразени с тези изисквания. Стерилните радиофармацевтични продукти трябва да се обработват в околна среда, отговаряща минимум на клас “D”. 12.7. Въздухът, добит от местата, където се обработват радиоактивните продукти, не трябва да се рециркулира. Въздушните шлюзове трябва да са проектирани така, че да се предотврати контаминация на околната среда с радиоактивни частици и газове. 12.8. Трябва да има система за предотвратяване навлизането на въздух в чистите помещения през изходните вентилационни тръбопроводи, например, когато изходният вентилатор не работи. Производство 12.9. Производството на различни радиоактивни продукти в едни и същи работни зони и по едно и също време трябва да се избягва с цел да се намали рискът от кръстосано замърсяване или смесване. 12.10. В случаите, когато е необходимо да се вземе решение за освобождаване или бракуване на партида или продукт, преди да са приключили всички изпитвания, голямо значение имат процесът на валидиране, “in-process” контролът и мониторингът на параметрите на процеса и заобикалящата среда. Качествен контрол 12.11. Когато продуктите трябва да се експедират, преди всички изпитвания да са завършили, също трябва да се вземе официално писмено решение от квалифицираното лице по отношение на съответствието на партидата. В този случай трябва да има писмена процедура, която описва подробно всички данни от производството и от качествения контрол, които трябва да се вземат предвид, преди партидата да бъде експедирана. Проце- ВЕСТНИК БРОЙ 38 дурата трябва също така да описва мерките, които да се вземат от квалифицираното лице, в случай че се получи незадоволителен резултат от анализите след експедицията. 12.12. Освен всички анализи, указани в разрешението за продажба, трябва да се запазят и сравнителни проби от всяка партида. Разпространение и изтегляне 12.13. Трябва да се води подробна документация за разпространението и дистрибуцията на продуктите и трябва да има процедури, описващи мерките, които ще се предприемат за спиране употребата на радиофармацевтични продукти, показали отклонение в качеството. Операциите по изтеглянето на партидите от пазара трябва да се извършат за много кратко време. XIII. Допълнителни изисквания при производство на медицински газове Основни принципи 13.1. Този раздел се отнася за промишленото производство на медицински газове. Този тип производство е специализиран индустриален процес, който в повечето случаи не е обект на дейност на фармацевтични компании. Този раздел не обхваща производството и работата с медицински газове в лечебните заведения за болнична помощ. Въпреки това съответни части от този раздел могат да бъдат използвани като основа за такива дейности. 13.2. Производството на медицински газове се осъществява основно в затворена система от съоръжения. В резултат на това рискът от замърсяване на продукта от околната среда е минимален. Въпреки това съществува риск от кръстосано замърсяване от други газове. 13.3. Производството на медицински газове трябва да отговаря на основните изисквания на добрата производствена практика, на фармакопейните стандарти и на посочените по-долу указания. Персонал 13.4. “Квалифицираното лице”, отговорно за освобождаване на партидите медицински газове, трябва да има задълбочени познания, свързани с производството и контрола на медицински газове. 13.5. Целият персонал, зает в производството на медицински газове, трябва да е запознат с изискванията на добрата производствена практика, отнасящи се за медицинските газове. Трябва да осъзнава най-критичните аспекти и потенциалните рискове за пациента от продукти, които са под формата на медицински газове. Помещения и оборудване Помещения 13.6. Трябва да бъдат обособени отделни зони за пълнене на медицински газове, които да са различни от тези, използвани за пълнене на немедицински газове. Не трябва да се допуска размяна на контейнери между двете обособени зони (използването на едни и същи контейнери в двете зони). По изключение може да бъде приет и кампаниен принцип на работа (на пълнене) в една и съща зона при положение, че е доказано, че са предприети съответните предпазни мерки и е направено необходимото валидиране. БРОЙ 38 13.7. Помещенията трябва да разполагат с достатъчно пространство за извършване на дейностите по производство, контрол и съхранение с цел да се предотврати рискът от смесване на технологичните потоци. Помещенията трябва да бъдат поддържани чисти и подредени, за да се осигуряват условия за системна работа и адекватно съхранение. 