НАРЕДБА № 2 за приемане на фармако-терапевтично ръководство по кардиология

НАРЕДБА № 2 за приемане на фармако-терапевтично ръководство по кардиология (Обн. ДВ бр. 80/2023) НАРЕДБА № 2 от 7 септември 2023 г. за приемане на фармако-терапевтично ръководство по кардиология Член единствен. С тази наредба се приема фармако-терапевтично ръководство по кардиология съгласно приложението. Преходни и заключителни разпоредби § 1. Приложението се публикува като притурка на интернет страницата на „Държавен вестник“. § 2. Тази наредба се приема на основание чл. 259, ал. 1, т. 4 от Закона за лекарствените продукти в хуманната медицина. § 3. Указания по прилагането на тази наредба се дават от Националния съвет по цени и реимбурсиране на лекарствените продукти. § 4. Наредбата е приета с Решение на Националния съвет по цени и реимбурсиране на лекарствените продукти съгласно Протокол № 564 от 7.09.2023 г. Председател: Силвия Терезова 6996 Приложение към член единствен ФАРМАКО-ТЕРАПЕВТИЧНО РЪКОВОДСТВО ПО КАРДИОЛОГИЯ Съдържание: Глава 1. Фармакотерапия при пациенти с клапни болести и клапни протези ………….....3 Глава 2. Препоръки за фармакотерапия при остър миокарден инфаркт с елевация на ST-сегмента…………………...……………………………………………………………...20 Глава 3. Препоръки за фармакотерапия при пациенти с остри коронарни синдроми без персистираща елевация на SТ-сегмента.......…………………………………….…………54 Глава 4. Фармакотерапия при пациенти с хронични коронарни синдроми ………....…...80 Глава 5. Фармакотерапия при пациенти с артериална хипертония ………….................116 Глава 6. Фармакотерапевтично поведение при пациенти с остра и хронична сърдечна недостатъчност ………………………………………………………………………….....173 Глава 7. Диагностика и фармакотерапевтично поведение при предсърдно мъждене …216 Глава 8. Фармакотерапия при пациенти с камерни аритмии и риск от внезапна сърдечна смърт…………….......………………………………………………………………………253 Глава 9. Фармакотерапия при болести на перикарда ………………………………….....310 Глава 10. Фармакотерапия при пациенти с белодробна хипертония.......……………….352 Глава 11. Фармакотерапия по време на бременност при жени със сърдечносъдови заболявания ……………………………………………………….......................................414 Глава 12. Фармакотерапия при дислипидемии …………………………………………..444 Глава 1 Фармакотерапия при пациенти с клапни болести и клапни протези А. ПРИДОБИТИ КЛАПНИ БОЛЕСТИ I. Аортна регургитация Аортната регургитация може да бъде причинена от първично заболяване на платната на аортната клапа и/или патологични промени на аортния корен и геометрията на асцендентната аорта. Най-често срещаната етиология е дегенеративната аортна регургитация при трикуспидна или бикуспидна клапа, която съставлява приблизително две трети от подлежащата етиология на аортната регургитация в Euro Heart Survey. Другите причини включват инфекциозен и ревматичен ендокардит. Острата тежка аортна регургитация се дължи най-вече на инфекциозен индокардит и по-рядко на аортна дисекация. Фармакотерапия Прилага се със следните цели: 1. симптомно подобрение при лица със средностепенна или тежка остра или хронична аортна регургитация, при които не се предвижда оперативно лечение, 2. при пациенти подложени на хирургия, които подължават да страдат от сърдечна недостатъчност При пациенти със синдром на Marfan бета-блокерите и/или ангиотензин-рецепторни блокери /АРБ - лосартан/ могат да забавят процеса на дилатация на аортния корен и да намалят риска от аортни усложнения и трябва да се имат предвид преди и след хирургия. По аналогия, тъй като няма доказателствени проучвания, обичайна клинична практика е да се препоръчва терапия с бета-блокери или лосартан при пациенти с бикуспидна аортна клапа, ако аортния корен и/или асцендентната аорта са дилатирани. Жени с детероден потенциал със синдром на Marfan и аортен диаметър > 45 mm трябва да бъдат настойчиво разубеждавани да забременяват без предшестваща корекция, поради висок риск от дисекация. При аорта между 40 и 45 mm предшестващият аортен растеж и фамилната анамнеза имат важно значение при даване на съвети относно забременяване с или без аортна корекция. При наличие на бикуспидни клапи реалният риск от дисекация не е добре документиран, поради което при аортни диаметри >50 mm се препоръчва съвет против забременяване. Степента на физическа активност и спортуване при наличие на дилатирана аорта остава обект на клинична преценка, тъй като липсват конкретни доказателства за поведение. Сегашните препоръки са силно рестриктивни, особено по отношение на изометричните натоварвания, с цел избягване на катастрофални събития. Това поведение определено е оправдано при наличие на съединително-тъканна болест. Предвид фамилния риск от торакални аортни аневризми, при пациенти със съединително-тъканна болест има показания за скрининг и генетично тестуване на роднините на пациента по първа линия заедно със съответна образна диагностика. При пациенти с бикуспидна аортна клапа е уместно да се прави ехокардиографски скрининг на роднините по първа линия. II. Аортна стеноза Аортната стеноза е най-честото първично аортно заболяване, водещо до хирургия или катетърна интервенция в Европа и Северна Америка, което показва нарастваща честота поради застаряване на населението. Избор на метод за лечение при симптомна аортна стеноза Изборът на вида на намесата трябва да се направи в зависимост от сърдечните и извънсърдечните характеристики на пациента, индивидуалния хирургичен риск, който се определя от сърдечния тим в допълнение към изчислените скорове, осъществимостта на транскатетърна имплантация на аортна протеза /TAVI/ и локалните данни за натрупан опит и клиничен изход. Фармакотерапия - няма лекарствена терапия при аортна стеноза, която подобрява клиничния изход в сравнение с естествената еволюция. Особености на фармакотерапията при пациенти с аортна стеноза: 1. Статините не променят прогресията на аортната стеноза. 2. Пациенти със симптоми на сърдечна недостатъчност, които са неподходящи кандидати за хирургия или TAVI или които в момента чакат хирургична или катетърна намеса, трябва да бъдат лекувани медикаментозно в съответствие с препоръките при сърдечна недостатъчност. 3. Важно е да се поддържа синусов ритъм. 4. Лекарственото лечение трябва да се титрира внимателно с цел избягване на хипотония III. Митрална регургитация Митралната регургитация е второто по честота показание за клапна хирургия в Европа. Важно е да се направи разграничение между първичната и вторичната митрална регургитация, особено по отношение на хирургичното и транскатетърното терапевтично поведение. - Първична митрална регургитация При първичната митрална регургитация един или няколко от компонентите на митралния клапен апарат са пряко засегнати. Най-често срещаната етиология е дегенеративната /пролапс, балонизиращо платно митрална регургитация/. Ендокардитът като една от причините за първична митрална регургитация се обсъжда в специфични препоръки. Последствията от митралната регургитация върху камерната функция се установяват чрез измерване на левокамерните /ЛК/ размери и изтласкваща фракция. Левопредсърдните /ЛП/ обеми, систолното пулмонално артериално налягане, трикуспидалната регургитация и размер на пръстена и деснокамерната /ДК/ функция са важни допълнителни параметри. Определянето на функционалния капацитет и симптоматиката чрез кардиопулмонална работна проба може да бъде полезно при безсимптомни пациенти. При митрална регургитация се наблюдава неврохормонална активация с потенциално значение на повишените нива на натрийуретичния пептид и на промяната в NT-proBNP като предиктори за клиничен изход /особено внимание при поява на симптоматика/. Ниските стойности на плазмения BNP имат висока негативна предсказваща стойност и могат да помогнат при проследяване и лечение на безсимптомни пациенти. Фармакотерапия Специфични особености във фармакотерапията при пациенти с митрална регургитация: 1. Липсват доказателства в подкрепа на профилактичната употреба на вазодилататори, включително АСЕ инхибитори в случаи на хронична митрална регургитация със запазена левокамерна функция. 