НАРЕДБА № 17 за изискванията към данните, които съдържа документацията за разрешаване за употреба на лекарствени продукти

НАРЕДБА № 17 за изискванията към данните, които съдържа документацията за разрешаване за употреба на лекарствени продукти (Обн. ДВ бр. 55/2001; изм. и доп. ДВ бр. 104/2001, бр. 4/2006) НАРЕДБА № 17 от 19 април 2001 г. за изискванията към данните, които съдържа документацията за разрешаване за употреба на лекарствени продукти Раздел I Общи положения Чл. 1. С тази наредба се определят изискванията към данните, които съдържа документацията, която се представя за разрешаване за употреба на оригинален и фармацевтично еквивалентен лекарствен продукт, произведен в страната или в чужбина. Чл. 2. Документацията за разрешаване за употреба на лекарствени продукти, промяна и подновяване на разрешение за употреба се представя на български, английски или руски език. Чл. 2а. Представените в досието данни относно производството на лекарствените продукти, подадени за разрешаване за употреба, трябва да доказват съответствието на условията на производство с изисканията на Наредба № 12 от 2001 г. за утвърждаване на Добрата производствена практика на лекарства (ДВ, бр. 47 от 2001 г.). Чл. 2б. (1) Представените в досието на лекарствения продукт фармакологично-токсикологични проучвания трябва да са проведени съгласно Добрата лабораторна практика. (2) Представените в досието на лекарствения продукт клинични проучвания трябва да са проведени съгласно Добрата клинична практика. Раздел II Данни, които съдържа документацията за разрешаване за употреба на лекарствени продукти Чл. 3. (1) За разрешаване за употреба на оригинални лекарствени продукти производителят или упълномощен от него представител представят в Изпълнителната агенция по лекарствата (ИАЛ) заявление в три екземпляра по образец съгласно приложение № 1, както и на лекарствени продукти по чл. 18, ал. 5 от Закона за лекарствата и аптеките в хуманната медицина (ЗЛАХМ). (2) Заедно със заявлението по ал. 1 се представя и досие на лекарствения продукт в един екземпляр, съдържащо: 1. административни данни съгласно приложение № 2; 2. химико-фармацевтични данни съгласно приложение № 3 или № 3.1; 3. фармакологично-токсикологични данни съгласно приложение № 4; 4. клинични данни съгласно приложение № 5. (3) Когато заявлението за разрешаване за употреба се подава на основание чл. 33, ал. 1, т. 3 от ЗЛАХМ, химико-фармацевтични данни не се изискват. (4) Когато заявлението за разрешаване за употреба се подава на основание чл. 33, ал. 1, т. 1 или 2 ЗЛАХМ, във фармакологично-токсикологичната или клиничната част на досието се представят данни, доказващи съответната промяна. Чл. 4. (1) За разрешаване за употреба на лекарствени продукти, разрешени за употреба в Европейския съюз по централизирана процедура, лицата по чл. 3, ал. 1 представят в ИАЛ заявление в три екземпляра по образец съгласно приложение № 1. (2) Заедно със заявлението по ал. 1 се представя и досие на лекарствения продукт в един екземпляр, съдържащо: 1. административни данни съгласно приложение № 2.1; 2. химико-фармацевтични данни съгласно приложение № 3 или № 3.1; 3. съдържание на фармакологично-токсикологичната и клиничната част на документацията. Чл. 4а. (1) За разрешаване за употреба на оригинален лекарствен продукт, разрешен за употреба в Европейския съюз по процедурата за взаимно признаване, заявителят представя в ИАЛ заявление в три екземпляра по образец съгласно приложение № 1. (2) Заедно със заявлението по ал. 1 се представя и досие на лекарствения продукт в един екземпляр, съдържащо: 1. административни данни съгласно приложение № 2.5; 2. химико-фармацевтични данни съгласно приложение № 3 или № 3.1; 3. фармакологично-токсикологични данни съгласно приложение № 4; 4. клинични данни съгласно приложение № 5. (3) В случаите на съществено подобен лекарствен продукт, разрешен за употреба в Европейския съюз по процедурата за взаимно признаване, освен документите по ал. 1 и ал. 2, т. 1 и 2 заявителят представя и данни, показващи бионаличности и/или биоеквивалентност с оригиналния лекарствен продукт съгласно приложение № 6. Чл. 5. (1) Не се изисква представянето на фармакологично-токсикологични и клинични данни в случаите, посочени в чл. 18, ал. 3, т. 1 ЗЛАХМ. В тези случаи се представят: 1. заявление в три екземпляра по образец съгласно приложение № 1; 2. писмено съгласие на притежателя на разрешението за употреба на оригиналния лекарствен продукт, от което е видно, че той е дал съгласието си данните от фармакологично-токсикологичните и клинични изпитвания да се използват при оценката на документацията на съществено подобния лекарствен продукт; 3. административни данни съгласно приложение № 2; 4. химико-фармацевтични данни съгласно приложение № 3 или № 3.1. (2) Не се изисква представянето на фармакологично-токсикологични и клинични данни в случаите, посочени в чл. 18, ал. 3, т. 3 ЗЛАХМ. В тези случаи се представят: 1. заявление в три екземпляра по образец съгласно приложение № 1; 2. административни данни съгласно приложение № 2; 3. химико-фармацевтични данни съгласно приложение № 3 или № 3.1; 4. данни, показващи бионаличност и/или биоеквивалентност с оригиналния лекарствен продукт съгласно приложение № 6. Чл. 5а. (1) Когато за разрешение за употреба кандидатства лекарствен продукт по чл. 18, ал. 3, т. 2 ЗЛАХМ, с влизащи в състава лекарствени(о) вещества(о), утвърдени в медицинската практика, с призната ефективност и приемливо ниво на безопасност, заявителят представя в ИАЛ: 1. заявление в три екземпляра по образец съгласно приложение № 1; 2. административни данни съгласно приложение № 2; 3. химико-фармацевтични данни съгласно приложение № 3 или № 3.1; 4. фармакологично-токсикологични данни и клинична информация по литературни данни. (2) В случай на лекарствен продукт със смесено досие заявителят подава в ИАЛ: 1. заявление в три екземпляра по образец съгласно приложение № 1; 2. административни данни съгласно приложение № 2; 3. химико-фармацевтични данни съгласно приложение № 3 или № 3.1; 4. предклинични данни като комбинация на доклади от проведени собствени ограничени предклинични изпитвания и от литературна справка; 5. клинични данни като комбинация на доклади от проведени собствени ограничени клинични изпитвания и от литературна справка. Чл. 6. За разрешаване за употреба на лекарствени продукти по утвърдена рецептура се представят: 1. заявление в три екземпляра по образец съгласно приложение № 1; 2. административни данни съгласно приложение № 2; 3. химико-фармацевтични данни съгласно приложение № 3. Чл. 7. (1) За разрешаване за употреба на растителни лекарствени продукти лицата по чл. 3, ал. 1 представят в ИАЛ заявление в три екземпляра по образец съгласно приложение № 1. (2) Заедно със заявлението по ал. 1 се представя и досие на лекарствения продукт в един екземпляр, съдържащо: 1. административни данни съгласно приложение № 2; 2. химико-фармацевтични данни съгласно приложение № 3.2; 3. фармакологично-токсикологични данни съгласно приложение № 4—за лекарствени вещества, за които няма научни публикации, които касаят фармакологично-токсикологични данни; 4. обобщени и актуализирани библиографски данни относно клиничното приложение на лекарственото вещество; 5. за нова комбинация от познати лекарствени вещества се представя и оценка на предимствата на предлаганата комбинация по отношение на съотношението риск/полза. (3) За растителни лекарствени продукти с показания в различна терапевтична област, както и за ново лекарствено вещество се представят клинични данни съгласно приложение № 5. Чл. 8. (1) За разрешаване за употреба на хомеопатични лекарствени продукти лицата по чл. 3, ал. 1 представят в ИАЛ заявление в три екземпляра по образец съгласно приложение № 1.1. (2) Заедно със заявлението по ал. 1 се представя и досие на лекарствения продукт в един екземпляр, съдържащо: 1. административни данни съгласно приложение № 2.2; 2. химико-фармацевтични данни съгласно приложение № 3.3. (3) За хомеопатични лекарствени продукти, които са предназначени за друг начин на употреба, освен перорален и локален, притежават определени терапевтични показания или съдържат по-ниско разреждане от 1/10 000 от хомеопатичния източник (повече от 1/100 от минималната доза на лекарствено вещество, използвано в алопатната терапия), се представя документация, необходима за разрешаване за употреба на лекарствени продукти. Чл. 8а. (1) За разрешаване за употреба на лекарствени продукти—алергени, лицата по чл. 3, ал. 1 предствят в ИАЛ заявление в три екземпляра по образец съгласно приложение № 1.4. (2) При едновременно подаване на документи за разрешаване за употреба на група лекарствени продукти—алергени, заедно със заявлението се предствя и списък на включените в групата лекарствени продукти. (3) Групирането на лекарствените продукти—алергени, по заявления се извършва според изходните алергенни материали съгласно Анатомо-терапевтичната класификация на Световната здравна организция, лекарствената форма и предназначението, както следва: 1. за група лекарствени продукти—алергени, принадлежащи към един код от Анатомотерапевтична класификация и с еднаква лекарствена форма, предназначени за диагностика in vivo, при едновременно представяне на пълната документация за разрешаване за употреба на всички продукти в групата се подава едно заявление съгласно приложение № 1.4; 2. за всички алергенни продукти с еднаква лекарствена форма, предназначени за лечение, независимо от принадлежността им към различни кодове от Анатомо-терапевтичната класификации, при едновременно представяне на пълната документация за разрешаването им за употреба се подава едно заявление съгласно приложение № 1.4. (4) Със заявлението по ал. 1 се представя и досие на лекарствените продукти в един екземпляр, съдържащо: 1. административни данни съгласно приложение № 2; 2. химико-фармацевтични данни съгласно приложение № 3.1; 3. фармакологично-токсикологични данни съгласно приложение № 4; 4. клинични данни съгласно приложение № 5. Чл. 9. (1) Промените в разрешението за употреба на лекарствен продукт могат да бъдат промени тип IА, IБ и промени тип II. (2) Промяна тип IА или IБ е промяна, посочена в приложение № 2.3, която отговаря на посочените в приложението условия. (3) Промяна тип II е всяка промяна, която е различна от промените по ал. 2. (4) За промени на разрешение за употреба тип IА, IБ или тип II заявителите представят в ИАЛ заявление в три екземпляра по образец съгласно приложение № 1.2, административни данни съгласно приложение № 2.3 и свързаната с промяната документация. (5) Спешните мерки за безопасност, предприети от притежателя на разрешението за употреба или изисквани от регулаторните органи, се следват от промяна тип II на разрешението за употреба съгласно приложение № 2.3. (6) За промяна на разрешение за употреба на лекарствени продукти, разрешени за употреба в Европейския съюз по централизирана процедура, освен документите по ал. 4 или 5 заявителите представят в ИАЛ решение на Европейската Комисия и Оценъчен доклад на комитета за лекарствени продукти в хуманната медицина за съответната промяна и/или уведомление за промени в разрешението за употреба, когато се касае за малки промени. (7) За промяна на разрешение за употреба на лекарствени продукти, разрешени за употреба в Европейския съюз по процедура по взаимно признаване, освен документите по ал. 4 или 5 заявителят представя и оценъчен доклад за промяната от референтната страна и/или уведомление за промяна в разрешението за употреба при процедурата по взаимно признаване, когато се касае за малки промени. (8) Директорът на ИАЛ дава указания във връзка с изготвянето на документацията по предходните алинеи. Чл. 10. (1) За подновяване на разрешение за употреба по чл. 31, ал. 1 ЗЛАХМ лицата по чл. 3, ал. 1 представят в ИАЛ заявление в три екземпляра по образец съгласно приложение № 1.3, административни данни съгласно приложение № 2.4, периодичен доклад за безопасност, изготвен съгласно приложение № 7, както и допълнителна информация при необходимост. (2) За подновяване на разрешение за употреба на лекарствени продукти по чл. 6, 7 и 8, с изключение на тези по чл. 7, ал. 3 и чл. 8, ал. 3, лицата по чл. 3, ал. 1 представят в ИАЛ заявление в три екземпляра по образец съгласно приложение № 1.3 и административни данни съгласно приложение № 2.4, т. I А, I В I и I В II. Чл. 11. (1) След разрешаването за употреба лицата по чл. 3, ал. 1 се задължават да възложат събирането и оценяването на данни за наблюдаваните нежелани лекарствени реакции на медицински специалисти, които представят в ИАЛ, както следва: 1. сериозните нежелани реакции, наблюдавани в страната—в срок до 15 дни; 2. сериозните и неочаквани нежелани реакции, наблюдавани извън страната—в срок до 15 дни; 3. всички останали нежелани лекарствени реакции—в рамките на периодични доклади за безопасност по реда, определен от чл. 30а, ал. 1, т. 2 ЗЛАХМ във форма съгласно приложение № 7. (2) При поискване от ИАЛ лицата по чл. 3, ал. 1 представят допълнителна информация, включително информация за продажбите, необходима за оценката на ползата и риска при употребата на лекарствения продукт. Допълнителна разпоредба § 1. По смисъла на наредбата: 1. “Централизирана процедура” е процедура, при която се издава разрешение за употреба ВЕСТНИК СТР . 37 на лекарствен продукт на единния пазар на Европейската общност въз основа на заявление, подадено в Европейската агенция за оценка на лекарствените продукти и експертна оценка, одобрена от Комитета за оценка на патентовани лекарствени продукти. 