13.8. Зоните за пълнене трябва да разполагат с достатъчно площ и подходящо разпределение, за да бъдат осигурени: а) отделни обозначени зони за различни газове; б) ясна идентификация и разделяне на празните бутилки и бутилките на различни етапи от процеса, например “чакащи пълнене”, “напълнени”, “карантина”, “одобрено”, “брак” и др. 13.9. Методът, използван за достигане на тези различни нива на разделяне, зависи от естеството, продължителността и сложността на целия процес. Могат да бъдат използвани обозначени зони по пода, преграждения, бариери и означения или други подходящи начини. Оборудване 13.10. Необходимо е цялото оборудване, използвано за производство и анализ на медицински газове, да бъде квалифицирано и калибрирано. 13.11. Необходимо е да се осигурят условия произвежданият газ да бъде напълнен в съответната бутилка. Не трябва да се допуска да съществува връзка между тръбопроводи, по които се транспортират различни газове, което не важи за валидирани процеси на автоматично пълнене. Тръбопроводите трябва да бъдат оборудвани с пълначни съединения, които да кореспондират само с вентила за един определен газ или определена смес от газове, като по този начин се гарантира само точно определени контейнери да бъдат свързани с това съединение. (Използването на клапанни съединения за тръбопроводите и бутилките може да е обект на международни или национални стандарти.) 13.12. Поддръжката и възстановяването не трябва да повлияват на качеството на медицинските газове. 13.13. Трябва да бъде избягвано пълненето на немедицински газове в помещения и с оборудване, предназначени за производство на медицински газове. 13.14. Изключенията са приемливи в случай, че качеството на съответния газ, използван за немедицински цели, е най-малко еквивалентно на качеството на медицинския газ и че се поддържат съответните стандарти за Добра производствена практика. С цел да се предотврати замърсяването на медицинския газ трябва да бъде разработен и валидиран метод за предотвратяване връщането на немедицинския газ в линията, снабдяваща зоната за пълнене. 13.15. Резервоарите за съхранение и доставка трябва бъдат предназначени за един газ и да са с необходимото качество за този газ (да имат подходящи технически характеристики). 13.16. Все пак втечнен медицински газ може да бъде съхраняван или транспортиран в резервоарите, използвани за същия немедицински газ, в случай че е доказано че качеството на последния е най-малко еквивалентно на качеството на медицинския газ. ВЕСТНИК СТР . 51 Документация 13.17. Данните, включени в партидната документация на всяка партида напълнени бутилки, трябва да осигуряват проследяването на всички важни показатели, свързани със съответните операции на пълнене. Трябва да бъде включена информация по отношение на следното: а) наименование на продукта; б) дата и час на операциите по пълненето; в) справка за използваната пълначна станция (оборудване); г) използваното оборудване; д) наименование и препратка към спецификацията на съответния газ или на всеки газ от сместа; е) извършените операции преди пълненето; ж) количеството и размера на бутилките преди и след пълненето; з) името на служителя, извършил операциите по пълненето; и) инициалите на операторите за всеки важен етап (почистване на линията, получаване на бутилките, изпразване на бутилките и др.); й) ключовите параметри, необходими за коректно напълване при стандартни условия; к) резултати от тестовете на “Качествен контрол”; в случай че съответното оборудване е било калибрирано преди провеждането на теста, трябва да бъде включена информация за съответната спецификация на газа, както и резултатите от калибрирането; л) резултатите от съответните проверки, проведени за удостоверяване на напълването; м) мостра от етикета с нанесен партиден номер; н) детайли за установени нарушения при производството и отклонения в качеството на продукта, както и подписано обяснение за всяко отклонение от инструкцията за пълнене; о) трябва да бъдат вписани съгласието, датата и подписът на контрольора, отговорен за съответните операции по пълнене. Производство 13.18. Всички критични етапи от различните производствени процеси трябва да бъдат обект на валидиране. Производство на газове “in bulk” 13.19. Газовете “in bulk”, предназначени за медицински цели, могат да бъдат получени чрез химичен синтез или добити от природни източници с последващ етап на пречистване, в случай че е необходимо (като например с помощта на инсталация за сепариране на въздуха). Тези газове могат да бъдат разглеждани като активни вещества (API) или като фармацевтичен продукт (“in bulk”), както е определено от компетентната национална институция. 13.20. Трябва да има документация, която да специфицира чистотата, други компоненти и евентуални онечиствания, които е възможно да присъстват в източника на съответния газ, както и на етапа на пречистване. Трябва да има схема на потоците за всеки различен процес. 13.21. Всеки етап на сепариране и пречистване тря