2. В случаи с развитие на сърдечна недостатъчност при пациенти, които не са подходящи за хирургия, или когато симптоматиката персистира след операция, трябва да се имат предвид АСЕ инхибитори. 3. В случаи на остра СН се следват схемите за лечение, посочени в съответната глава При остра митрална инсуфициенция се прилагат нитрати и диуретици с цел понижаване на наляганията на пълнене. Натриевият нитропрусид понижава следнатоварването и регургитационната фракция. Инотропните средства и интра-аортната балонна помпа са от полза при хипотония и хемодинамична нестабилност. - Вторична митрална регургитация При вторична митрална регургитация /преди наричана функционална митрална регургитация/ клапните платна и хорди са структурно нормални, а митралната регургитация произтича от нарушение на баланса между силите, водещи до затваряне и фиксиране на клапата в резултат на промени в левокамерната /ЛК/ геометрия. Това се наблюдава най-често при дилатативна или исхемична кардиомиопатия. Подлежащият механизъм може да бъде ануларна дилатация при пациенти с хронично предсърдно мъждене и увеличени размери на ляво предсърдие с/без левопредсърдна фиброза. Наличието на хронична вторична митрална регургитация е свързано с влошена прогноза. При пациенти със значително понижена ЛК функция /изтласкваща фракция ≤30%/ и без възможности за реваскуларизация, които остават симптомни въпреки оптималното лечение за сърдечна недостатъчност, включително сърдечна ресинхронизираща терапия при наличие на показания, изборът между палиативно лечение на митралната регургитация и продължаваща консервативна терапия трябва да бъде направен от сърдечния екип след внимателна индивидуална оценка на пациента. Фармакотерапия Специфични особености във фармакотерапията: Оптимална медикаментозна терапия в съответствие с препоръките за поведение при сърдечна недостатъчност трябва да бъде първата стъпка при всички пациенти с вторична митрална регургитация. Празнини в доказателствата - Значението на по-ранни маркери за ЛК дисфункция за следоперативния изход се нуждае от допълнително проучване. - Границите за дефиниране на тежка вторична митрална регургитация са спорни и трябва да бъдат оценени от гледна точка на тяхното отражение върху прогнозата след митрална клапна намеса. IV. Митрална стеноза Честотата на ревматичната митрална стеноза намалява в индустриализираните страни. Установява се по-голяма честота на дегенеративна митрална клапна болест специално при по-възрастна популация. Най-важното противопоказание за прилагане на перкутанна балонна пластика като лечебна процедура е наличието на левопреддсърден тромб. Все пак, ако тромбът е локализиран в левопредсърдното ухо, при пациенти без необходимост от неотложна намеса, може да се има предвид извършване на балонна митрална пластика, при условие че повторното трансезофагеално изследване 1–3 месеца след перорална антикоагулация покаже, че тромбът е изчезнал. При персистиране на тромба е показана хирургия. Фармакотерапия Целта на медикаментозното лечение при пациенти с митрална стеноза е подобряване на симптоматиката и качеството на живота на пациентите. Симптомите на СН могат да бъдат подобрени за известно време от диуретици, бета-блокери, дигоксин или понижаващи сърдечната честота калциеви антагонисти, съобразно препоръките за лечение на СН. Специфични особености на антитромбозната фармакотерапия при митрална стеноза: 1. При пациенти с новопоявило се или пароксизмално предсърдно мъждене е показана антикоагулация с вит. К антагонисти с прицелни стойности на международното нормализирано отношение /INR/ между 2 и 3. 2. При пациенти в синусов ритъм има показания за перорална антикоагулация при анамнеза за системен емболизъм или тромб в ЛП, когато са налице данни за интензивен спонтанен ехокардиографски контраст и/или разширено ЛП с фиброзни промени 3. Пациенти с умерена до тежка митрална стеноза и персистиращо предсърдно мъждене се предпочита антикоагулация с витамин К антагонист 4. Не се препоръчва използване на ДОАК. V.Трикуспидална регургитация Патологичната трикуспидална регургитация е по-често вторична, поради ДК дисфункция следваща тензионно и/или обемно обременяване при наличие на структурно нормални платна. Възможни причини за първична трикуспидална регургитация са инфекциозен ендокардит /особено при венозни наркомани/, ревматично клапно заболяване, карциноиден синдром, миксоматозна болест, ендомиокардна фиброза, аномалия на Ebstein и вродена клапна дисплазия, лекарствено-индуцирани клапни заболявания, травма на гръдния кош и ятрогенно клапно увреждане. Фармакотерапия Лекарствено лечение се налага при пациенти с прояви на десностранна сърдечна недостатъчност, която се провежда съобразно препоръките, посочени в глава 6. При прояви на предсърдно мъждене се препоръчва антитромбозно лечение /вж. Глава 7/ Няма специфични препоръки за медикаментозно лечение. VI.Трикуспидална стеноза Трикуспидалната стеноза се комбинира често с трикуспидална регургитация, обичаен е ревматичният произход. По тази причина, почти винаги тя е съчетана с левостранни клапни лезии, особено митрална стеноза, която обикновено доминира клиничната картина. Другите причини са редки, включително вродени, лекарствено-индуцирани клапни заболявания, болест на Whipple, ендокардит и голям тумор на дясното предсърдие. Фармакотерапия Специфични особености на фармакотерапията за СН при пациенти с трикуспидална стеноза: Диуретиците са полезни при наличие на сърдечна недостатъчност, но са с ограничена дългосрочна ефикасност. VII. Комбинирани и множествени клапни заболявания В момента липсват препоръки, почиващи върху проучвания за поведение при комбинирани или множествени клапни заболявания. Общите принципи на поведение при комбинирано или множествено клапно заболяване са следните: - При превалиране на стеноза или регургитация поведението, включително за медикаменозно лечение, следва препоръките отнасящи се за преобладаващата клапна болест. Когато тежестта на стенозата и регургитацията са в равновесие, показанията за намеса трябва да се базират по-скоро на симптоматиката и обективните последствия, отколкото на показателите за тежест на стенозата или регургитацията. В тези условия съобразяването с градиента на налягане, който отразява хемодинамичното обременяване от клапната лезия, придобива по-голямо значение от клапната площ и измерената регургитация за оценка на тежестта на заболяването. - Освен разделната оценка на всяка клапна лезия, необходимо е да се вземе предвид взаимодействието между различните клапни лезии. - Показанията за намеса се базират на глобална оценка на последствията от различните клапни лезии /т.