2. “Лекарствени продукти по утвърдена рецептура” са лекарствени продукти на основата на наложили се в медицинската практика често повтарящи се рецептурни състави, исторически доказали безопасността и ефективността си, които не се приготвят от аптеки, а от производител на лекарствени продукти, получил разрешение за производство по реда на глава втора от ЗЛАХМ. 3. “Растителни лекарствени продукти” са лекарствени продукти, съдържащи като лекарствени вещества лечебни растения и/или растителни препарати. 4. “Лечебни растения” са растения или части от растения в непреработено състояние, които са използвани за медицински или фармацевтични цели. 5. “Растителни препарати” са нарязани или прахообразни лечебни растения, екстракти, тинктури, тлъсти или етерични масла, сокове, преработени смоли или гуми, получени от лечебни растения и препарати чрез процеси на фракциониране, пречистване или концентриране. 6. “Ново лекарствено вещество” е лекарствено вещество, което не се съдържа в нито един разрешен за употреба лекарствен продукт в България. 7. “Спешни мерки за безопасност” са временни промени в лекарствената информация, предприети от притежателя на разрешението за употреба за ограничаване на показанията и/или дозировката на лекарствения продукт или за добавяне на противопоказания и/или предупреждения, поради наличие на нова информация, която има отношение към безопасната употреба на продукта. 8. “Неочаквана нежелана реакция” е нежелана лекарствена реакция, която липсва или се различава по характер, тежест и изход от посочените реакции в одобрената за страната кратка характеристика на продукта. 9. “Терапевтична еквивалентност” е налице, когато лекарствените продукти съдържат едно и също лекарствено вещество (вещества) и притежават една и съща клинична ефективност и безвредност. 10. “Биологична еквивалентност (биоеквивалентност)” е налице, когато лекарствените продукти са в една и съща лекарствена форма, при която не се установяват значими разлики в степента и скоростта на резорбция при прилагане на лекарственото вещество в еквимоларни дози при еднакви условия. Заключителна разпоредба § 2. Тази наредба се издава на основание чл. 18, ал. 2 от Закона за лекарствата и аптеките в хуманната медицина. Министър: И. Семерджиев СТР . 38 Приложение № 1 към чл. 3, ал. 1, чл. 4, ал. 1, чл. 5, ал. 1, чл. 7, ал. 1 РЕПУБЛИКА БЪЛГАРИЯ МИНИСТЕРСТВО НА ЗДРАВЕОПАЗВАНЕТО ИЗПЪЛНИТЕЛНА АГЕНЦИЯ ПО ЛЕКАРСТВАТА Вх. № ЗАЯВЛЕНИЕ за разрешаване за употреба на лекарствен продукт Търговско наименование на лекарствения продукт: на латиница ................................. на български език ...................... Международно непатентно наименование (INN) на лекарственото/ите вещество/а: на латиница ................................. Показания: АТС код: ВЕСТНИК БРОЙ 55 Производител/и на лекарствения продукт и място на производство (конкретизиране на етапа от производствения процес, в който посоченият производител участва): Име: Адрес: Страна: Телефон: Факс: Описание на етапа от производствения процес: Име: Адрес: Страна: Телефон: Факс: Описание на етапа от производствения процес: Други места на производство: Име: Адрес: Страна: Телефон: Факс: Лекарствена форма и количество на лекарственото вещество за дозова единица, в %, за даден обем или маса: Име: Адрес: Страна: Телефон: Път на въвеждане: Производител/и на лекарственото/ите вещество/а: Вид на опаковката: Първична опаковка: Вторична опаковка: Количество в една опаковка: Срок на годност: Срок на годност: Срок на годност: (след отваряне (след на опаковката) разтваряне) Условия на съхранение: Режим на предписване: По лекарско предписание Без лекарско предписание За лекарствени продукти, отпускани само по лекарско предписание: еднократно отпускане многократно отпускане специално предписание ограничено предписание Състав на лекарствения продукт: Наименование Количество Стандарт (за дозова единица, (фирмен или в %, за даден обем фармакопеен) или маса) Лекарствено/и вещество/а: Помощно/и вещество/а: Предложител (бъдещият притежател на разрешението за употреба, отбелязан върху опаковката): собствено производство: закупено от: Име: Адрес: Страна: Телефон: Факс: Име: Адрес: Страна: Телефон: Факс: Упълномощено от предложителя лице за контакт: Име: Адрес: Телефон: Вид процедура: Национална: оригинален лекарствен продукт фармацевтично еквивалентен продукт Факс: Е-mail: Централизирана Взаимно признаване Молбата се отнася за: Ново лекарствено вещес- Нова лекарствена тво за България форма Нова комбинация от Ново количество на лепознати лекарствени карственото вещество вещества за дозова единица Ново показание в различ- Нов път на въвеждане на терапевтична област Фармацевтично еквиваза разрешен лекарствен лентен продукт продукт Вид на лекарствения продукт: Име: Адрес: Страна: Телефон: Факс: Факс: Лекарствен продукт, съдържащ химично лекарствено вещество Биологичен продукт Растителен лекарствен продукт Друг БРОЙ 55 Извършени плащания: За експертизи по чл. 9 ЗЛАХМ: Такса по чл. 8, ал. 1 ЗЛАХМ: платежен документ №/дата платежен документ №/дата Представена документация: Документ за извършени Експертни доклади: плащания Разрешение за производсза химико-фармацевтичтво, издадено по реда на ните данни глава втора от ЗЛАХМ за фармако-токсикологичните данни за клиничните данни Сертификат за лекарстве- Химико-фармацевтични ния продукт и документ данни за разрешаване за употре- Фармако-токсиколоба в страната на произгични данни водство съгласно чл. 19, ал. 1, т. 1 и 2 ЗЛАХМ Кратка характеристика на Клинични данни продукта Предложение за листовка Данни за еквивалентност за пациента (биоеквивалентност) Макет на опаковката Друга информация (оценъчен доклад, декларация за съответствие): Мостри Стандартни вещества Декларирам, че вписаните данни в заявлението съответстват на представените в приложената документация и че всички съществуващи данни по отношение на здравните рискове са представени в химико-фармацевтичната, фармако-токсикологичната и клиничната част от досието на лекарствения продукт. Дата: Подпис на упълномощеното лице: Печат: ИНФОРМАЦИЯ ЗА РАЗРЕШАВАНЕТО В ДРУГИ ДЪРЖАВИ КЪМ ЗАЯВЛЕНИЕ ЗА РАЗРЕШАВАНЕ ЗА УПОТРЕБА на (Търговско наименование на лекарствения продукт) I. Разрешение за употреба в други страни Страна Дата на разрешението Търговско наименование ВЕСТНИК СТР . 39 V. Прекратяване на употребата на лекарствения продукт (от регулаторния орган) Страна Дата Търговско наименование Мотиви Приложение № 1.1 към чл. 8, ал. 1 РЕПУБЛИКА БЪЛГАРИЯ МИНИСТЕРСТВО НА ЗДРАВЕОПАЗВАНЕТО ИЗПЪЛНИТЕЛНА АГЕНЦИЯ ПО ЛЕКАРСТВАТА Вх. № ЗАЯВЛЕНИЕ за разрешаване за употреба на хомеопатичен лекарствен продукт Търговско наименование на хомеопатичния лекарствен продукт: на латиница ................................. на български език ...................... Състав на хомеопатичния лекарствен продукт Наименование Степен Количество Стандарти на раз- (в %, за дозова (фирмени реждане единица, за или даден обем фармакоили маса) пейни) Хомеопатични източници: Помощни вещества: Показания: Лекарствена форма: Път на въвеждане: Вид на опаковката: Първична опаковка: Вторична опаковка: Количество в една опаковка: II. В процедура на разрешаване в други страни Страна Срок на годност: Срок на годност (след отваряне на опаковката): Дата на подаване Условия на съхранение: III. Отказ на разрешението за употреба Страна Дата Мотиви IV. Изтегляне на лекарствения продукт (от предложителя) Страна Дата Търговско наименование Мотиви Режим на предписване: По лекарско предписание Без лекарско предписание Предложител (бъдещият притежател на разрешението за употреба, отбелязан върху опаковката) Име: Адрес: Страна: Телефон: Факс: СТР . 40 Производител/и на хомеопатичния лекарствен продукт и място на производство: (конкретизиране на етапа от производствения процес, в който посоченият производител участва) Име: Адрес: Страна: Телефон: Факс: Описание на етапа от производствения процес: Име: Адрес: Страна: Телефон: Факс: Описание на етапа от производствения процес: Други места на производство: Име: Адрес: Страна: Телефон: Име: Адрес: Страна: Телефон: Факс: Факс: Производител/и на хомеопатичните източници: собствено производство закупен от Име: Адрес: Страна: Телефон: Факс: Име: Адрес: Страна: Телефон: Факс: Име: Адрес: Страна: Телефон: Факс: Упълномощено от предложителя лице за контакт: Име: Адрес: Телефон: Факс: Е-mail: Молбата се отнася за: Ново лекарствено вещество за България Нова комбинация от познати лекарствени вещества Ново показание в различна терапевтична област на разрешен хомеопатичен лекарствен продукт Нова лекарствена форма Ново разреждане/количество на лекарственото вещество за дозова единица Нов път на въвеждане Вид на хомеопатичния лекарствен продукт: Монопрепарат Хомеопатичен специалитет продукт, съдържащ хо- Хомеопатичен лекарствен меопатичен източник продукт по чл. 8, ал. 3 от химичен произход продукт, съдържащ хо- Друг меопатичен източник от животински произход продукт, съдържащ хомеопатичен източник от растителен произход ВЕСТНИК БРОЙ 55 Извършени плащания: За експертизи по чл. 9 ЗЛАХМ: Такса по чл. 8, ал. 1 ЗЛАХМ: платежен документ №/дата платежен документ №/дата Представена документация: Документ за извършени Експертни доклади: плащания Разрешение за производство, за химико-фармацевиздадено по реда на глава тичните данни втора от ЗЛАХМ за фармако-токсикологичните данни за клиничните данни Сертификат за лекарствен Химико-фармацевпродукт и документ за разтични данни решаване за употреба в Фармако-токсиколостраната на производството, гични данни съгласно чл. 19, ал. 1, т. 1 и 2 ЗЛАХМ Кратка характеристика на Клинични данни продукта Предложение за листовка за пациента Макет на опаковката Друга информация Мостри Стандартни вещества Декларирам, че вписаните данни в заявлението съответстват на представените в приложената документация и че всички съществуващи данни по отношение на здравните рискове са представени в досието на лекарствения продукт. Дата: Подпис на упълномощеното лице: Печат: ИНФОРМАЦИЯ ЗА РАЗРЕШАВАНЕТО В ДРУГИ ДЪРЖАВИ КЪМ ЗАЯВЛЕНИЕ ЗА РАЗРЕШАВАНЕ ЗА УПОТРЕБА на (Търговско наименование на хомеопатичния лекарствен продукт) I. Разрешение за употреба в други страни Страна Дата на разрешението Търговско наименование II. В процедура на разрешаване в други страни Страна Дата на подаване III. Отказ на разрешението за употреба Страна Дата Мотиви IV. Изтегляне на хомеопатичния лекарствен продукт (от предложителя) Страна Дата Търговско наименование Мотиви V. Прекратяване на употребата на хомеопатичния лекарствен продукт (от регулаторния орган) Страна Дата Търговско наименование Мотиви БРОЙ 55 Приложение № 1.2 към чл. 9, ал. 2 и 3 РЕПУБЛИКА БЪЛГАРИЯ МИНИСТЕРСТВО НА ЗДРАВЕОПАЗВАНЕТО ИЗПЪЛНИТЕЛНА АГЕНЦИЯ ПО ЛЕКАРСТВАТА Вх. № ЗАЯВЛЕНИЕ за промяна на разрешението за употреба на лекарствен продукт Тип на промяната: Тип I Тип II Спешни мерки за безопасност (Тип II) Годишна промяна за противовирусни ваксини (Тип II) Търговско наименование на лекарствения продукт: на латиница ................................. на български език ...................... Международно непатентно наименование (INN) на лекарственото/ите вещество/а: на латиница ................................. Лекарствена форма и количество на лекарственото вещество за дозова единица, в %, за даден обем или маса: Регистрационен номер: Номер/дата на разрешението за употреба: Име и адрес на притежателя на разрешението за употреба: Кратко описание на предлаганата промяна: Настоящият и предлаганият текст се описват подробно. За промени в кратката характеристика на продукта и информацията за пациента променените думи се подчертават или маркират и се прилагат изцяло новите им варианти. НАСТОЯЩ ТЕКСТ ПРЕДЛАГАН ТЕКСТ Промени тип I 1. Промяна, от която следва промяна в разрешението за производство 18. Промяна в начина на производство на нефармакопейни помощни вещества, описан в оригиналното досие 2. Промяна в наимено- 19. Промяна в спецификаванието на лекарсция на помощно твения продукт вещество 3. Промяна в името 20. Промяна в срока на и/или адреса на пригодност тежателя на разрешението за употреба 4. Замяна на помощно 21. Промяна в срока на вещество със сходно годност след първото такова отваряне на опаковката 5. Промяна на оцветителите в състава на продукта 22. Промяна в срока на годност след разтваряне или разреждане 6. Промяна на кори23. Промяна в условията на гиращите вкуса и съхранение аромата вещества в състава на продукта ВЕСТНИК СТР . 41 7. Промяна в масата 24. Промяна в методика на на таблетната или в изпитване на лекарствекапсулната обвивка но вещество (само ако методите не са физикохимични) 8. Промяна в качествения състав на първичния опаковъчен материал 25. Промяна в методика на изпитване на лекарствения продукт (само ако методите не са физикохимични) 9. Отпадане на показание 26. Промени за съответствие с допълненията към фармакопеите 10. Отпадане на път на въвеждане 27. Промяна в методика на изпитване на нефармакопейни помощни вещества 11. Промяна в произво- 28. Промяна в методика на дителя на лекаризпитване на първичствено вещество ната опаковка 12. Малки промени в производствения процес на лекарствено вещество 29. Промяна в методика на изпитване на прибор за прилагане (апликатор) 13. Промяна в големи- 30. Промяна в количествоната на партидата на то на лекарствения лекарствено вещество продукт в една опаковка 14. Промяна в специфи- 31. Промяна във формата кациите на лекарна опаковката на лекарствено вещество ствения продукт 15. Малка промяна в производствения процес на лекарствения продукт 32. Промяна в маркировката, изпъкналостта, или други означения на таблетки или капсули 16. Промяна в големи- 33. Промяна в размера на ната на партидата на таблетки, капсули, сукрайния продукт позитории или песарии, без промяна в количествения състав и средната маса 17. Промяна в специфи- 34. Промяна в производскацията на лекартвения процес на небелствения продукт тъчна съставка в резултат на въвеждане на етап от биотехнологичен процес Промени тип II Том Стра- Експертен ници доклад А. Промяна в административната част на досието В. Промяна в химикофармацевтичната част на досието С. Промяна във фармакологично-токсикологичната част на досието D. Промяна в клиничната част на досието подновен допълнен Основна промяна (в случаи на следващи една от друга промени) Основната промяна, която се покрива от това заявление, е промяна №/буква _________________________ от 1 до 34/от А до D СТР . 42 Извършени плащания: За експертизи по чл. 9 ЗЛАХМ: платежен документ №/дата Такса по чл. 8, ал. 1 ЗЛАХМ: платежен документ №/дата Упълномощено от предложителя лице за контакт: Име: Адрес: Телефон: Факс: Е-mail: Декларирам, че вписаните данни в заявлението съответстват на представените в приложената документация. Дата: Подпис на упълномощеното лице: Печат: Приложение № 1.3 към чл. 10, ал. 1 и 2 РЕПУБЛИКА БЪЛГАРИЯ МИНИСТЕРСТВО НА ЗДРАВЕОПАЗВАНЕТО ИЗПЪЛНИТЕЛНА АГЕНЦИЯ ПО ЛЕКАРСТВАТА Вх. № ЗАЯВЛЕНИЕ за подновяване на разрешението за употреба на лекарствен продукт Търговско наименование на лекарствения продукт: на латиница ................................. на български език ...................... Международно непатентно наименование (INN) на лекарственото/ите вещество/а: на латиница ................................. Лекарствена форма и количество на лекарственото вещество за дозова единица, в %, за даден обем или маса: Път на въвеждане: АТС код: Регистрационен номер: ВЕСТНИК Списък на разрешените промени след разрешаването (подновяването) на употребата на лекарствения продукт Разрешените промени или спешните мерки за безопасност се описват накратко в хронологичен ред, като се посочват датата на подаване и датата на одобрение (ако са одобрени). 1. Дата на подаване: Дата на разрешаване: Кратко описание на промяната: 2. Дата на подаване: Дата на разрешаване: Кратко описание на промяната: 3. Дата на подаване: Дата на разрешаване: Кратко описание на промяната: При наличие на повече промени те се описват по посочения начин. Производител/и на лекарствения продукт, посочени в разрешението за употреба Производител/и на лекарствения продукт и място на производство Име: Адрес: Страна: Телефон: Факс: Описание на етапа от производствения процес, в който посоченият производител участва: Когато в разрешението за употреба са вписани повече от един производител, те се описват по посочения начин. Производител/и на лекарственото/ите вещество/а: Име: Адрес: Страна: Телефон: Факс: Когато производителите на лекарственото вещество са повече от един, те се описват по посочения начин. Качествен и количествен състав на лекарствения продукт Наименование Име и адрес на притежателя на разрешението за употреба: Упълномощено от предложителя лице за контакт: Име: Адрес: Факс: Телефон: Е-mail: Представена документация: Документ за извършени Химико-фармацевтични плащания данни Разрешение за производсКлинична експертна тво, издадено по реда на оценка глава втора от ЗЛАХМ Сертификат за лекарствен Периодичен доклад за продукт, съгласно чл. 19, безопасност ал. 1, т. 1 и 2 ЗЛАХМ с информация за последното подновяване Кратка характеристика на продукта Предложение за листовка за пациента Макет на опаковката Мостри Друга информация БРОЙ 55 Количество (в %, за дозова единица, за даден обем или маса) Стандарт (фармакопеен или фирмен) Лекарствено/и вещество/а: Помощно/и вещество/а: Когато се предлагат промени в кратката характеристика на продукта, променените думи се подчертават или маркират и се прилага изцяло новият є вариант. НАСТОЯЩ ТЕКСТ В КХП ПРЕДЛАГАН ТЕКСТ Извършени плащания: За експертизи по чл. 9 ЗЛАХМ: платежен документ №/дата Такса по чл. 8, ал. 1 ЗЛАХМ: платежен документ №/дата Декларирам, че вписаните данни в заявлението съответстват на представените в приложената документация. Дата: Подпис на упълномощеното лице: Печат: БРОЙ 55 ИНФОРМАЦИЯ ЗА РАЗРЕШАВАНЕТО В ДРУГИ ДЪРЖАВИ КЪМ ЗАЯВЛЕНИЕ ЗА ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕ ЗА УПОТРЕБА на (Търговско наименование на лекарствения продукт) I. Отказ на разрешението за употреба Страна Дата Мотиви II. Изтегляне на лекарствения продукт (от предложителя) Страна Дата Търговско наименование Мотиви III. Прекратяване на употребата на лекарствения продукт (от регулаторния орган) Страна Дата Търговско наименование Мотиви Приложение № 2 към чл. 3, ал. 2, т. 1, чл. 5, ал. 2, т. 1, чл. 7, ал. 2, т. 1 Административни данни I А Административни данни 1. Документи, удостоверяващи, че лицето, което подава заявлението, е представител на производителя по смисъла на чл. 17, ал. 3 ЗЛАХМ. 2. Заявление за разрешаване за употреба. 3. Разрешение за производство на произвежданите в страната лекарства, издадено по реда на глава втора от ЗЛАХМ, както и копия от договори с други производители за съвместно производство. 4. Сертификат за лекарствен продукт съгласно чл. 19, ал. 1, т. 1 и 2 ЗЛАХМ, изготвен в съответствие със сертификационната схема на Световната здравна организация, включително валиден сертификат за Добра производствена практика и дата на последната инспекция. 5. За произвеждани в чужбина лекарствени продукти—информация за разрешаването в други държави; в случаите, когато процедурата е прекъсната, прекратена или е получен отказ за разрешаване за употреба в други държави, е необходимо да се посочат мотивите. 6. Писмено уведомление, когато за лекарствения продукт, за който се иска разрешение за употреба, има действащ патент на територията на България. 7. В случаите, когато лекарствения продукт, за който се иска разрешение за употреба, е първият фармацевтично еквивалентен продукт при разрешен в страната оригинален, заявителят представя декларация, че продуктът не е под патентна защита на територията на България. 8. Мостри от крайния лекарствен продукт и стандартни вещества в достатъчно количество, които са необходими за изпитванията в съответствие със спецификацията на крайния продукт, придружени от аналитични сертификати. 9. Макет на опаковката съгласно Наредба № 7 за задължителните данни върху опаковките и в листовките на лекарствените продукти и към указанията за употреба на медицинските изделия. 10. Документи за платена такса по чл. 8, ал. 1 ЗЛАХМ и за експертизи съгласно Наредба № 20 за заплащане на експертизите по чл. 9 ЗЛАХМ. I В I Кратка характеристика на продукта (КХП) в 3 екземпляра, съдържаща следните данни: 1. търговско име на лекарствения продукт; ВЕСТНИК СТР . 43 2. количествен и качествен състав; 3. лекарствена форма; 4. клинични данни: 4.1. показания; 4.2. дозировка и начин на употреба; 4.3. противопоказания; 4.4. специални противопоказания и специални предупреждения за употреба; 4.5. лекарствени и други взаимодействия; 4.6. бременност и кърмене; 4.7. ефекти върху способността за шофиране и работа с машини; 4.8. нежелани лекарствени реакции; 4.9. предозиране; 5. фармакологични данни: 5.1. фармакодинамични свойства; 5.2. фармакокинетични свойства; 5.3. предклинични данни за безопасност; 6. фармацевтични данни: 6.1. списък на помощните вещества и техните количества; 6.2. физико-химични несъвместимости; 6.3. срок на годност; 6.4. специални условия на съхранение; 6.5. данни за опаковката; 6.6. препоръки при употреба. 7. Име и адрес на притежателя на разрешението за употреба. 8. Регистрационен № в регистъра по чл. 28 ЗЛАХМ. 9. Дата на първо разрешаване за употреба на лекарствения продукт (подновяване на разрешението). 10. Дата на (частична) актуализация на текста. За произвежданите в чужбина лекарствени продукти КХП се представя на английски или руски език (1 копие) и в превод (3 копия) на български език. I В II Предложение за листовка за пациента съгласно Наредба № 7 за задължителните данни върху опаковките и в листовките на лекарствените продукти и към указанията за употреба на медицинските изделия. За произвежданите в чужбина лекарствени продукти листовката се представя на английски или руски език (1 копие) и в превод (2 копия) на български език. I С Експертни доклади. I С 1 Експертен доклад за химико-фармацевтичната документация. I С 2 Експертен доклад за фармако-токсикологичната (предклинична) документация. I С 3 Експертен доклад за клиничната документация. Приложение № 2.1 към чл. 4, ал. 2, т. 1 Административни данни, представяни за разрешаване за употреба на лекарствени продукти, разрешени за употреба в Европейската общност по централизирана процедура I А Административни данни 1. Документи, удостоверяващи, че лицето, което подава заявлението, е представител на производителя по смисъла на чл. 17, ал. 3 ЗЛАХМ. 2. Заявление за разрешение за употреба. 3. Решение на Европейската комисия (сертификат от Европейската агенция за оценка на лекарствени продукти), включително всички приложения към него, удостоверяващо че лекарственият продукт е разрешен за употреба в Европейския съюз (ЕС) по централизирана процедура. 4. Писмено уведомление, когато за лекарствения продукт, за който се иска разрешение за употреба, има действащ патент на територията на България. 5. Декларация от предложителя, удостоверяваща идентичността на подаденото досие на лекарствения продукт (части от досието) с това на продукта, разрешен за употреба в ЕС по централизирана процедура. 6. Декларация от предложителя, че всички промени на разрешението за употреба, които са одобрени в ЕС, ще се подават в ИАЛ във възможно най-кратък срок. СТР . 44 7. Декларация от предложителя за незабавно съобщаване на всички спешни мерки за безопасност и своевременното им подаване в ИАЛ. 8. Декларация от предложителя, че в случай на изтегляне на лекарствения продукт или прекратяване на употребата му в ЕС, се уведомява своевременно ИАЛ. 9. Копие от декларация от притежателя на разрешението за употреба в ЕС, представена пред Европейската агенция за оценка на лекарствени продукти в случаите, когато заявление за разрешение за употреба на лекарствения продукт е подадено в една или повече страни от Централна и Източна Европа. В декларацията се посочват съответните страни, името и регистрационният номер на продукта в ЕС, притежателят на разрешението за употреба в ЕС и предлаганият притежател на разрешението за употреба за България. 10. Копие от декларация от притежателя на разрешението за употреба в ЕС, удостоверяваща съгласието му за предоставяне от Европейската агенция за оценка на лекарствени продукти на ИАЛ на всяка информация за лекарствения продукт, касаеща неговото качество, безопасност и ефективност. 11. Периодичен доклад за безопасност, когато заявлението е подадено 6 месеца след датата на Решението на Европейската комисия. 12. Списък на всички одобрени от Европейската агенция за оценка на лекарствени продукти промени на разрешението за употреба, придружен от Решение на Европейската комисия и оценъчен доклад на Комитета за оценка на патентовани лекарствени продукти или уведомление за всяка промяна в разрешението за употреба. 13. Мостри от крайния лекарствен продукт (2 броя) и стандартни вещества в достатъчно количество, ако са необходими за изпитванията в съответствие със спецификацията на крайния продукт, придружени от аналитични сертификати. 14. Макет на опаковката съгласно Наредба № 7 за задължителните данни върху опаковките и в листовките на лекарствените продукти и към указанията за употреба на медицинските изделия. 15. Документи за платена такса по чл. 8, ал. 1 ЗЛАХМ и за експертизи съгласно Наредба № 20 за заплащане на експертизите по чл. 9 ЗЛАХМ. I В I КХП, одобрена от Европейската агенция за оценка на лекарствени продукти—на английски език (1 копие) и в превод (3 копия) на български език. I В II Предложение за листовка за пациента, одобрена от Европейската агенция за оценка на лекарствени продукти—на английски език (1 копие) и в превод на български език (2 копия). I С Експертни доклади. I С 1 Експертен доклад за химико-фармацевтичната документация. I С 2 Експертен доклад за фармако-токсикологичната (предклинична) документация. I С 3 Експертен доклад за клиничната документация. I D Оценъчен доклад на Комитета за оценка на патентовани лекарствени продукти, включително всички приложения към него. Приложение № 2.2 към чл. 8, ал. 2, т. 1 Административни данни, представяни за разрешаване за употреба на хомеопатични лекарствени продукти I А Административни данни 1. Документи, удостоверяващи, че лицето, което подава заявлението, е представител на производителя по смисъла на чл. 17, ал. 3 ЗЛАХМ. 2. Заявление за разрешение за употреба. 3. Разрешение за производство на произвежданите в страната лекарства, издадено по реда на глава втора от ЗЛАХМ, както и копия от договори с други производители за съвместно производство. 4. Сертификат за лекарствен продукт съгласно чл. 19, ал. 1, т. 1 и 2 ЗЛАХМ, изготвен в съответствие със сертификационната схема на Световната здравна организация. ВЕСТНИК БРОЙ 55 5. За произвеждани в чужбина лекарствени продукти—информация за разрешаването в други държави; в случаите, когато процедурата е прекъсната, прекратена или е получен отказ за разрешаване за употреба в други държави, е необходимо да се посочат мотивите. 6. Мостри от крайния лекарствен продукт и стандартни вещества в достатъчно количество, ако са необходими за изпитванията в съответствие със спецификацията на крайния продукт, придружени от аналитични сертификати. 7. Макет на опаковката съгласно Наредба № 7 за задължителните данни върху опаковките и в листовките на лекарствените продукти и към указанията за употреба на медицинските изделия. 8. Документи за платена такса по чл. 8, ал. 1 ЗЛАХМ и за експертизи съгласно Наредба № 20 за заплащане на експертизите по чл. 9 ЗЛАХМ. Приложение № 2.3 към чл. 9, ал. 3 Административни данни, представяни за промени на разрешение за употреба Промени тип I I А Административни данни 1. Заявление за промяна на разрешение за употреба. 