е. клиничната симптоматика и наличието на ЛК дилатация или дисфункция/. Б. КЛАПНИ ПРОТЕЗИ Първото и най-важно следствие е, че всяка клапна протеза внася нов болестен процес. Изборът на практика обичайно е между механична и биологична протеза. Рандомизираните изпитвания, сравняващи двата вида протези, постоянно установяват сходна преживяемост, липса на значима разлика в честотата на клапната тромбоза и тромбоемболизма, по-чести хеморагии при механичните протези и по-чести реинтервенции при биопротезите. I. Медикаментозно лечение след клапна операция Цели на терапията след клапно протезиране: • Профилактика на клапна тромбоза и тромбоемболизъм • Профилактика на свързаната с антикоагулацията хеморагия • Профилактика на ендокардита и протезният клапен ендокардит • Подобрение на качеството на живота при пациенти с хронична СН • Профилактика на периферен/централномозъчен емболизъм при предсърдно мъждене след клапно протезиране - Антитромбозно лечение 1. Общи мерки Антитромбозните мерки трябва да имат за цел ефективен контрол на модифицируемите рискови фактори за тромбоемболизъм в допълнение към предписваните антитромбозни лекарства. Показанията за антитромбозна терапия след клапна пластика или протезиране следователно се основават на два основни параметъра: 1. тромбогенност на протезата и 2. наличието на рискови фактори за възникване на тромбоза от страна на пациента Тромбогенност на протезата Рискови фактори от страна на пациента ≥1 рискови Няма фактори ≥1 рискови фактори Няма Няма ≥1 рискови фактори Няма Няма ≥1 рискови фактори Няма Няма При пациенти с хирургична аортна биопротеза, като алтернатива на следоперативната антикоагулантна терапия, се препоръчва употребата на ниска доза ацетилсалицилова киселина /АСА/, въпреки че тази препоръка е основана на ниско доказателствено ниво. Антикоагуланти за профилактика на тромбоза на механични клапни протези. Класификация на антикоагулантите.  Зависими от антитромбин антикоагуланти- НФХ, фракционирани /нискомолекулни/ хепарини, хепариноподобни лекарствени продукти  Антагонисти на витамин К – аценокумарол, варфарин  Директни тромбин инхибитори-дабигатран  Директни инхибиторина фактор Ха- ривароксабан, апиксабан, едоксабан  НФХ /нефракциониран/ хепарин – флакони 25 000 IU/5 ml. НФХ е хетерогенна смес от сулфатирани мукополизахариди, прилага се венозно или дълбоко подкожно. Не преминава кръвно-мозъчната и плацентарна бариера. Има висок афинитет към плазмените протеини. Когато има показания за следоперативна антикоагулантна терапия, перорална антикоагулантна терапия трябва да бъде започната още в първите дни след операцията и да се застъпи с НФХ/НМХ. Венозният нефракциониран хепарин (НФХ), мониториран до стойности на активираното парциално тромбопластиново време 1.5–2.0 пъти по-големи от контролата, позволява бързо постигане на антикоагулация преди покачване на INR.  Фракционирани хепарини /нискомолекулни/: надропарин /0,2, 0,3, 0,4 ml разтвор, еквивалентен съответно на 1900 анти-Ха IU, 2 850 анти-Ха IU и 3 800 анти-Ха IU предварително заредена спринцовка и градуирани предварително напълнени спринцовки – 0,6 ml разтвор, еквивалентен на 5 700 анти-Ха IU, 0,8 ml разтвор, еквивалентен на 7600 анти-Ха IU и 1,0 ml, разтвор, еквивалентен на 9 500 анти- Ха IU/, еноксапарин – 20/0,2 ml, 40 mg/ 0,4 ml, 60 mg/0,6 ml, 100 mg/0,10 ml., ревипарин, далтепарин - флакон 2 500, 10 000, 12 500 шприц ампули, парнапарин. Нискомолекулните хепарини /НМХ/ се изолират от стандартния хепарин, прилагат се подкожно. Най-често осигуряват ефективна и стабилна антикоагулация и се използват в обсервационни серии прилагащи предимно еноксапарин. НМХ притежават по-голяма подкожна бионаличност, по-дълъг плазмен полуживот и по-предсказуем антикоагулантен отговор в сравнение с НФХ. Първият следоперативен месец обичайно крие високи рискове за тромбоемболизъм. Ефективността на НМХ се контролира чрез проследяване стойностите на фактор Ха. Специфични особености на приложението на НМХ за профилактика на клапна тромбоза: 1. Да се обърне внимание на инструкциите за дозиране за всяка отделна марка НМХ, тъй като за изразяване на дозите се използват различни мерни единици /IU или mg/. 2. Надропарин не е взаимозаменяем с други НМХ; да се използва продукт с подходяща концентрация на надропарин, тъй като концентрацията е от значение за режима на дозиране 3. Градуираните спринцовки са предназначени за случаи, когато се налага дозоопределяне спрямо телесното тегло 4. В случаите, когато се предвижда преминаване на лечение с витамин К антагонисти от лечение с НМХ, лечението с НМХ не се спира веднага, а се продължава до постигане на желаната прицелна стойност на INR.  Антагонисти на витамин К - когато при пациенти с клапна протеза е необходима дългосрочна /доживотна /антикоагулантна терапия, се предпочитат именно антагонисти на витамин А. Най-често прилаган в България като първа стъпка е антагонист на витамин А аценокумарол / табл. 4 мг/, по-рядко – варфарин, проявяващи висок афинитет на свързване с плазмените протеини и свободно преминаващи плацентарната бариера. Метаболизират се в черния дроб основно от CYP2C9. Генетичният полиморфизъм на CYP2C9 е една причина за променливостта на антикоагулантния отговор, поради което се препоръчва да се провеждат редовни тестове за протромбиново време /INR/таргетно международно нормализирано отношение/. Поддържащата дневна доза обикновено варира, дефинирана спрямо измереното INR, за да се постигне оптимална интензивност на антикоагулацията. Препоръчва се ориентиране към средната стойност на INR, а не към вариране с цел избягване на екстремните стойности на таргетния диапазон. Въпреки, че някои проучвания подкрепят понижаване таргетната стойност на INR за механични клапни протези на аортно място, необходимо е провеждане на допълнителни изследвания при по-голям брой пациенти. Приема се, че самоконтрола на INR е свързан с по-нисък процент на усложненията, свързани с приложението на витамин К антагонисти. Изпитване с варфарин с по-ниска дозова интензивност /INR 1,5 -2,0/ и добавена ацетилсалицилова киселина /АСА/ или стандартна доза варфарин /INR 2,0-3,0/ плюс ацетилсалицилова киселина след имплантация на On-X протеза на аортно място, показват сходна безопасност за двата режима. Авторите считат, че ползата за намаляване на хеморагичните усложнения е резултат от самоконтрола на пациентите. Целево международно нормализирано отношение /INR/ за механични клапни протези /според препоръки на Европейско кардиологично дружество/ Тромбогенност на протезата Рискови фактори , свързани с пациента Няма Повече от 1 РФ Ниска 2.5 3.0 Средна 3.0 3.5 Висока 3.5 4.0 Рискови фактори, свързани с пациента са: подмяна на митрална или трикуспидална клапа; предшестващ тромбоемболизъм; предсърдно мъждене; митрална стеноза, независимо от степента й; левокамерна ФИ% по-ниска от 15% Вид протеза, свързана с нисък риск : Carbomedics, Medtronic