2. Документи за платена такса по чл. 8, ал. 1 ЗЛАХМ и за експертизи съгласно Наредба № 20 за заплащане на експертизите по чл. 9 ЗЛАХМ. 3. Мостри от крайния продукт и стандартни вещества, придружени от аналитични сертификати, ако промяната изисква експериментална проверка. Промени тип II I А Административни данни 1. Заявление за промяна на разрешение за употреба. 2. Документи за платена такса по чл. 8, ал. 1 ЗЛАХМ и за експертизи съгласно Наредба № 20 за заплащане на експертизите по чл. 9 ЗЛАХМ. 3. Документ за разрешаване на промяната в страната на производството. I В I Кратка характеристика на продукта (КХП) в 3 екземпляра, като променените текстове са подчертани или маркирани. За произвежданите в чужбина лекарствени продукти КХП се представя на английски или руски език (1 копие) и в превод (3 копия) на български език. I В II Предложение за листовка за пациента, като променените текстове са подчертани или маркирани. За произвежданите в чужбина лекарствени продукти листовката се представя на английски или руски език (1 копие) и в превод (2 копия) на български език. I С Актуализирани експертни доклади I С 1 Актуализиран експертен доклад за химикофармацевтичната документация I С 2 Актуализиран експертен доклад за фармакотоксикологичната (предклинична) документация I С 3 Актуализиран експертен доклад за клиничната документация Приложение № 2.4 към чл. 10, ал. 1 и 2 Административни данни, представяни за подновяване на разрешението за употреба по чл. 31, ал. 1 ЗЛАХМ I А Административни данни 1. Документи, удостоверяващи, че лицето, което подава заявлението, е представител на производителя по смисъла на чл. 17, ал. 3 ЗЛАХМ. 2. Заявление за подновяване на разрешение за употреба. 3. Разрешение за производство на произвежданите в страната лекарства, издадено по реда на глава втора от ЗЛАХМ, както и копия от договори с други производители за съвместно производство. БРОЙ 55 4. Сертификат за лекарствен продукт, съгласно чл. 19, ал. 1, т. 1 и 2 ЗЛАХМ, изготвен в съответствие със сертификационната схема на Световната здравна организация, издаден не по-късно от 3 години от датата на подаване на заявлението. 5. Информация за разрешаването на лекарствения продукт в други държави в случаите, когато процедурата е прекъсната, прекратена или е получен отказ за разрешаване за употреба в други държави и посочване на мотивите. 6. Писмено заявление, когато за лекарствения продукт, за който се иска разрешение за употреба, има действащ патент на територията на България. 7. Мостри от крайния лекарствен продукт и стандартни вещества в достатъчно количество, ако е необходимо, придружени от аналитични сертификати. 8. Макет на опаковката съгласно Наредба № 7 за задължителните данни върху опаковките и в листовките на лекарствените продукти и към указанията за употреба на медицинските изделия. 9. Документи за платена такса по чл. 8, ал. 1 ЗЛАХМ и за експертизи съгласно Наредба № 20 за заплащане на експертизите по чл. 9 ЗЛАХМ. I В I Кратка характеристика на продукта (КХП) в 3 екземпляра. При актуализиране на текст в КХП промените трябва да бъдат маркирани. За произвежданите в чужбина лекарствени продукти КХП се представя на английски или руски език (1 копие) и в превод (3 копия) на български език. I В II Предложение за листовка за пациента съгласно Наредба № 7 за задължителните данни върху опаковките и в листовките на лекарствените продукти и към указанията за употреба на медицинските изделия. За произвежданите в чужбина лекарствени продукти листовката се представя на английски или руски език (1 копие) и в превод (2 копия) на български език. I С Експертна клинична оценка за лекарствения продукт, касаеща съотношението риск/полза за периода от последните 5 години. Приложение № 3 към чл. 3, ал. 2, т. 2, чл. 4, ал. 2, т. 2, чл. 5, ал. 2, т. 2 Химико-фармацевтични данни за разрешаване за употреба на лекарствени продукти, съдържащи химични лекарствени вещества При разрешаването за употреба на лекарствените продукти трябва да се спазват принципите за добра практика при тяхното производство. Това се отнася и за други производства на лекарствени продукти, включително и тези, предназначени за клинични изследвания. Аналитичните методики за изпитване в различните раздели на химико-фармацевтичната част от документацията трябва да са описани достатъчно подробно, за да може да се възпроизведат когато е необходимо (напр. от официална лаборатория). Трябва да бъде доказана валидността на всяка методика и да бъдат представени данните от нейното валидиране. За отделни раздели от химико-фармацевтичната част на документацията, които са неприложими към конкретен лекарствен продукт, това трябва да се посочи, а когато е необходимо и да се обоснове. ЧАСТ II А: СЪСТАВ 1. Състав на лекарствения продукт Имена на съставките Лекарствено(и) вещество(а) Помощни вещества Количества Функции Стандарти (за дозова (фармаединица и/или копейни в проценти) и/или фирмени) ВЕСТНИК СТР . 45 2. Опаковка (кратко описание на опаковъчните материали и опаковката, количество в една опаковка) 3. Състав(и), използван(и) при клиничното проучване 4. Фармацевтично разработване Обосноваване избора на лекарствената форма, нейните съставки и опаковката, подкрепено, ако е необходимо, с данни от фармацевтичното разработване и описание на изпитванията (напр. за степен на разтваряне на твърди лекарствени форми). Обосноваване на излишъка, ако се добавя такъв за някои от съставките. Представяне на данни от изпитвания за ефикасност на консервантите, където е необходимо. ЧАСТ II В: НАЧИН НА ПРОИЗВОДСТВО 1. Производствена рецепта (за партида с типична големина). 2. Производствени процеси (включително контрола в процеса на производството и схематично представяне на последователността на процеса). 3. Валидиране на процесите (особено на тези, при които се използва нестандартен начин на производство или на етапите на процеса, които са критични за качеството в съответствие със спецификацията на крайния продукт; с експериментални данни трябва да се докаже, че производственият процес, използваните материали с посоченото качество и оборудването са подходящи за постоянно производство на продукт с необходимото качество). ЧАСТ II С: КОНТРОЛ НА ИЗХОДНИТЕ МАТЕРИАЛИ Когато се използват изходни материали от животински/човешки произход, в документацията трябва да са описани мерките за осигуряване на липсата на потенциални причинители на вирусни заболявания. 1. Лекарствени вещества 1.1.Спецификации и рутинни изпитвания 1.1.1. Лекарствени вещества, описани във фармакопея 1.1.2. Лекарствени вещества, неописани във фармакопея —характеристики; —изпитвания за идентичност; —изпитвания за чистота (включващи граници за идентифицирани и неидентифицирани примеси—поотделно и общо); —други изпитвания; —количествено определяне и/или охарактеризиране. 1.2. Научни данни 1.2.1. Номенклатура —международно непатентно име (INN); —химическо име; —лабораторен код. 1.2.2. Описание —физично състояние; —структурна и молекулна формули; —относителна молекулна маса; —хиралност. 1.2.3. Производство —име и адрес на производителя; —начин на синтез или производство (включително схема на последователността на процесите); —описание на процесите (включително контрол в процеса на производството); —катализатори (включително разтворители, реактиви, спомагателни материали); —етапи на крайното пречистване; —за лекарствени вещества от животински произход—представяне на доказателства, че производството им е в съответствие с изискванията на Европейска фармакопея, част 5.2.8 за намаляване риска от предаване на причинители на животински спонгиформени енцефалопатии 1.2.4. Качествен контрол по време на производството —на изходните материали; —на междинните продукти (ако има такива). СТР . 46 1.2.5. Химично разработване —доказателства за химичната структура (по начина на синтез, по основните междинни продукти, чрез елементен анализ, ултравиолетова, инфрачервена, магнитно-резонансна, мас спектрометрия и др.); —възможна изомерия; —физико-химични характеристики (разтворимост, физични свойства, полиморфизъм, рКа и рН стойности, други); —охарактеризиране на първичните стандартни вещества; —валидиране на аналитичните методики и обосноваване избора на рутинните изпитвания и стандартните вещества (например работните стандарти). 1.2.6. Примеси —потенциални примеси, произтичащи от начина на синтеза; —потенциални примеси, които могат да се получат при производството и пречистването (разпадни продукти); —аналитични методики за изпитване с граници на откриване. 1.2.7. Анализ на партиди —изпитвани партиди (дата и място на производство, големина на партидите и предназначение, включително за предклинични и клинични проучвания); —резултати от изпитванията; —резултати от аналитично охарактеризиране на стандартни образци и стандартни вещества. 2. Помощни вещества За помощни вещества от животински произход— представяне на доказателства, че производството им е в съответствие с изискванията на Европейска фармакопея, част 5.2.8 за намаляване риска от предаване на причинители на животински спонгиформени енцефалопатии. 2.1. Спецификации и рутинни изпитвания 2.1.1.Помощни вещества, описани във фармакопея 2.1.2. Помощни вещества, неописани във фармакопея —характеристики; —изпитвания за идентичност; —изпитвания за чистота (включващи граници за идентифицирани и неидентифицирани примеси—поотделно и общо); —други изпитвания; —количествено определяне и/или охарактеризиране. 2.2. Научни данни (когато са необходими такива данни, например за помощни вещества, които се използват за първи път в състава на лекарствен продукт, виж II С. 1.2.) 3. Опаковъчни материали (първична опаковка) 3.1. Спецификации и рутинни изпитвания —вид на материала и конструкция на опаковката; —спецификация за качеството и методики за изпитване. 3.2. Научни данни —изследвания при разработването на опаковъчния материал (обосноваване на избора); —анализ на партиди и резултати от анализа. ЧАСТ II D: ИЗПИТВАНИЯ ЗА КОНТРОЛ НА МЕЖДИННИ ПРОДУКТИ (АКО ИМА ТАКИВА) Изпитванията за контрол на междинните продукти трябва да се разграничат от изпитванията за контрол в процеса на производството—Част II В ) ЧАСТ II Е: ИЗПИТВАНИЯ ЗА КОНТРОЛ НА КРАЙНИЯ ПРОДУКТ 1. Спецификации и рутинни изпитвания 1.1. Спецификации на продукта и изпитвания за освобождаването му след производството—общи характеристики и специфични изисквания ВЕСТНИК БРОЙ 55 1.2. Методи за контрол 1.2.1. Методики за идентифициране и количествено определяне на лекарствените вещества Тези методики (включително биологични и микробиологични) трябва да са описани подробно, заедно с другите изпитвания, които се изискват от съответната за лекарствената форма обща фармакопейна монография: —изпитвания за идентичност; —количествено определяне на лекарствените вещества; —изпитвания за чистота; —фармацевтични изпитвания (напр. за разпадаемост, степен на разтваряне и др.). 1.2.2. Идентифициране и определяне на помощни вещества —изпитвания за идентичност на разрешени оцветители; —определяне на антимикробни вещества, антиоксиданти и др. (със съответните граници). 2. Научни данни 2.1. Валидиране на аналитичните методики и обосноваване избора на рутинните изпитвания и сравнителните вещества (напр. работните стандартни вещества) 2.2. Анализ на партиди —изпитвани партиди (дата и място на производство, големина на партидите и предназначение); —резултати от изпитванията; —резултати от аналитично охарактеризиране на стандартни вещества. ЧАСТ II F: СТАБИЛНОСТ 1. Изпитвания за стабилност на лекарствените вещества —изпитвани партиди; —обща методология на изпитването (реални, ускорени условия на съхранение при изпитването); —аналитични методики за изпитване (за количествено определяне и за определяне на разпадни продукти); —валидиране на всички методики за изпитване (включително граници за откриване на примеси); —резултати от изпитванията; —заключение. 2. Изпитвания за стабилност на крайния продукт —спецификация за качеството в предлагания срок на годност; —изпитвани партиди с описание на опаковката; —методология на изпитването (при реални и други условия); —изпитвани характеристики (физични, химични, хроматографски, микробиологични характеристики, характеристика на опаковката по отношение взаимодействие с продукта); —методики за изпитване—описание и валидиране; —резултати от изпитванията (вкл. за съдържанието на разпадни продукти, сравнено с първоначалното); —заключение, обосноваващо предложения срок на годност и условия за съхранение, включително и периода за използване на продукта след добавяне на разтворител и/или след първото отваряне на опаковката; —продължаващи изследвания за стабилност. ЧАСТ II G: БИОНАЛИЧНОСТ ИЛИ БИОЕКВИВАЛЕНТНОСТ Да се направи отпратка към съответните раздели от клиничната част на документацията ЧАСТ II Q: ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ Да се даде информация, която не е представена в предишните раздели, например за аналитичните изпитвания, използвани при фармацевтичното разработване на продукта, при изследването на метаболизма, бионаличността и др. БРОЙ 55 Приложение № 3.1 към чл. 3, ал. 2, т. 2, чл. 4, ал. 2, т. 2, чл. 5, ал. 2, т. 2 Химико-фармацевтични данни за разрешаване за употреба на биологични лекарствени продукти ЧАСТ II А: СЪСТАВ 1. Състав на лекарствения продукт Имена на съставките Количества Предназ- Стандарти (за дозова начение (фармаединица и/или копейни в проценти) и/или фирмени) Лекарствено(и) вещество(а) Помощни вещества Адюванти Данните за количествения състав на имунологичен лекарствен продукт трябва да бъдат представени като маса, като международни единици, като единици биологична активност или като съдържание на специфичен белтък, както е подходящо за продукта. Когато е възможно, се представя биологичната активност, отнесена към единица маса. При алергенни продукти количествата се посочват в единици биологична активност, с изключение на добре характеризираните, за които концентрацията може да бъде посочена като маса в единица обем. 2. Опаковка (кратко описание на опаковъчните материали и опаковката, вкл. качествен състав, начин на затваряне, количество в една опаковка) 3. Състав(и), използван(и) при клиничното проучване 4. Фармацевтично разработване Обосноваване избора на лекарствената форма, състава, съставките и опаковката, подкрепено, ако е необходимо, с данни от фармацевтичното разработване. Обосноваване на излишъка, ако се добавя такъв за някои съставки. Данни от изпитвания за ефикасност на консервантите, където е необходимо. Изпитванията, извършени по време на фармацевтичното разработване, трябва да са описани подробно. ЧАСТ II В: НАЧИН НА ПРОИЗВОДСТВО 1. Производствена рецепта (за партида с типична големина) 2. Производствени процеси (включително контрол в процеса на производството и схематично представяне на последователността на процеса). Когато процесът на производство е такъв, че лекарственото вещество не се изолира, трябва да се даде определение на “лекарствено вещество/вещества” и “краен продукт” и в тази част (II В) да бъде представено подробно само производството на крайния продукт (готовата лекарствена форма). 3. Валидиране на процесите Особено необходимо е, когато се използва нестандартен начин на производство и на етапите на процеса, които са критични за качеството на крайния продукт. Трябва да се представят данни, доказващи, че производственият процес при използване на материали с посоченото качество и описаното оборудване осигурява постоянно производство на продукт с необходимото качество. ЧАСТ II С: ПРОИЗВОДСТВО И КОНТРОЛ НА ИЗХОДНИТЕ МАТЕРИАЛИ Като изходни материали се разглеждат всички вещества, използвани при производството, вкл. всички съставки на лекарствения продукт, опаковката (ако е необходимо) и изходни материали като микроорганиз- ВЕСТНИК СТР . 47 ми, тъкани от растителен или животински произход, клетки или течности (вкл. кръв) от човешки или животински произход и биотехнологични клетъчни конструкции. Произходът на изходните материали трябва да е описан и документиран. Описанието на изходните материали трябва да обхваща начина на производство, пречистване и инактивиране, както и валидирането им и контрола в процеса на производство, чрез който се осигуряват качеството, безопасността и постоянството на качеството на крайния продукт. Когато се използват изходни материали от животински/човешки произход, в документацията трябва да са описани мерките за осигуряване на липсата на потенциални причинители на заболявания. При производство на продукти, получени от човешка плазма, трябва да се представят определените сборни плазми, което позволява проследяване на произхода и резултатите от контролните изследвания на дарителите и дарената кръв/ плазма. Производството на ваксини трябва да се основава на система от посевни серии/клетъчни банки, освен ако това не е възможно. Трябва да бъде представен пълен списък на използваните материали, свързани с риск от предаване на причинители на животински спонгиформени енцефалопатии съгласно определението, дадено в съответната монография на Европейската фармакопея и документация за мерките за предотвратяване на предаването на такива причинители заедно с оценка на безопасността (пълни данни се представят в раздел II V). При всяка промяна на източника или начина на производство на такъв изходен материал се представя нова документация относно свързания с промяната риск. За подновяване на разрешението за употреба се представят актуализирани данни в това отношение. 1. Лекарствени вещества 1.1. Спецификации и рутинни изпитвания —определение на производствена партида; —описание и характеристики; —изпитвания за идентичност; —изпитвания за чистота (вкл. граници за идентифицирани и неидентифицирани примеси—поотделно и общо, примеси, произлизащи от клетката-продуцент и от производствения процес, микроорганизми и пирогени и/или ендотоксини); —други изпитвания; —количествено определяне и/или активност (вкл. специфична активност) с граници и граници на доверителния интервал. Когато фармакопейната монография не е достатъчна за осигуряване на качеството на изходните вещества, ИАЛ може да изиска от производителя подходяща спецификация. 1.2. Номенклатура—международно непатентно име (INN), фармакопейно име с посочване на фармакопеята, общоприето име или химическо описание, национално одобрено име, друго име и/или лабораторен код, номер на производствения щам. 1.3. Генетично разработване 1.3.1. Изходни материали — използван ген: име, произход, изолиране, строеж, последователност и обосноваване на избора; —описание на изходните щам или клетъчна линия: име, произход, история, характеристики за идентифициране, потенциални микробни и/или вирусни замърсители. 1.3.2. Създаване на щама-продуцент или клетъчната линия-продуцент: вектор за експресия, начин на въвеждането му в производствения щам/линия, данни за въвеждането и клонирането. 1.3.3. Описание, характеристика и биологични свойства на щама-продуцент (или клетъчната линияпродуцент). 1.3.4. Генетична стабилност при съхранение на клетъчната банка и по време на производството, вкл. стабилност до и над нормалния брой удвоявания на популацията или брой поколения, който ще се използва при производството. СТР . 48 1.4. Система на клетъчната банка/посевни серии (първична и работни)—начин на производство, големина, условия на съхранение, рутинни изпитвания и контрол в процеса на производство, начин на производство за всички бъдещи работни клетъчни банки/посевни серии заедно с контролните изпитвания и критерии за приемане. 1.5. Документация за плазмата (Plasma master file) при продукти, получени от човешка плазма. Съдържанието на тази документация трябва да се актуализира един път годишно —система за осигуряване на качеството при събиране на кръв/плазма; —центрове по трансфузионна хематология или плазмаферезни центрове; —критерии за подбор/изключване на дарители на кръв/плазма; —контролни изследвания на дарената кръв/плазма и сборна плазма; —процедури за проследяване на плазмата; —данни от епидемиологични проучвания за инфекциите, предавани по кръвен път; —сакове за кръвовземане и съхранение на дарените единици кръв/плазма; —съхранение и транспорт на плазмата; —съответствие с монографии на Европейска фармакопея и други фармакопеи. 1.6. Производство 1.6.1. Култивиране и получаване на сбор —име и адрес/и на производителя и местата на производство; —определение на партида (вкл. данни за големина и смесване); —схематично представяне на процеса с данни за брой субкултури, брой удвоявания на популацията, клетъчна концентрация, обеми, продължителност и температура на различните етапи на култивирането; —кратко описание на оборудването и съоръженията (вкл. начини на почистване и стерилизация); —състав, приготвяне, стерилизация, спецификации и съхранение на хранителните среди и други добавки; трябва да са посочени източниците на съставките; —съхранение на междинните сборове; —контрол в процеса на производство с критерии за приемане на всеки сбор; —начин на производство на пилотните партиди (ако се различава от предлагания, вкл. по големина на партидите). 1.6.2. Пречистване —име и адрес/и на производителя и местата на производство; —определение на партида (вкл. данни за големина и смесване); —схематично представяне на процеса с данни за обеми, рН и температура на всеки етап; —кратко описание на оборудването и съоръженията (вкл. начини на почистване и стерилизация); —състав, приготвяне, стерилизация и спецификации на реагентите, буферите, елуентите и други химикали; —условия на употреба на колоните, вкл. натоварване, добив, регенериране и съхранение, период на използване на всяка колона; —съхранение на междинните продукти (условия и продължителност); —контрол в процеса на производство, включващ профили на елуиране, граници и критерии за избор и приемане на необходимите фракции при всеки хроматографски етап; —критерии за преработване на всеки етап на пречистване; —начин на пречистване на пилотните партиди (ако се различава от предлагания, вкл. по големина на партидите). 1.7. Характеристика —физично състояние; —структурна формула (вкл. конформационни данни за макромолекули); ВЕСТНИК БРОЙ 55 —молекулна формула, относителна молекулна маса; —изоелектрична точка; —структурно доказване на лекарственото вещество/вещества (вкл. сравнение със стандартно вещество/ препарат, ако съществува); —посттранслационни модификации; —биологични, имунологични и физико-химични характеристики; —изразяване на количеството и дефиниция на използваните единици. 1.8. Аналитично разработване —валидиране на методите, използвани по време на разработването; —валидиране и обосноваване на избора на рутинните изпитвания; —характеристика на стандартното вещество/препарата за сравнение. 1.9. Валидиране на процесите —валидиране на производствения процес и данни за постоянството на добива и за чистотата и качеството на лекарственото вещество/вещества; —където е необходимо, отстраняването на примесите в процеса на пречистване трябва да бъде доказано чрез опити за пречистване след добавяне на съответните примеси; ако част от изпитванията за примеси не е необходимо да се извършват на всяка партида, това трябва да е обосновано; —периодът на използване на колоните за пречистване трябва да е подкрепен с експериментални данни по отношение на профила на примесите; —подходящи данни за стабилност на междинните продукти, ако се предвижда съхранението им преди по-нататъшната обработка; —ако се допуска преработване—пълно валидиране на всеки предлаган етап. 1.10. Примеси —аналитични методики за изпитване с граници на откриване; —потенциални примеси, произлизащи от системата за експресия; —вещества с възможни структурни отклонения, възникващи на етап транскрипция, транслация или след транслацията; —потенциални примеси, произлизащи от производството и пречистването, вкл. добавки, вещества, които се отделят от колоните, и продукти, получени в резултат на разграждане или агрегация на лекарственото вещество/вещества; —постоянство в профила на примесите при партидите, предназначени за пазара, и тези, използвани при предклиничните и клиничните изпитвания. 1.11. Анализ на партиди —пълен списък на партидите, цитирани в досието, с големина, произход и употреба (вкл. използваните при предклиничните и клинични изпитвания); —резултати от изпитванията на достатъчен брой последователни партиди с предлаганата производствена големина (вкл. подробни данни за постоянството на партидите—добив, чистота); в случай, че има неотговарящи на изискванията партиди, трябва да бъдат представени и резултатите от техния анализ; за всяка партида трябва да се представят и конкретно получените резултати, напр. числени стойности, хроматограми, снимки на гелове, пептидни карти и т. н.; —стандартни вещества и стандартни препарати (произход, описание и когато е необходимо—резултати от анализ). 2. Помощни вещества 2.1. Спецификации и рутинни изпитвания 2.1.1.Помощни вещества, описани във фармакопея 2.1.2. Помощни вещества, неописани във фармакопея —характеристики; —изпитвания за идентичност; —изпитвания за чистота (включващи граници за идентифицирани и неидентифицирани примеси—поотделно и общо) БРОЙ 55 * физични * химически * биологични/имунологични —други изпитвания; —количествено определяне и/или охарактеризиране. 2.2. Научни данни (когато са необходими такива данни, например за помощни вещества, които се използват за първи път в състава на лекарствен продукт, виж II С. 1.2). 3. Опаковъчни материали (първична опаковка) 3.1. Спецификации и рутинни изпитвания —вид на материала и конструкция на опаковката; —спецификация за качеството (рутинни изпитвания) и методики за изпитване. 3.2. Научни данни —изследвания при разработването на опаковъчния материал; —анализ на партиди и резултати от анализа. ЧАСТ II D: ИЗПИТВАНИЯ ЗА КОНТРОЛ НА МЕЖДИННИ ПРОДУКТИ Изпитванията за контрол на междинните продукти трябва да се разграничат от изпитванията за контрол в процеса на производството (Част II В) ЧАСТ II Е: ИЗПИТВАНИЯ ЗА КОНТРОЛ НА КРАЙНИЯ ПРОДУКТ 1. Спецификации и рутинни изпитвания 1.1. Спецификации на продукта и изпитвания за освобождаването му след производството—общи характеристики и специфични изисквания 1.2. Методи за контрол 1.2.1. Методики за идентифициране и количествено определяне на лекарствените вещества Тези методики (включително биологични и микробиологични) трябва да са описани подробно, заедно с другите изпитвания, включително тези, които се изискват от съответната за лекарствената форма обща фармакопейна монография: —изпитвания за идентичност; —количествено определяне на лекарствените вещества; —изпитвания за чистота; —фармацевтични изпитвания (напр. за разпадаемост, степен на разтваряне и др.) 1.2.2. Идентифициране и определяне на помощни вещества —изпитвания за идентичност на разрешени оцветители; —определяне на антимикробни или химически консерванти/стабилизатори (със съответните граници). 