Hall, ATS, Medtronic Open-Pivot, St. Jude Medical, Sorin Bicarbon При други клапи с две платна поради недостатъчно клинични данни се допуска средна тромбогенност на протезата. При клапи вид: Lillehei-Kaster, Omniscience, Starr-Edwards, Bjork-Shiley и други клапи с наклонен диск се счита,че рискът е висок. Поради липсата на достатъчно убедителни доказателства на този етап не може да се препоръчва използване на фармакогенетични тестове за насочване дозирането на витамин К антагонистите. Специфични особености за препоръчително INR при перорално антикоагулантно лечение с витамин К антагонисти: 1. Прицелните стойности на INR трябва да бъдат съобразени с рисковите фактори при пациента и с тромбогенността на протезата 2. Високата вариабилност на INR е силен предиктор на нежелани събития след поставяне на клапна протеза 3. Сърдечна механична клапна протеза – INR 2,0 – 3,5 4. Сърдечна клапна биопротеза – INR 2,0 - 3,0  Комбинация на витамин К антагонисти с антитромбоцитни медикаменти при пациенти с механични клапни протези Специфични особености за провеждане на комбинирано антикоагулантно лечение и антитромбоцитни медикаменти при пациенти с механични клапни протези: 1. Добавянето на ниска доза ацетилсалицилова киселина /75-100 mg / към витамин К антагонист понижава следоперативния тромбоемболичен риск, но увеличава хеморагичния риск и не се препоръчва за рутинно приложение. 2. Добавянето на антитромбоцитни медикаменти към витамин К антагонисти трябва да бъде запазено за пациенти с много висок риск от тромбоемболизъм, където предимствата отчетливо надвишават рисковете 3. Пациенти с тромбоемболични усложнения въпреки адекватните стойности на INR, към лечението с витамин К антагониста трябва да се добави ниска доза ацетилсалицилова киселина /75-100 mg/. 4. Приложението на ДОАК не се препоръчва 5. Подходът към пероралната антитромбозна терапия при пациенти с ИБС е представен в глави 2-4. - Антикоагулантна терапия при пациенти с биопротези. /Класификация на антикоагулантите вж. по-горе точка А/ Антикоагулантно лечение при пациенти с хирургично поставени биопротези Специфични особености за провеждане на антикоагулантно лечение при пациенти с хирургично поставени биопротези и без други индикации за него: 1. Оптималната антитромботична терапия рано след поставяне на биопротеза на аортно място остава спорна. 2. Прилагане на витамин К антагонисти за 3 месеца се препоръчва като първа стъпка при всички пациенти с митрална или трикуспидална биопротеза 3. Витамин К антагонист или ацетилсалицилова киселина трябва да се прилагат в продължение на 3 месеца след хирургична имплантация на аортна биопротеза 4. При пациенти с хирургична биопротеза няма доказателства, подкрепящи използването на антитромбоцитни средства по-късно от първите 3 месеца, ако няма други показания освен наличието на самата биопротеза. Антикоагулантна терапия при пациенти с транскатетърно поставени биопротези Клинични проучвания показват значително увеличение на големите или животозастрашаващи хеморагии с двойна антитромбоцитна терапия /ДАТ/ спрямо приложението на ацетилсалицилова киселина за 30 дни, без да се наблюдава разлика по отношение на исхемичните резултати. Последни данни показват намаление на честотата на хеморагиите или комбинацията на хеморагичните или тромбоемболични събития с ацетилсалицилова киселина в сравнение с ДАТ. Честотата на хеморагичните усложнения е по-ниска при пациенти на лечение с ДОАК в сравнение с пациентите налечение с ДОАК плюс клопидогрел. Прилагането само на ДОАК се оказва не по-лошо от комбинацията ДОАК плюс клопидогрел по отношение честотата на исхемичните събития. На този етап липсват данни за вида на антитромбозното лечение след имплантиране на транскатетърни митрални биопротези, за които в момента обикновено се прилагат витамин К антагонисти за период от 3 месеца. При пациенти без други показания за перорална антикоагулация често в ранния период след TAVI /транкатетърна имплантация на аортна протеза/ се използва комбинация от ниска доза ацетилсалицилова киселина и тиенопиридин, последвана от дългосрочна монотерапия с ацетилсалицилова киселина или тиенопиридин. Скорошни данни показват, че антитромбоцитната монотерапия вероятно има по-добър профил на безопасност от двойната антитромбоцитна терапия след TAVI. Обзервационни данни водят до предположение, че антикоагулантната терапия намалява честотата на субклиничната тромбоза в сравнение с двойната антитромбоцитна терапия. Очаква се резултатите от провеждащите се в момента големи специфични проучвания да дадат подобри доказателства в тази ситуация. Специфични особености за провеждане на антикоагулантно лечение при пациенти с хирургично поставени биопротези и с други индикации за перорална антикоагулация: 1. Препоръчва се дългосрочно лечение с витамин К антагонист при пациенти с хирургично поставени биопротези /специално при пациенти с висок тромбоемболичен риск/ и при пациенти, които имат други показания за антикоагулация /напр. ПМ/ 2. На този етап доказателства сочат, че прилагането на ДОАК може би не е по-малко успешно в сравнение с прилагането на витамин К антагонисти /специално при пациенти с ПМ и биопротезиране/ за профилактика на тромбемболични усложнения. Специфични особености за провеждане на антикоагулантно лечение при пациенти с TAVI: 1. За пациенти без други индикации са антикоагулация освен самата протеза се препоръчва дългосрочно лечение под формата на монотерапия с антитромбоцитен медикамент 2. За пациенти с други индикации за антикоагулантно лечение се препоръчва дългосрочно лечение с витамин К антагонист 3. Рутинн приложение на витамин К антагонист не се препоръчва след TAVI припациенти, които нямат водеща причиназа антикоагулация 2. Поведение при предозиране на витамин К антагонисти и при хеморагични усложнения Рискът от голяма хеморагия нараства значително, когато INR надхвърли 4.5 и расте експоненциално при INR над 6.0. Следователно, стойности на INR ≥6.0 налагат бърза обратимост на антикоагулацията поради риск от последваща хеморагия. При липса на хеморагия поведението зависи от таргетната стойност на INR, установеното INR и полуживота на използвания витамин К антагонист. Възможно е спиране на пероралната антикоагулация и изчакване INR да спадне постепенно или прилагане на перорален витамин К в дозировки от 1 или 2 mg. При липса на кървене не се препоръчва използване на протромбинов комплекс концентрат или прясно замразена плазма. При безсимтомни пациенти с INR над 10 витамин К антагонистът трябва да се спре и да се приложи перорален витамин К /2,55 mg, а INR се проследява ежедневно в продължение на 2 седмици. Пациенти с INR между 4,5 и 10 витамин К антагонистът се спира временно и евентуално може да се приложи доза перорален витамин К /12 mg/, отчитайки баланса между рисковете. Безсимптомни пациенти с INR под 4,5 изискват внимателно титриране на антикоагуланта надолу и/или пропусканена една или повече дози. При всички пациенти с механични клапни протези витамин К антагонистът трябва да бъде възстановен след като INR достигне стойности на терапевтичния диапазон или остане леко повишено. Незабавна обратимост на антикоагулацията с помощта на венозен протромбинов комплекс концентрат