2. Научни данни 2.1. Валидиране на аналитичните методики и обосноваване избора на рутинните изпитвания и сравнителните вещества (напр. работните стандартни вещества) 2.2. Анализ на партиди —изпитвани партиди (дата и място на производство, големина и предназначение на партидите); —резултати от изпитванията; —резултати от аналитично охарактеризиране на стандартни вещества и препарати (първични и други). ЧАСТ II F: СТАБИЛНОСТ 1. Изпитвания за стабилност на лекарствените вещества —изпитвани партиди (дата и място на производство, големина и употреба); —обща методология на изпитването (реални, ускорени условия на съхранение); —аналитични методики за изпитване (за количествено определяне и за определяне на разпадни продукти); —валидиране на всички методики за изпитване (вкл. граници за откриване); —резултати от изпитванията; —заключение. 2. Изпитвания за стабилност на крайния продукт ВЕСТНИК СТР . 49 —спецификация за качеството в предлагания срок на годност, вкл. граници за допустимото количество примеси, образувани при съхранение; —изпитвани партиди (дата и място на производство, големина, опаковка, в която са съхранявани, употреба); —методология на изпитването (при реални и други условия на съхранение); —изпитвани характеристики (физико-химични: рН, хроматографски, електрофоретични и др.; стерилност и/или антимикробна ефективност, биологични характеристики, взаимодействие на опаковката с продукта); —методики за изпитване—описание и валидиране; —резултати от изпитванията (вкл. за съдържанието на разградни продукти, сравнено с първоначалното); трябва да се представят конкретно получените резултати, напр. числени стойности, хроматограми, снимки на гелове, пептидни карти и т. н.; —заключение: срок на годност и условия за съхранение, период за използване на продукта след добавяне на разтворител/разредител и/или след първото отваряне на опаковката; стабилност и съвместимост с помощни изделия (системи за вливане, спринцовки и др.) за прилагане на продукта; —продължаващи изследвания за стабилност с подробен план за провеждането им. ЧАСТ II G: БИОНАЛИЧНОСТ ИЛИ БИОЕКВИВАЛЕНТНОСТ Да се направи отпратка към съответните раздели от клиничната част на документацията ЧАСТ II Н: ДАННИ ЗА ОЦЕНКА НА РИСКА ЗА ОКОЛНАТА СРЕДА ПРИ ПРОДУКТИ, СЪДЪРЖАЩИ ИЛИ СЪСТАВЕНИ ОТ ГЕНЕТИЧНО ПРОМЕНЕНИ ОРГАНИЗМИ ЧАСТ II Q: ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ Информация, която не е представена в предишните раздели, например за аналитичните изпитвания, използвани при изследването на метаболизма, бионаличността и др. ЧАСТ II V: ВИРУСОЛОГИЧНА ДОКУМЕНТАЦИЯ Вирусната безопасност трябва да се документира за: —всички лекарствени вещества с човешки или животински произход (напр. кръвни продукти, екстракти от животински тъкани) или при чието производство се използват такива материали (напр. биотехнологични продукти от човешки или животински клетъчни култури, ваксини, имунологично пречистени продукти, използване на протеази в хода на пречистването); —всички помощни вещества от човешки или животински произход (напр. човешки серумен албумин). За всяко изпитване във връзка с вирусната безопасност в приложение към тази част на документацията се представя подробно описание на изпитването, даващо възможност за оценка на неговите ограничения (граница на откриване, специфичност и др.). За всяко изследване (изследване на клетъчни банки, изследване за валидиране и др.) се посочва датата и лабораторията, която го е извършила, подробните резултати се представят в приложение. 1. Кратко представяне на крайния продукт Състав, лекарствена форма, показания, път на въвеждане, дозировка и схема на приложение 2. Изходни материали и биологични реагенти, използвани при производството 2.1. Информация, необходима за оценка на микробиологичното качество на изходните материали (кръв, други биологични течности, тъкани, органи, клетъчни линии и т. н.), като се има предвид производствената система (екстракция от тъкан/течност, клетъчно култивиране, последвано от екстракция/пречистване и т. н.): —материали от човешки произход: произход на донорските материали, въпросници преди даряването, начин на взимане на материала, обем (или маса) на сборовете, условия на транспорт и съхранение преди използването; СТР . 50 —животински материали: вид на животните, географски произход, възраст, здравна история, разплод, ветеринарен контрол, начин на взимане на материала, големина на органните сборове, условия на транспорт и съхранение; —производствен клетъчен клон: вид на клетъчната култура (първична, диплоидна, клетъчна линия), име на клетките, произход, данни за клетките (съхранение в колекция, патент и т. н); —вирусен щам. 2.2. Използвани биологични реагенти—посочване на всички продукти с биологичен произход (освен изходните материали), използвани при производството (напр. фетален телешки серум за клетъчно култивиране, моноклонални антитела, използвани за пречистване, ензими, трансферин); —място на всеки продукт в производствената схема; —ако продуктът се купува—име на продукта, име на доставчика, каталожен номер на продукта и други данни. 2.3. Микробиологично качество на изходните материали и реагентите 2.3.1. Изходни материали —кръв, други биологични течности, тъкани или органи: вирусни маркери, за които се изследват, и изпитвания, които се провеждат на всяка отделна единица и/или на сборния материал; —производствен клетъчен клон: изпитвания, които се използват за откриване на ендогенни и странични вируси с посочване на кои клетъчни банки са проведени изпитванията; —вируси: щам, изпитвания и окачествяване на вирусния материал. 2.3.2. Биологични реагенти —подлага ли се материалът на инактивираща стъпка и/или микробиологичен контрол преди използването му; —пълно досие за вирусната безопасност на реагента, ако се произвежда специално за производителя на крайния продукт (напр. моноклонално антитяло за имунологично пречистване). 3. Производствен процес 3.1. Схема на хода на производството с означения във връзка със способността/капацитета му за отстраняване/инактивиране на вируси, като напр.: —обем на реагентите и крайна концентрация; —крайна белтъчна концентрация; —продължителност на контакта с реагентите; —температури; —рН и крайна моларност на сместа. 3.2. Посочване на специфичните етапи за отстраняване/инактивиране на вируси: посочване на етапите в схемата (вж. 3.1), като се разграничават етапи, валидирани чрез целенасочена инокулация, и етапи, които не са валидирани, но биха могли да допринесат за отстраняване/инактивиране на вируси 4. Изследвания за валидиране на процеса 4.1. Валидиране на отстраняване/инактивиране на вируси (със сравнителни данни за разликите в обемите, използвани при валидирането и действителния производствен процес, и евентуално други разлики): —вируси, използвани за всеки валидиран етап: вид и щам на вируса; —начално и крайно вирусно натоварване, представено в числени стойности и точно описание на метода на определянето им, вкл. съхранение на пробите, серийни разреждания, брой повторения и т. н., начин на изчисляване; —фактор на редукция за всеки етап; —общ фактор на редукция; —статистическа обработка; —кинетика на инактивирането, ако е подходящо. 4.2. Валидиране на производствените съоръжения— процедури, допринасящи за почистване на оборудването, което се използва повторно и влиза в контакт с междинни продукти, потенциално замърсени с вируси (напр. обработка, регенериране и съхранение на хроматографски колони). Трябва да е доказана ефикасността на обработката за отстраняване или инактивиране на вируси. 5. Вирусологични контролни изпитвания в процеса на производството (и на крайния продукт)—същност и честота на изпитванията и утвърдените граници. ВЕСТНИК БРОЙ 55 6. Лекарствена безопасност (наблюдение на вирусната безопасност)—организация на вирусологичното наблюдение от предложителя, предлагана продължителност и критерии, напр. сероконверсия; данни от клинични изпитвания. Ако данните са в друга част на досието, се посочва къде. 7. Експертен доклад —вирусологични рискове, свързани с продукта, като се имат предвид изходните материали и способността на производствения процес за отстраняване или инактивиране на вируси; —посочване и характеризиране на факторите и етапите, намаляващи риска (изходни материали, процеси и т. н.); —оценка на вирусните модели, използвани при изследванията за валидиране; —оценка на методите, използвани при валидирането, и спазване на изискванията на добрата лабораторна практика; —оценка на избора на предложените вирусологични изпитвания за рутинен контрол (рискове от фалшиво положителни/отрицателни резултати) и техния принос за общата безопасност на лекарствения продукт. Аналитичните методики за изпитване в различните раздели на химико-фармацевтичната част от документацията трябва да са описани достатъчно подробно, за да може да се възпроизведат при необходимост (напр. от официална лаборатория). Всички методики трябва да са валидирани и данните от валидирането да бъдат представени. За отделни раздели от химико-фармацевтичната част на документацията, които са неприложими към конкретен лекарствен продукт, това трябва да се посочи, а когато е необходимо, и да се обоснове. Приложение № 3.2 към чл. 7, ал. 2, т. 2 Химико-фармацевтични данни за разрешаване за употреба на растителни лекарствени продукти ЧАСТ II. А: СЪСТАВ 1. Състав на лекарствения продукт Имена на съставките Количества Функция Стандарти (за дозова (фармаединица и/или копейни в проценти) и/или фирмени) Лекарствено(и) вещество(а) Помощни вещества 2. Опаковка (кратко описание на опаковката, вид на опаковъчните материали; качествен състав; начин на затваряне; начин на отваряне) 3. Състав(и), използван(и) при клиничните проучвания 4. Фармацевтично разработване Обосноваване избора на лекарствената форма, нейните съставки и опаковката, подкрепено, ако е необходимо, с данни от фармацевтичното разработване и описание на изпитванията, напр. in vitro изпитвания за степен на разтваряне на твърди лекарствени форми; посочване и обосноваване на излишъка от лекарственото вещество. ЧАСТ II. В: НАЧИН НА ПРОИЗВОДСТВО 1. Производствена рецепта (за партида с типична големина) 2. Производствени процеси (включително контрола в процеса на производството и цялостно описание на фармацевтичния процес). БРОЙ 55 Ако като изходен материал се използва растителен препарат, описанието на процеса на производството и контрола му се дават в раздел II. С. 3. Валидиране на процесите (особено когато са критични за качеството в съответствие със спецификацията на крайния продукт или когато се използват нестандартни начини на производство; представяне на експериментални данни, показващи, че производственият процес при използването на изходни материали с посоченото качество и описаното оборудване осигурява постоянно производство на продукт с необходимото качество). ЧАСТ II. С: КОНТРОЛ НА ИЗХОДНИТЕ МАТЕРИАЛИ 1. Лекарствени вещества 1.1. Спецификации и рутинни изпитвания 1.1.1. Лекарствени вещества, описани във фармакопея За растителен препарат може да бъде изискана допълнителна спецификация съгласно т. 1.1.2. 1.1.2. Лекарствени вещества, неописани във фармакопея —характеристики; —изпитвания за идентичност; —изпитвания за чистота—замърсяване с микроорганизми и техните продукти, пестициди, дезинфектанти, токсични метали, радиоактивност и др.; —други изпитвания; —количествено определяне на терапевтично активните съставки или на маркери. В случай на растителен препарат е необходимо да бъде представена монография за лечебното растение. 1.2. Научни данни 1.2.1. Номенклатура—научно име (на латински език) на растението; вид, семейство, род, хемотип; части от растението, които са използвани; количество или съотношение лечебно растение/растителен препарат; използвани разтворители за екстракция; други имена; лабораторен код. 1.2.2. Описание —физично състояние; —терапевтично активни съставки—структурна формула (включително структурни данни за макромолекули); относителна молекулна маса; хиралност; —други вещества. 1.2.3. Производство —произход на растението—географски район на източника; име и адрес на производителя; —начин на производство—описание на производствените процеси; използвани разтворители и реагенти, етапи на пречистване; —стандартизация. 1.2.4. Контрол по време на производството—на изходните материали; на междинните продукти 1.2.5. Разработване (за лекарствени вещества от растителен произход) 1.2.5.1. Лечебно растение —описание на растението—макроскопско; микроскопско; допълнителни изпитвания; —състав, аналитично проучване за съставките, физични характеристики; —изследвания за фалшифициране с примеси с известна токсичност; —аналитично разработване и валидиране на аналитичните методики, обосноваване избора на рутинните изпитвания и спецификациите. 1.2.5.2. Растителен препарат —аналитичен химичен профил (качествен и количествен); —изпитвания за съставки с известна токсичност (напр. пиролизидинови алкалоиди, естрагол, туйон) и за примеси, с които се фалшифицира; —аналитично разработване и валидиране на аналитичните методики, обосноваване избора на рутинните изпитвания и спецификациите. ВЕСТНИК СТР . 51 1.2.6. Примеси —потенциални примеси от култивиране, събиране и съхранение; —потенциални примеси от получаване и пречистване, остатъчни разтворители; —методи за откриване на потенциално замърсяване на лекарственото вещество от растителен произход от микроорганизми и техни продукти, пестициди, токсични метали, дезинфектанти, радиоактивност и др.; —потенциални подмеси и примеси, с които се фалшифицира. 1.2.7. Анализ на партиди —изпитвани партиди (дата и място на производство, големина на партидата, предназначение на партидата, вкл. партидите, използвани при предклинични и клинични изпитвания); —резултати от изпитванията; —резултати от аналитично охарактеризиране на стандартни образци и стандартни вещества. 2. Помощни вещества За помощни вещества от животински произход— представяне на доказателства, че производството им е в съответствие с изискванията на Европейска фармакопея, част 5.2.8 за намаляване риска от предаване на причинители на животински спонгиформени енцефалопатии. 2.1. Спецификации и рутинни изпитвания 2.1.1. Помощни вещества, описани във фармакопеи 2.1.2. Помощни вещества, неописани във фармакопеи —характеристики; —изпитвания за идентичност; —изпитвания за чистота, включващи граници за съдържание на идентифицирани и неидентифицирани примеси (поотделно и общо); —други изпитвания; —количествено определяне и/или охарактеризиране (където е необходимо). 2.2. Научни данни (където е необходимо, напр. за помощни съставки, които се използват за първи път в състава на лекарствени продукти (вж. II.С). 3. Опаковъчни материали (първична опаковка) 3.1. Спецификации и рутинни изпитвания —вид на материала и конструкция на опаковката; —спецификация за качеството и методики за изпитване. 3.2. Научни данни —изследвания при разработването на опаковъчния материал; —анализ на партиди и резултати от анализа. ЧАСТ II.D: ИЗПИТВАНИЯ ЗА КОНТРОЛ НА МЕЖДИННИ ПРОДУКТИ (АКО ИМА ТАКИВА) Необходимо е да се разграничи контролът в процеса на производството (II.В) от контрола на междинните продукти. ЧАСТ II.Е: ИЗПИТВАНИЯ ЗА КОНТРОЛ НА КРАЙНИЯ ПРОДУКТ 1. Спецификации и рутинни изпитвания 1.1. Спецификации на продукта и изпитвания за освобождаването му при производството—общи характеристики, специфични изисквания 1.2. Методи за контрол 1.2.1. Методики за идентифициране и количествено определяне на терапевтично активните съставки или на маркери. Тези методики (вкл. биологични и микробиологични, където е уместно) трябва подробно да са описани, заедно с другите изпитвания, които се изискват от съответната лекарствена форма обща фармакопейна монография —изпитвания за идентичност; —количествено определяне на лекарствените вещества; допълнително за лечебно растение и за растителен препарат—определяне на съдържанието на терапевтично активните съставки или на маркери; СТР . 52 —изпитвания за чистота; —фармацевтични изпитвания (напр. степен на разтваряне). 1.2.2. Идентифициране и определяне на помощните вещества —изпитвания за идентичност на разрешени оцветители; —определяне на антимикробни вещества, антиоксиданти и др. (със съответните граници); —други добавки 2. Научни данни 2.1. Валидиране на аналитичните методики и обосноваване избора на рутинните изпитвания и на работните сравнителни вещества (напр. работните стандартни вещества) 2.2. Анализ на партиди —изпитвани партиди (дата и място на производство, големина на партидата, предназначение на партидите); —резултати от изпитванията; —резултати от аналитично охарактеризиране на стандартни вещества. ЧАСТ II.F: СТАБИЛНОСТ 1. Изпитвания за стабилност на лекарствените вещества —изпитвани партиди; —обща методология на изпитване (при реални и ускорени условия на съхранение при изпитването); —аналитични методики за изпитване (за количествено определяне и за определяне на разпадни продукти/ хроматографски профил); —валидиране на методиките за изпитване и граници за откриване на примеси, съпоставка с първоначалните резултати; —резултати от изпитванията; —заключение. Данни за стабилност на лекарствените вещества не се изискват, ако предложителят на регистрацията представи доказателства, че лекарственото вещество непосредствено след произвеждането му се влага в крайния продукт. 2. Изпитвания за стабилност на крайния продукт —спецификации за качество в предлагания срок на годност; —изпитвани партиди с описание на опаковката; —методология на изпитването (при реални и други условия на съхранение при изпитването); —изпитвани характеристики (физични, химични, хроматографски, микробиологични, взаимодействие на опаковката/устройството за затваряне с продукта); —методики за изпитване—описание и валидиране; —резултати от изпитванията (вкл. за съдържанието на разпадни продукти, сравнено с първоначалните стойности); —заключение, обосноваващо срока на годност и условията на съхранение (а когато е необходимо, и за периода на използване след прибавяне на разтворителя и/или след първото отваряне на опаковката); —продължаващи изследвания за стабилност. ЧАСТ II. G: БИОНАЛИЧНОСТ/БИОЕКВИВАЛЕНТНОСТ Да се направи отпратка към съответните раздели от клиничната част на документацията ЧАСТ II. Q: ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ Да се даде информация, която не е представена в предишните раздели, например за аналитичните изпитвания, използвани при фармацевтичното разработване на продукта, при изследването на метаболизма, бионаличността и др. ВЕСТНИК БРОЙ 55 Приложение № 3.3 към чл. 8, ал. 2, т. 2 Химико-фармацевтични данни за разрешаване за употреба на хомеопатични лекарствени продукти ЧАСТ II.А: СЪСТАВ 1. Състав на хомеопатичния лекарствен продукт Имена на съставките Степен на разреждане Количества (за дозова единица и/или в проценти) Стандарти (фармакопейни и/или фирмени) Хомеопатични източници Помощни вещества 2. Опаковка (кратко описание на опаковката; вид на опаковъчните материали; качествен състав; начин на затваряне; начин на отваряне). 3. Състав(и), използван(и) при клиничните проучвания. 4. Фармацевтично разработване—обосноваване избора на лекарствената форма, нейните съставки и опаковката, подкрепено, ако е необходимо, с данни от фармацевтичното разработване и описание на изпитванията. ЧАСТ II.В: НАЧИН НА ПРОИЗВОДСТВО 1. Производствена рецепта (за партида с типична големина). 2. Производствени процеси (включително контрола в процеса на производството и цялостно описание на фармацевтичния процес, включващо описание на метода на разреждане и потенциране). 3. Валидиране на процесите (особено когато са критични за качеството в съответствие със спецификацията на крайния продукт или когато се използват нестандартни начини на производство; трябва да се представят експериментални данни, доказващи, че производственият процес при използване на материали с посоченото качество и описаното оборудване осигурява постоянно производство на продукт с необходимото качество). ЧАСТ II.С: КОНТРОЛ НА ИЗХОДНИТЕ МАТЕРИАЛИ 1. Хомеопатични източници 1.1. Изходни материали, използвани при приготвяне на хомеопатичните източници 1.1.1. Лекарствени вещества 1.1.1.А. Лекарствени вещества от растителен произход 1.1.1.А.1. Спецификации и рутинни изпитвания 1.1.1.А.1.1. Лекарствени вещества, описани във фармакопея—посочване на фармакопейната монография. 1.1.1.А.1.2. Лекарствени вещества, неописани във фармакопея—представяне на монография, включваща: —характеристики; —изпитвания за идентичност; —изпитвания за чистота; —количествено определяне, включително граници за съдържание; —други изпитвания. 1.1.1.А.2. Научни данни 1.1.1.А.2.1. Номенклатура—научно име на растението (на латински език), вид, семейство, род, хемотип; части от растението, които са използвани; други имена 1.1.1.А.2.2. Описание —състояние на материала (пресен, изсушен); —данни за състава на растението, базирани на съвременни библиографски източници. БРОЙ 55 1.1.1.А.2.3. Производство —име и адрес на доставчика, източник; —естествено (природно) находище—култивирано или диворастящо; —място (географски район, област) и време на събиране на източника; —стадий на растеж по време на събиране; —процедури за обработка; —продължителност на съхранение, условия. 1.1.1.А.2.4. Разработване —макроскопско и микроскопско описание; —изпитвания за идентичност; —количествено определяне на основните съставки, включително граници за съдържание; —валидиране на аналитичните методики, обосноваване избора на рутинните изпитвания и на стандартните вещества. 1.1.1.А.2.5. Примеси —изпитвания за примеси, с които се фалшифицира, и за съставки с известна токсичност (алкалоиди); —потенциални примеси от култивиране, събиране и съхранение; —остатъци от използвани пестициди. 1.1.1.А.2.6. Анализ на партиди —изпитвани партиди (най-малко две пилотни партиди); —резултати от изпитванията, придружени от аналитичен сертификат. 1.1.1.В. Лекарствени вещества от животински произход 1.1.1.В.1. Спецификации и рутинни изпитвания 1.1.1.В.1.1. Лекарствени вещества, описани във фармакопея—посочване на фармакопейната монография. 1.1.1.В.1.2. Лекарствени вещества, неописани във фармакопея—представяне на монография, включваща: —характеристики; —изпитвания за идентичност; —изпитвания за чистота; —количествено определяне, включително граници за съдържание; —други изпитвания. 1.1.1.В.2. Научни данни 1.1.1.В.2.1. Номенклатура—научно име на животното (на латински език), вид, семейство, род; тъкан(и), течност(и), част(и) от животното, които са използвани; други имена. 1.1.1.В.2.2. Описание —физическо и/или анатомично описание на материала от животински произход; —хистологично описание на материала, където е подходящо; —данни за състава на материала, базирани на съвременни библиографски източници. 1.1.1.В.2.3. Производство (произход, подбор и приготвяне на материала от животински произход) —име и адрес на доставчика на материала; —географски произход на животното; —възраст, здравно състояние на животното, условия на развъждане и хранене; —условия на отглеждане, убиване на животното и отделяне на необходимия материал —размер на органния сбор; —обработка, транспорт и условия на съхранение на органа или органния сбор; —мерки, осигуряващи проследяване на източника; —представяне на доказателства, че производството е в съответствие с изискванията на Европейска фармакопея, част 5.2.8 за намаляване риска от предаване на причинители на животински спонгиформени енцефалопатии. 1.1.1.В.2.4. Разработване —макроскопско описание и където е възможно, микроскопско, анатомично и хистологично; —изпитвания за идентичност; —количествено определяне на основните съставки, включително граници за съдържание; —изпитвания за потенциални примеси, с които се фалшифицира; ВЕСТНИК СТР . 53 —валидиране на аналитичните методики, обосноваване избора на рутинните изпитвания и на стандартните вещества. 1.1.1.В.2.5. Примеси—изпитвания за примеси от животински, минерален или растителен произход, които не са определени при разработването. 1.1.1.В.2.6. Анализ на партиди —изпитвани партиди (най-малко две пилотни партиди); —резултати от изпитванията, придружени от аналитичен сертификат. 1.1.1.С. Лекарствени вещества от химичен (минерален) произход 1.1.1.С.1. Спецификации и рутинни изпитвания 1.1.1.С.1.1. Лекарствени вещества, описани във фармакопея—посочване на фармакопейната монография. 1.1.1.С.1.2. Лекарствени вещества, неописани във фармакопея—представяне на монография, включваща: —характеристики; —изпитвания за идентичност; —изпитвания за чистота; —количествено определяне, включително граници за съдържание; —други изпитвания. 1.1.1.С.2. Научни данни 1.1.1.С.2.1. Номенклатура—международно непатентно наименование (INN), химическо име, други имена 1.1.1.С.2.2. Описание—физично състояние, структурна формула (включително данни за макромолекули), молекулна формула, относителна молекулна маса 1.1.1.С.2.3. Производство—име и адрес на производителя; доставчика, кратко описание на начина на синтез или производство, етапи на пречистване 1.1.1.С.2.4. Химично разработване —доказване на химичната структура; —валидиране на аналитичните методики, обосноваване избора на рутинните изпитвания и на стандартните вещества. 1.1.1.С.2.5. Примеси —потенциални примеси, произтичащи от начина на синтез; —потенциални примеси, получени в процеса на производство или при пречистване; —аналитични методики с граници за откриване. 1.1.1.С.2.6. Анализ на партиди —изпитвани партиди (най-малко две пилотни партиди), големина, дата и място на производство; —резултати от изпитванията, придружени от аналитичен сертификат. 1.2. Начин на производство на хомеопатични източници 1.2.1. Място на производство—име и адрес на производителя, доставчик 1.2.2. Производствена рецепта 1.2.3. Производствени процеси (включително контрола в процеса на производството) 1.2.4. Валидиране на процесите (когато са критични за качеството в съответствие със спецификацията на крайния продукт или когато се използват нестандартни начини на производство, трябва да се представят експериментални данни, доказващи, че производственият процес при използване на материали с посоченото качество и описаното оборудване осигурява постоянно производство на продукт с необходимото качество). 1.3. Контрол на хомеопатични източници Контролът на хомеопатичните източници, когато се използват като изходен материал (в случаи на синтетичен източник), е описан в т. II.С.1. 1.3.1. Спецификации и методики за изпитване 1.3.1.1. Хомеопатични източници, описани във фармакопея—посочване на фармакопейната монография. 1.3.1.2. Хомеопатични източници, неописани във фармакопея—представяне на монография, включваща: —характеристики; —изпитвания за идентичност; —изпитвания за чистота; СТР . 54 —количествено определяне, включително граници за съдържание; —други изпитвания. 1.3.2. Научни данни 1.3.2.1. Разработване 1.3.2.1.1. Хомеопатичен източник от растителен произход —химичен профил на хомеопатичния източник с обосноваване избора на методиките, използвани за установяване на този химичен профил; —количествено определяне, включително граници за съдържание; —микробно замърсяване. 1.3.2.1.2. Хомеопатичен източник от животински произход —описание на процесите на производство, с конкретизиране на стъпките за отстраняването/инактивирането на микроорганизми (обем на реагентите и крайна концентрация, продължителност на контакт с реагентите, температура, рН и крайна моларност на сместа); —информация относно микробиологичното качество (бактериално и вирусно замърсяване). 1.3.2.1.2. Валидиране—прецизност и специфичност на аналитичните методики, обосноваване избора на рутинните изпитвания и на стандартните вещества 1.3.2.1.3 Анализ на партиди —изпитвани партиди (най-малко две пилотни партиди), големина, дата и място на производство; —резултати от изпитванията, придружени от аналитичен сертификат. 