или прясно замразена плазма, съобразени с телесното тегло и INR преди лечението, е необходима при хеморагия, дефинирана като неподатлива на локален контрол, застрашаваща живота или органна функция /напр. интракраниална хеморагия/, причиняваща хемодинамична нестабилност или изискваща спешна хирургична процедура или трансфузия. Ефикасността трябва да се следи чрез изследване стойностите на INR след 30 минути и на всеки 4 - 6 часа до нормализацията. Венозен протромбинов комплекс концентрат може да се прилага като периоперативна профилактика на кръвоизливи при придобит дефицит на коагулационните фактори на протромбиновия комплекс, както и при дефицит, предизвикан от лечение с антогонисти на витамин K, или в случаите на предозиране на антагонисти на витамин K, когато се налага бързо коригиране на дефицита. Няма данни, които да показват че при пациенти с механични протези рискът от тромбоемболизъм, поради преходно ограничаване на антикоагулацията, надхвърля последствията от тежката хеморагия. Оптималният момент за рестартиране на антикоагулантната терапия трябва да се обсъжда във връзка с локализацията на хеморагичния инцидент, еволюцията му и интервенциите извършени с цел спиране на хеморагията и/или лечение на подлежащата причина. 3. Фармакотерапия при обструктивна/необструктивна клапна тромбоза Клапната тромбоза се среща главно при пациенти с механична клапна протеза. Случаи на тромбоза могат да се наблюдават обаче и при пациенти с биопротеза или след транскатетърна аортна клапна имплантация. Фармакотерапията на клапната тромбоза, настъпила при пациенти с механична клапна тромбоза носи обичайно висок риск, независимо от избрания вариант. Лечението на необструктивната тромбоза зависи главно от настъпването на тромбоемболично събитие и размера на тромба. Хирургично лечение трябва да се обмисли при голям /над 10мм / необструктивен тромб, който е усложнен от емболия или персистира въпреки оптималната антикоагулация. Фармакологични средства, които се прилагат в случаи на клапна тромбоза: 1. НФХ с/без ацетилсалицилова киселина се препоръчват като първа стъпка, когато е налице обструктивна клапна тромбоза на фона на неадекватна антикоагулация и пациентите имат висок хирургичен риск. 2. Първа стъпка на лечение с НФХ и/или ацетилсалицилова киселина и/или витамин К антагонист се предвижда в случаи, когато е налице необструктивна тромбоза на клапна протеза 3. Първа стъпка на лечение с витамин К антагонист и/или НФХ се препоръчва при обструктивна тромбоза или тромбоза на биопротеза за оптимизиране на антикоагулацията, преди да се вземе решение за повторна интервенция 4. Първа стъпка с НФХ и/или ацетилсалицилова киселина и/или витамин К антагонист се предпочита при пациенти със задебеляване на платно и с намалена амплитуда на движение на платната, причиняващо повишаване на градиента. 5. Фибринолиза се препоръчва като първа стъпка в случаи с обструктивна клапна тромбоза, която предизвиква развитие на критично клинично състояние, но при пациента не може да се извърши незабавна хирургична интервенция; фибринолизата крие рискове от хеморагия, системен емболизъм и повтаряща се тромбоза, особено при пациенти с десностранна клапна протеза;фибринолизата се осъществява главно чрез: рекомбинантен тъканен плазминоген активатор /tPA/ болус 10мг, последван от инфузия на 90 мг за 90 минути с НФХ или инфузия със стрептокиназа 1 500 000 U за 60 минути, без последващо вливане на НФХ. 6. Фибринолиза като втора стъпка се препоръчва, когато е налице обструктивна клапна тромбоза, но няма успех от лечението с НФХ и/или ацетилсалицилова киселина, както и при пациенти с тромб над 10 мм и с висок хирургичен риск. Специфични особености при пациенти с обструктивна или необструктивна протезна тромбоза: 1. В случаи с обструктивна тромбоза при критична клинична ситуация медикаментозно лечение се предвижда при случаи, при които не може да се осъществи оперативно лечение или пациентите са с много висок оперативен риск, както и при пациенти със скорошна неадекватна антикоагулация. 2. При случаи с необструктивна тромбоза без тромбоемболични усложнения се предпочита медикаментозно лечение. 3. Клиничното значение на субклинична клапна тромбоза след TAVI, при пациенти, лекувани 3 месеца с витамин К антагонист или с ДАТ, е несигурно; препоръчва се оптимизиране на терапията с витамин К антагонист. Специфични препоръки за антикоагулантно лечение след сърдечна клапна ревизия: 1. Препоръчва се приложение на витаминК антагонист през първите 3 месеца след митрална/трикуспидална ревизия 2. Да се има предвид монотерапия с ацетилсалицилова киселина /75-100 mg/ през първите 3 месеца след аортна-клапносъхраняваща опериция, когато няма друга индикация за приложение на витамин К антагонист. 4. Медикаментозно лечение при наличие на паравалвуларен теч /лиик/ и хемолиза Медикаментозното лечение в такива случаи предвижда терапия, когато при пациентите се открива тежка хемолитична анемия, а също така и когато има противопоказания за хирургично лечение или транскатетърно затваряне. За лечение в тези случаи се препоръчват: железни препарати, еритропоетин, кортикостероиди. II. Други клинични ситуации, свързани с клапните болести и/или с механични клапни или биопротези - Профилактика на инфекциозен ендокардит Антибиотична профилактика трябва да се има предвид при: 1. високорискови процедури върху пациенти с клапни протези, включително транскатетърни клапи или пластични корекции, при които се използва протезен материал; 2. при пациенти с предшестващи епизоди на инфекциозен ендокардит - за тази популация се препоръчват указанията обхващащи дентална и кожна хигиена и строги мерки за асептика по време на всяка инвазивна процедура. 3. антибиотична профилактика трябва да се има предвид при дентални процедури включващи манипулации върху венечната или периапикалната област на зъба или манипулации върху лигавицата на устната кухина - Профилактика на ревматизма при пациенти с ревматична клапна лезия Превенцията на ревматичната сърдечна болест трябва да бъде ориентирана предимно към профилактика на първия пристъп от остър ревматизъм. Антибиотичното лечение на възпалението на гърлото причинено от група А Streptococcus има основно значение за първичната превенция. При пациенти с ревматично сърдечно заболяване се препоръчва дългосрочна вторична профилактика на ревматизма. Доживотна профилактика трябва да се има предвид при високорискови пациенти в зависимост от тежестта на клапното засягане и излагането на група A Streptococcus. III. Поведение при съчетани клинични състояния - Клапна болест и коронарна артериална болест -КАБ Не се насърчава приложението на стрес-тестове,целящи откриване на КАБ съчетана с тежко клапно заболяване, поради ниската им диагностична стойност и потенциалните рискове. Трябва да се избегне употребата на прасугрел или тикагрелор като част от тройна терапия. По време на тройна антитромбозна терапия е необходимо често мониториране на INR, а INR трябва да се държи в по-ниските стойности влизащи в прицелния диапазон. - Клапна болест и предсърдно мъждене /вж. глава 7/ Специфични особености в антитромбозното лечение при пациенти с клапна протеза и КАБ: 1. Добавянето на ниска доза ацетилсалицилова киселина /75-100 mg/ към витамин А антагонист може да намали честотата на тромбоемболични инциденти за сметка на по-висока честота на кървене 2. Добавянето на антитромбоцитни медикаменти към витамин А антагонист да се обсъжда при пациенти с много висок риск от тромбоемболизъм, когато предимствата преобладават над риска 3. При пациенти с тромбоемболизъм, въпреки адекватните стойности на INR, към витамин К антагониста може да се добави ниска доза ацетилсалицилова киселина /75-100 mg/ 4. При пациенти с неусложнена ПКИ или ОКС, при които е необходимо дългосрочно приложение на витамин К антагонист, се препоръчва ранно спиране /< 1 седмица/ на ацетилсалицилова киселина и продължаване на двойна комбинация с витамин К антагонист и P2Y12 инхибитор /препоръчва се клопидогрел/ в продължение на 6 месеца /или до 12 месеца при ОКС/; същият подход се препоръчва и ако рискът от стент-тромбоза е нисък или ако вероятността за хеморагичен риск преобладава над риска от стент тромбоза. -Антикоагулантно лечение ДОАК са одобрени само при неклапно предсърдно мъждене, но липсва уеднаквено определение на този термин. Според данни от последни рандомизирани изпитвания върху предсърдно мъждене липсват данни за предимство на ривароксабан, апиксабан, дабигатран и едоксабан при пациенти с аортна стеноза, аортна регургитация или митрална регургитация представящи се с предсърдно мъждене в сравнение с витамин К антагонист. Както е посочено по-горе /точка - митрална стеноза/ не се препоръчва употреба на ДОАК при пациенти, които са с предсърдно мъждене, свързано с умерена до тежка митрална стеноза, тъй като липсват данни от клинични проучвания за клинична полза и специално поради високия тромбоемболичен риск. Въпреки липсата на данни, ДОАК биха могли да се използват при пациенти, които са с предсърдно мъждене и имат аортна биопротеза >3 месеца след имплантацията и`, но са строго противопоказани при пациенти с всякакви механични протези. Класическата антикоагулантна терапия остава с лечение с витамин К антагонист като първа стъпка - Поведение при тромбоемболизъм Тромбоемболизмът след клапна хирургия има многофакторен произход. Следователно, подробното изследване при всеки епизод на тромбоемболизъм има по-важно значение /включително сърдечна и несърдечна образна диагностика/ от простото повишаване на прицелното INR или добавяне на антитромбоцитно средство. Превенцията на последващите тромбоемболични инциденти включва лечение на рисковите фактори, оптимизация на антикоагулантния контрол и добавяне на ниска доза ацетилсалицилова киселина /≤100 mg дневно/ след внимателен анализ на отношението риск/полза. - Бременност при жени с клапна протеза /вж. глава 12/ Майчината смъртност се изчислява на 1–4%, а при жените с механични клапни протези сериозни събития засягат до 40% от тях. Бременност при жени с механична клапна протеза, особено на митрално място, е свързана с висок риск от усложнения при майката и плода. Терапевтичната антикоагулация по време на бременността има изключително голямо значение при тези пациенти. Терапевтичната антикоагулация има изключително важно значение за избягване на усложнения. При пациенти нуждаещи се от ≤5 mg варфарин се предпочита перорална антикоагулация през цялата бременност и смяна с НФХ преди раждането. При пациенти нуждаещи се от по-високи дози се препоръчва превключване към НМХ през първия триместър при строг анти-Ха контрол /терапевтичен диапазон 0.8–1.2 IU/mL/, а след това прием на перорални антикоагуланти. IV.Фармакотерапия по време на несърдечна хирургия Симптомната аортна стеноза или митрална стеноза се оценяват внимателно за кардиохирургично лечение или TAVI при възможност преди предвидената извънсърдечна хирургия. По време на самата хирургична интервенция е необходим контрол на сърдечната честота /особено при пациенти с митрална стеноза/ и внимателен контрол на течностите /особено при аортна стеноза/. Ако настъпят прояви на белодробен застой да се процедира съответно на правилата за лечение на остра СН. Пациентите, получаващи антикоагулантно лечение, трябва да бъдат лекувани съобразно правилата за прекъсването й за планирани процедури включително за инвазивна терапия. Големите операции изискват временно прекъсване и терапевтично преминаване през НФХ или НМХ, като прицелът за INR е под 1,5. Трябва да се има предвид обаче, че при пациенти с механични клапни протези, предоперативното преминаване през НФХ или НМХ преди хирургия създава риск от периоперативна хеморагия или риск от тромбоемболизъм. - Антикоагулация при пациенти с клапни протези по време на сърдечна катетеризация Специфични особености на лечението при пациенти с клапни болести или с клапни протези в случаи на необходимост от провеждане на несърдечна хирургия: 1. Антикоагулантното лечение при пациентите с механични клапни протези изисква консенсусен мултидисциплинарен подход 2. При малки хирургични процедури /зъби, катаракта, коженразрез/ с малка кръвозагуба не се препоръчва прекратяване на лечението с витамин К антагонисти 3. Не се препоръчва рутинно приложение на фондапаринукс за преход към оперативно лечениесизключение на случаи с хепарин-индуцирана тромбоцитопения Пероралната антикоагулация може да бъде продължена в съобразени дози при мнозинството от пациентите, подложени на сърдечна катетеризация, особено при радиален достъп. При пациенти, при които е необходима транссептална катетеризация с цел клапна интервенция, директна левокамерна пункция или перикарден дренаж, пероралните антикоагуланти трябва да се спрат и трябва да се приложи антикоагулация по модела „бриджинг„ с НФХ или НМХ. - Фармакотерапевтичен подход в ситуация, изискваща смяна на клапна протеза или корекция Индикации за „ бриджинг“ към витамин К антагонист при пациенти, при които трябва да се прекрати антитромбозното лечение, са: механична протеза, ПМ при значима митрална стеноза, ПМ с висок риск от емболичен инцидент, остро тромбемболично събитие през предходните 4 седмици, висок риск от тромбемболия. Специфични особености на фармакологичното антикоагулантно лечение при пациенти, на които предстои смяна на клапна протеза: 1. Лечението с витамин К антагонист се прекратява преди операцията с прицел на INR < 1,5 2. При определени състояния се препоръчва „бриджинг“ на витамин К антагониста с терапевтични дози НФХ или НМХ 3. При пациенти с механични протези повторното възстановяване на витамин К антагонист започва още през първия следоперативен ден 4. При пациенти с показание за следоперативен „бриджинг“ се препоръчва започване на НФХ или НМХ 12-24 часа след операцията 5. При пациенти, лекувани с ДАТ след скорошна ПКИ /врамките на 1 месец/ и при липса на показания за витамин К антагонист, се препоръчва възобновяване на P2Y12 инхибитор веднага след операцията, когато липсва риск от хеморагия ГЛАВА 2 ПРЕПОРЪКИ ЗА ФАРМАКОТЕРАПИЯ ПРИ ОСТЪР МИОКАРДЕН ИНФАРКТ С ЕЛЕВАЦИЯ НА ST-СЕГМЕНТА Препоръките обобщават и правят оценка на наличните доказателства с цел подпомагане на здравните специалисти при избора на най-добрите стратегии на поведение към отделния пациент с остър миокарден инфаркт със SТ-елевация. Критична оценка на диагностичните и терапевтичните процедури, включително оценка на отношението