2. Помощни вещества За помощни вещества от животински произход—представяне на доказателства, че производството им е в съответствие с изискванията на Европейска фармакопея, част 5.2.8 за намаляване риска от предаване на причинители на животински спонгиформени енцефалопатии. 2.1. Спецификации и рутинни изпитвания 2.1.1. Помощни вещества, описани във фармакопеи 2.1.2. Помощни вещества, неописани във фармакопеи —характеристики; —изпитвания за идентичност; —изпитвания за чистота; —други изпитвания; —количествено определяне и/или оценка (ако е необходимо). 2.2. Научни данни (ако е необходимо, напр. за помощни съставки, които се използват за първи път в състава на лекарствени продукти (вж. II.С). 3. Първични опаковъчни материали 3.1. Спецификации и рутинни изпитвания—вид, конструкция, спецификация за качество и изпитвания 3.2. Научни данни—обосноваване на избора, резултати от изпитванията. ЧАСТ II.D: КОНТРОЛ НА МЕЖДИННИТЕ ПРОДУКТИ (АКО Е НЕОБХОДИМО) Необходимо е да се разграничи контролът в процеса на производството (II.В) от контрола на междинните продукти. ЧАСТ II.Е: КОНТРОЛ НА КРАЙНИЯ ПРОДУКТ 1. Спецификации и рутинни изпитвания 1.1. Спецификации на продукта и изпитвания при освобождаването му (общи характеристики, специфични изисквания) 1.2. Методи за контрол 1.2.1. За хомеопатичните продукти, за които при даденото разреждане съдържанието на активния принцип може да бъде определено, спецификацията трябва да включва изпитвания за идентичност, чистота и количествено определяне, заедно с други изпитвания, включени в общата монография за съответния тип лекарствена форма в Европейска фармакопея (вкл. изпитване за микробна чистота) 1.2.2. Идентичност и определяне на помощните вещества —изпитвания за идентичност на разрешени оцветители по приложен списък; ВЕСТНИК БРОЙ 55 —определяне на антимикробни вещества, антиоксиданти и др. със съответните граници. 2. Научни данни 2.1. Валидиране на аналитичните методики и обосноваване избора на рутинните изпитвания и на стандартните вещества 2.2. Анализ на партиди —изпитвани партиди (дата и място на производство, дата на изпитване, големина на партидата); —резултати от изпитванията; —сравнителни данни (аналитични резултати). ЧАСТ II.F: СТАБИЛНОСТ 1. Изпитвания за стабилност на хомеопатични източници —изпитвани партиди (най-малко две пилотни партиди)—големина на партидата, дата и място на производство, опаковка; —обща методология на изпитването—при реални (най-малко 12 месеца) и/или други условия на съхранение (най-малко 6 месеца) при изпитването; —изпитвани характеристики—физични, химични, микробиологични, взаимодействие с опаковката; —аналитични методики за изпитване (физични, химични, микробиологични изпитвания, методики за количествено определяне и за определяне на разпадни продукти, включващи горна граница за примеси и разпадни продукти)—описание и валидиране; —резултати от изпитванията; —заключение за срока на годност и условията на съхранение. 2. Изпитвания за стабилност на крайния продукт —спецификации за качество в предлагания срок на годност; —изпитвани партиди ( големина на партидата, дата и място на производство, описание на опаковката); —методология на изпитването (при реални и/или други условия на съхранение при изпитването); —изпитвани характеристики (физични, химични, микробиологични, взаимодействие на опаковката/устройството за затваряне с продукта); —методики за изпитване—описание и валидиране; —резултати от изпитванията; —заключение, обосноваващо срока на годност и условията на съхранение; —продължаващи изпитвания за стабилност. Приложение № 4 към чл. 3, ал. 2, т. 3, чл. 7, ал. 2, т. 3 Фармакологично-токсикологични данни В зависимост от проведеното изпитване е необходимо да се посочат следните данни: 1. Използвани животни—вид, линия, пол, възраст, тегло и др. 2. Използван продукт (партиден номер, качество и др.) 3. Експериментални условия, включващи диета и режим 4. Резултати ЧАСТ III А: ТОКСИЧНОСТ 1. Токсичност при еднократно приложение 2. Токсичност при многократно приложение ЧАСТ III В: РЕПРОДУКТИВНА ФУНКЦИЯ (ФЕРТИЛНОСТ И ОБЩИ ДАННИ ЗА РЕПРОДУКТИВНОСТТА) ЧАСТ III С: ЕМБРИО-ФЕТАЛНА И ПЕРИНАТАЛНА ТОКСИЧНОСТ ЧАСТ III D: МУТАГЕНЕН ПОТЕНЦИАЛ 1. In vitro 2. In vivo ЧАСТ III Е: КАРЦИНОГЕНЕН ПОТЕНЦИАЛ ЧАСТ III F: ФАРМАКОДИНАМИКА БРОЙ 55 1. Фармакодинамични ефекти, свързани с предложените показания, за ваксини—имуногенност и защитен ефект и безопасност 2. Обща фармакодинамика 3. Лекарствени взаимодействия ЧАСТ III G: ФАРМАКОКИНЕТИКА 1. Фармакокинетика след еднократно приложение 2. Фармакокинетика след многократно приложение 3. Разпределение в здрави/нормални/ и бременни животни (вкл. авторадиография) 4. Биотрансформация ЧАСТ III Н: ЛОКАЛНА ПОНОСИМОСТ (КЪДЕТО Е НЕОБХОДИМО) ЧАСТ III Q: ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ Тази част е предназначена за информация, която не може да бъде отнесена към някоя от предходните. ЧАСТ III R: ОЦЕНКА НА РИСКА ЗА ЗАМЪРСЯВАНЕ НА ОКОЛНАТА СРЕДА/ ЕКОТОКСИЧНОСТ За адюванти, помощни вещества, консерванти за ваксини—данни относно тяхната безопасност и имунотоксикологични ефекти. Приложение № 5 към чл. 3, ал. 2, т. 4, чл. 7, ал. 3 Клинични данни ЧАСТ IV А: КЛИНИЧНА ФАРМАКОЛОГИЯ 1. Фармакодинамика За всяко изпитване се представя следното: 1.1. Резюме 1.2. Подробен дизайн на изпитването (протокол) 1.3. Резултати, които включват: —характеристика на популацията, включена в изпитването; —резултати с оглед на ефективността; —клинични и биологични резултати, отнесени към безопасността; —анализ на резултатите. 1.4. Заключение 1.5. Литературна справка, ако е необходимо 2. Фармакокинетика Резултатите от изследванията се дават в съответствие с изследваната популация —здрави доброволци; —пациенти; —специални групи пациенти/специални патологични състояния (възрастни хора, нарушена функция на черен дроб или бъбреци). За всички цитирани изпитвания е необходимо да се представи следната информация: 2.1. Резюме 2.2. Подробен дизайн на изпитването (протокол) 2.3. Резултати 2.4. Заключение 2.5. Литературна справка, ако е необходимо. ЧАСТ IV В: КЛИНИЧНИ ИЗПИТВАНИЯ Документацията трябва да включва всички проведени изпитвания, вкл. и тези, които не са завършени. 1. Клинични изпитвания 1.1. Резюме 1.2. Подробен дизайн на изпитването (протокол) и аналитични методи (или самият протокол); при ваксини вкл. и продължителност на проследяването. 1.3. Резултати, които включват: —характеристика на популацията, включена в изпитването; —резултати с оглед на ефективността: * клинично и биологично мониториране * основни критерии за ефективност * други критерии —резултати от клинично и биологично мониториране, отнесени към безопасността; —статистическа обработка на резултатите; ВЕСТНИК СТР . 55 —таблично представени данни за пациентите, вкл. резултатите от клиничното и лабораторно мониториране, представени по начин, който дава възможност да бъдат отнесени към всеки пациент. За ваксини се представят и данни за едновременното им приложение с други ваксини, ако се допуска едновременно прилагане. 1.4. Дискусия 1.5. Заключение 1.6. Като приложения трябва да се представят следните данни: —дизайн на изпитването (ако не са включени в т. 1.2); —карта за наблюдение и забележки; —всички индивидуални данни (ако не са включени в т. 1.3); —литературна справка. 2. Наблюдаване на лекарството след неговото разрешаване за употреба 2.1.Нежелани реакции и наблюдавани събития и съобщения 2.2. Брой пациенти, приемали продукта 3. Публикувани и непубликувани данни 3.1. Кратко описание на изпитванията, които се провеждат в момента или не са завършени, вкл. и причините, поради които не са завършени. Необходимо е да се посочат всички подробности за проблемите по безопасността, възникнали при тези изпитвания. 3.2. Друга информация. ЧАСТ IV Q: ДРУГА ИНФОРМАЦИЯ 1. За лекарствените продукти, съдържащи постоянни комбинации, освен документацията по т. 1, 2 и 3 е необходимо да се представят доказателства, че не се наблюдава увеличаване на нежеланите лекарствени реакции или че предимствата на комбинацията са повече, вкл. увеличаване на ефективността, в сравнение с недостатъците є (съотношение риск/полза). 2. Комбинирани опаковки За опаковките, които съдържат различни лекарствени продукти в една комбинирана опаковка и са предназначени за едновременно или последователно приложение, се представят документи съгласно част IV АиВ. Приложение № 6 към чл. 5, ал. 2, т. 3 Изисквания за изследвания за биоеквивалентност на лекарствени продукти 1. Лекарствени продукти, разрешени за употреба в България, които съдържат едно и също лекарствено вещество в еднакво количество, в една и съща лекарствена форма, трябва задължително да осигуряват практически еднакъв терапевтичен ефект. Това трябва да бъде обективно доказано от производителя при искане на разрешение за употреба на лекарствен продукт, чието лекарствено вещество вече е разрешено за употреба в страната. В зависимост от особеностите на лекарственото вещество и лекарствената форма доказателствата могат да бъдат: —резултати от клинични изпитвания, доказващи наличието на терапевтична еквивалентност; —резултати от клинични изпитвания, доказващи наличието на биологична еквивалентност (биоеквивалентност); —резултати от изследвания за степен на разтваряне in vitro, когато за конкретно лекарствено вещество и лекарствена форма не се изисква терапевтична или биологична еквивалентност. 2. Необходимостта от изследвания за биоеквивалентност се определя от особеностите на: —химическото съединение; —лекарствената форма; —действието на лекарствения продукт. 2.1. Изследване на биоеквивалентността е задължително при лекарствени продукти, съдържащи химически съединения с физико-химична характеристика, показваща наличието на: СТР . 56 —ограничена разтворимост, по-малко от 0,1% в буфер с рН = 7.0; —лоша омокряемост; —нестабилност в гастро-интестиналния тракт; —сходство с вещества с несигурна бионаличност. 2.2. Изследване на биоеквивалентността е задължително при лекарствени форми: —при перорално прилагане, с модифицирано освобождаване на лекарственото вещество; —при други пътища на прилагане, като ректално (супозитории), трансдермално, сублингвално, назално, инхалаторно и импланти. 2.3. Изследване на биоеквивалентността е задължително при лекарствени продукти със: —фармакокинетична характеристика, показваща наличие на нелинейна кинетика, ефект на “първо преминаване през черния дроб” над 70%, резорбция под 30%, значими разлики между субектите; —фармакодинамична характеристика, показваща наличието на малка терапевтична ширина, силно изразена доза/ефект зависимост, риск от тежки нежелани реакции; —принадлежност към следните фармакологични групи—антистенокардни средства, антиаритмични средства, антибактериални средства, антимикотични средства, антипаразитни средства, антивирусни средства, хормонални средства, антиепилептични средства, антикоагулантни средства, бронходилататори (вкл. метилксантинови препарати), антисупресивни средства и цитостатици. 2.4. Изследвания на бионаличност на лекарствени форми в условията на многократно прилагане (“steady state”). Освен при лекарствени форми с модифицирано освобождаване на лекарственото вещество изследвания за биоеквивалентност в условията на многократно прилагане се провеждат в случаите, когато: —лекарственото вещество се характеризира с дозои времезависима фармакокинетика; —лекарственото вещество подлежи на метаболизъм при “първо преминаване през черния дроб” (first pass effect) над 70%; —наличие на значими разлики между субектите по отношение на концентрациите на лекарственото вещество. 3. Не се изисква изследване за биоеквивалентност при лекарствени продукти: —предназначени за венозно приложение под формата на диспергирани разтвори; —без системно действие (локален ефект); —различаващи се само по количеството на лекарственото вещество, когато има данни за биоеквивалентността им, фармацевтичната им наличност е идентична, производителят е един и технологията на производство е идентична, съотношението между лекарственото и помощното вещество е идентично, кинетиката е линейна; —минимални промени в производствената технология при непроменена бионаличност (цвят, форма). Приложение № 7 към чл. 10, ал. 1, чл. 11, ал. 1, т. 3 Форма и съдържание на периодичен доклад за безопасност 1. Заглавна страница —търговско наименование на лекарствения продукт; —международно непатентно наименование на лекарственото вещество; —период, за който се отнася докладът; —дата на първо разрешаване за употреба на лекарствения продукт; —дата на издаване на доклада. 2. Съдържание на периодичен доклад за безопасност 2.1. Увод—кратка информация за лекарствения продукт ВЕСТНИК БРОЙ 55 2.2. Кумулативни данни за регулаторния статус на лекарствения продукт за всички страни. Информация за взети регулаторни решения, наложени условия и ограничения, отказ за издаване на разрешение за употреба, оттегляне на молбата от кандидата. 2.3. Актуализирана информация за регулаторните мерки, предприети във връзка с лекарствената безопасност през съответния период. 2.4. Промени в основна фирмена информация за безопасност (ОФИБ) на лекарствения продукт през съответния период. 2.5. Брой пациенти, приемали лекарствения продукт, и метода, по който е изчислен. 2.6. Данни за индивидуалните случаи на нежелани лекарствени реакции и анализ. 2.7. Данни за безопасността от клинични, предклинични и епидемиологични проучвания. 2.8. Друга информация—съобщения за липса на ефективност и важна информация, постъпила след крайния срок за включване на данни в доклада. 2.9. Цялостна оценка на безопасността на лекарствения продукт. 2.10. Заключение, обобщаващо новите проблеми на безопасността и необходимите или вече предприети мерки в тази връзка. 21566