риск/полза от изборана лечение са ключови за бъдещето на пациента. Определение за остър миокарден инфаркт Терминът остър миокарден инфаркт /ОМИ/ трябва да се използва, когато има данни за миокардно увреждане, дефинирано като повишение на стойностите на сърдечните тропонини при минимум една стойност над 99-ия персентил на горната референтна граница, с некроза в клинична ситуация, съвместима с миокардна исхемия. Обичайна практика е при пациенти с персистиращ гръден дискомфорт или други симптоми съответстващи на исхемия и елевация на ST-сегмента в минимум две съседни отвеждания, да се прилагат спешни терапевтични стратегии, като например реперфузионна терапия. В допълнение ОМИ се разделя на различни видове въз основа на патологични, клинични и прогностични разлики, водещи до различни терапевтични стратегии /документи на Трета и четвърта универсална дефиниция на миокарден инфаркт – последна ревизия 2018 година/. Въпреки факта, че повечето пациенти с ОМИ със ST-сегмент елевация се причисляват към МИ /миокарден инфаркт тип 1 /данни за коронарен тромб/, някои ОМИ с характеристика на ST-сегмент елевация попадат в друга категория МИ тъй като ОМИ се развива понякога при липса на обструктивна коронарна артериална болест по данни от ангиографията - MINOCA. В момента се наблюдава тенденция към намаление честотата на ОМИ със ST-сегмент елевация, а на ОМИ без данни за ST-сегмент елевация се увеличава. Смъртността при пациенти с ОМИ със ST-сегмент елевация се влияе от много фактори, сред които напреднала възраст, Killip клас, закъснение във времето до прилагането на лечение, наличие на мрежа за спешна медицинска помощ, съобразена с изискванията, избрана стратегия за лечение, брой на болните коронарни артерии и левокамерна фракция на изтласкване. Няколко нови проучвания установяват спад на ранната и дългосрочна смъртност след ОМИ със ST-сегмент елевация, успоредно с по-честото използване на реперфузионна терапия, първична перкутанна коронарна интервенция /ПКИ/, модерна антитромбозна терапия и вторична профилактика. Тези факти определят и основните цели на фамакотерапията при пациенти с ОМИ със ST-сегмент елевация: 1. постигане на фармакологична реперфузия на миокарда 2. превенция на внезапна сърдечна смърт 3. блокиране процесите на ремоделиране, чрез което се постига превенция на СН в късните фази и в постинфарктния период 4. ефективно лечение на остра СН и кардиогенен шок 5. антитромбозно и антикоагулантно лечение преди и веднага след инвазивна процедура 6. ефективно дългосрочно антитромбозно лечение при пациенти с ОМИ със STсегмент елевация след поставен стент Спешни фармакологични мерки при поставяне диагнозата ОМИ със ST-сегмент елевация - Облекчаване на болката, диспнеята и безпокойството Облекчаването на болката има първостепенно значение, защото болката е свързана със симпатикова активация, която води до вазоконстрикция и повишаване следнатоварването на сърцето. В тези условия най-често се използват титрирани интравенозни опиати /напр. морфин/. Употребата на морфин обаче е свързана с по-бавно усвояване, забавено начало на действие и намалени ефекти на пероралните антитромбоцитни средства /клопидогрел, тикагрелор и прасугрел/, което може да доведе до ранен неуспех на лечението при податливите лица. При хипоксични пациенти с артериална кислородна сатурация /SaO2/ <90% е показано приложение на кислород. Има обаче данни, че кислородотерапията може да бъде вредна при пациенти с неусложнен ОМИ със ST-сегмент елевация, поради директно миокардно увреждане, което се наблюдава и след реперфузиоиния период. Счита се, че има достатъчно доказателства за увреждащия ефект от прилагане на кислород, получени от нови проучвания, поради което не се препоръчва рутинно приложение на кислород. Безпокойството е естествен отговор на болката и обстоятелствата около настъпването на ОМИ със ST-сегмент елевация. Важно значение има успокояването на пациента и придружаващите го близки лица. При неспокойни пациенти трябва да се има предвид лек транквилант /обичайно от групата на бензодиазепините/. Класификация на опиоидни аналгетици: 1. С природен произход: морфин, кодеин, съставка на комбинирани препарати; морфинът /разтвор за инжектиране 20 mg/ml/ освобождава хистамин от мастоцитите и може да причини локални или системни ефекти – бронхоконстрикция и хипотония, повишава и вътречерепното налягане; при възрастни пациенти над 65 години може да предизвика респираторна депресия и/или респираторен арест; прилага се бавно интравенозно в продължение на 5 минути 5-15 mg/70 kg разреден или в продължителна интравенозна инфузия в доза 0,1 – 1 mg/ml със скорост 0,8- 80 mg / час или интармускулно или субкутанно в дози от 5 mg до 20 mg; 2. Полусинтетични производни, със структура, подобна на натуралните опиоиди: хидроморфон, оксикодон 3. Синтетични опиоиди, които се различават структурно от морфина: фентанил, афентанил, бупреноморфин; фентанилът / инжекционен разтвор в ампули от 2 ml, съдържащи 0,25 mg от медикамента и 5 ml - с 0,50 mg / спада към пълни опиоидни антагонисти, свързващи се с плътно с опиоидните рецептори, което води до значителната им конформационна промяна; прилага се в болус, инфузия и интрамускулно; аналгетичният му ефект няма таван – с повишаване на дозата се повишава и ефектът; Опиоидите осъществяват фармакологични ефекти чрез активиране на специфични опиоидни рецептори – G-протеин свързани, като поради тази причина те инхибират аденилциклазата и модулират йонните канали. - Лечение за блокиране процесите на тромбогенеза на ниво разкъсана/фисурирана плака още в началото на първия медицински контакт Независимо от избора на реперфузионна стратегия, всички пациенти с диагностициран ОМИ със ST-сегмент елевация получават веднага перорално натоварваща доза неентеросолвентна форма на ацетилсалицилова киселина 500 mg в случай, че не са лекувани с него предварително. Следвайки хипотезата за това, че ОМИ е резултат от руптурирала плака с възпалителна активност към таблетата ацетилсалицилова киселина може да се приложи статин в натоварваща доза /аторвастатин, симвастатин/. Специфични особености за фармакологично лечение на ОМИ със ST-сегмент елевация през предхоспиталния период: 1. Ацетилсалицилова киселина се прелага чрез натоварваща доза в неентеросолвентна форма веднага след диагностицирането на ОМИ 2. Използването на статин може да допринесе за блокиране процесите на възпаление в руптуриралата атеросклеротична плака - Сърдечен арест – да се спазват алгоритъма, посочен в ръководните препоръки, и изискванията за медикаментозно лечение Не се препоръчва предболнично охлаждане с помощта на бърза интравенозна инфузия на голям обем студена течност веднага след възстановяване на спонтанната циркулация. - Предболнично и/или болнично лечение, базирано върху избора на реперфузионни стратегии чрез фармакологични агенти Без съмнение инвазивното лечение е предпочитана реперфузионна стратегия при пациенти с ОМИ със ST-сегмент елевация в рамките на 12 часа от началото на симптоматиката, при условие че може да бъде извършена експедитивно /т.е. до 120 минути от поставяне на диагнозата ОМИ със ST-сегмент елевация/ от екип с достатъчен опит. За улеснение е избрано по-скоро абсолютното време от диагнозата ОМИ със STсегмент елевация до постигнатата реперфузия чрез фибринолиза, вместо свързаното с ПКА закъснение спрямо времето за извършване на фибринолиза. Границата е определена на 120 минути. Като се вземе предвид максималното ограничение от 10 минути от диагноза ОМИ със ST-сегмент елевация до прилагане на болус с фибринолитик, когато фибринолитичното лечение е избрано като първа стъпка за реперфузия, абсолютното време 120 минути съответства на дължащо се на ПКА закъснение в диапазон 110–120 минути, което влиза в обхвата на времето, определено в стари проучвания и регистри, като допустимо закъснение за избор на стратегия. - Фибринолитичната терапия е важна реперфузионна стратегия, особено когато не може да бъде осигурена своевременна първична ПКИ и е доказано свързана с превенция на 30 ранни смъртни случаи на 1000 пациенти, лекувани в рамките на 6 часа след началото на симптоматиката. Най-голяма абсолютна полза се наблюдава сред пациентите с най-висок риск, включително по-възрастните и когато лечението се осъществява <2 часа след началото на симптоматиката. Фибринолитична терапия се препоръчва до 12 часа от началото на симптоматиката, ако първична ПКИ не може да се извърши в рамките на 120 минути от поставяне на диагноза ОМИ със ST сегмент елевация и ако няма противопоказания. Колкото по-късно се представи пациента /особено след 3-ия час/, толкова повече трябва да се има предвид трансфер за първична ПКИ вместо прилагане на фибринолитична терапия, тъй като ефикасността и клиничната полза от фибринолизата намаляват с удължаване на времето от началото на симптоматиката. При наличие на противопоказания за фибринолитично лечение е важно потенциалният животоспасяващ ефект от фибринолизата да се съпостави с потенциално животозастрашаващите нежелани ефекти, като се вземат предвид алтернативните способи за лечение, например забавена първична ПКИ. Когато реперфузионната стратегия е фибринолиза, болусът с фибринолитик трябва да бъде инжектиран в рамките на 10 минути след поставяне на диагноза ОМИ със STсегмент елевация. Това време е избрано въз основа на средното време рандомизация/болус. За скъсяване на времето до лечението, когато стратегията предвижда фармакологична реперфузия, последвана от ПКИ, фибринолизата трябва да бъде по възможност приложена още в предболничния период, след което пациентите по индикации трябва да бъдат прехвърлени в център с възможности за инвазивно лечение. Този транспорт трябва да се осъществи колкото може по-скоро след болус с фибринолитик. В мета-анализ на шест рандомизирани проучвания доболничната фибринолиза намалява смъртността със 17% в сравнение с болничната фибринолиза, особено когато е била приложена през първите 2 часа след началото на симптоматиката. Тези и други по-съвременни данни подкрепят предболничното стартиране на фибринолитично лечение, когато има показания за реперфузионна стратегия. Изпитване показва, че доболничната фибринолиза последвана от ранна ПКИ стратегия е била свързана с клиничен изход, подобен на този при трансфера за първична ПКИ на пациенти с ОМИ със ST сегмент елевация, диагностицирани в рамките на 3 часа след началото на симптоматиката, при които не е било възможно извършване на първична ПКИ в рамките на 1 час след първия медицински контакт. Ако обученият медицински или парамедицински персонал е в състояние да анализира ЕКГ на място или да изпрати ЕКГ до болница за интерпретация, препоръките са да бъде започната фибринолитична терапия в предболнични условия. -Фармакоинвазивната стратегия препоръчва осъществяване на фибринолиза със спасителна ПКИ в случаи на неуспешна фибринолиза. Спасителна коронарна интервенция е показана в случаите, когато не се наблюдава спадане на ST-сегмента < 50% в рамките на 60–90 минути след приложението на фибринолитик или при наличие на хемодинамична или електрическа нестабилност, задълбочаваща се исхемия или персистираща гръдна болка, както и в случаи на симптоми на сърдечна недостатъчност, шок или малигнени аритмии. Фибринолитици:  Streptokinase - неензимен протеин, продукт на β-хемолитични стрептококи група С;  Anisreplase – анизолиран плазминоген-стрептокиназен активаторен комплекс /APSAC/  Urokinase – ензим, изолиран от човешкаурина, но е наличен и в кръвния ток; получава се от култури от човешки ембрионални бъбречни клатки;  Alteplase /най-често използван в България/ - тъканен плазминогенен активатор, получен чрез рекомбинантна ДНК технология; флакони от 20 и 50 mg ; при ОМИ със ST-сегмент елевация се прилага в следната схема: I.V. болус 15 mg, последван от инфузия на 50 mg за 30 минути и инфузия на 35 mg за 60 минути до обща доза 100 mg; едновременно се прилага НФХ за 24 часа в начална доза 5000 IU I.V. болус преди фибринолитичната терапия и се продължава с инфузия от 1000 IU/час, съобразно данните за аРТТ които трябва да достигнат стойности от 1,5-2,5 в сравнение с началото.  Reteplase - флакони 10 U прах на активната субстанция и предварително напълнени спринцовки от 10 ml ; първа доза се прилага в болус 10 U и втора доза от 10 U след 30 минути I.V. за 2 минути.  Tenecteplase - най-често използваия фибринолитик за предболнично лечение, когато се очаква пациентът да бъде транспортиран до център с възможности за инвазивно лечение; съдържанието е във флакони 8000 U / 40 mg и предварително напълнени спринцовки от 8 ml ; приготвя се разтвор от 1000 U / 5 mg / ml /; прилага се интравенозно до 6-ия час от началото на ОМИ със ST-сегмент елевация в единичен болус; не се прилага успоредно НФХ/НМХ. Сравнителен анализ Име Оптималн Фибрин Начин на Дозиране на Възможност за о време за - приложен болус повторно прилож. специф ие приложение ичност Streptokinase 4-6 часа + Инфузия - Не Alteplase 24 ч. ++ Болус+ - Да инфузия Reteplase 12 ч. ++ Болус Не е Да съобразено с теглото Tenecteplase 24 ч. +++ Болус Съобразено с Да теглото По принцип ако се налага прилагане на фибринолиза като първична стратегия при пациенти с ОМИ със ST-сегмент елевация се предпочита използване на високо фибринспецифични агенти. Специфични особености при избор на фибринолитична реперфузионна стратегия - обобщение на важните прицелни времена: 1. Време от започване на фибринолизата до оценка на ефикасността й / успешна или неуспешна / - 60-90 минути 2. Време от започване на фибринолизата до извършване на ангиография – 2-24 часа 3. Максималното време от поставяне на диагнозата ОМИ със ST-сегмент елевация до започването на болусно или инфузионно приложение на фибринолитик при пациенти, при които не е възможно да се спазят прицелните времена за първична ПКИ трябва да е по-малко от 10 минути 4. Придружаващи фибринолизата антитромбоцитни и антикоагулантни медикаменти Проучванията за избор на придружаваща антикоагулантна терапия при пациенти с фибринолиза до момента се счита за утвърдена само при пациенти при които се прилага стрептокиназа, тъй като използването на НФХ има доказан адитивен ефект. Изборът на фибринолитична реперфузионна стратегия, както и ПКИ стратегия, изискват като първа стъпка прилагане на ацетилсалицилова киселина в натоварваща доза от 300-500 мг неентеросолвентна фармакологична форма. Добавянето на клопидогрел към ацетилсалицилова киселина след фибринолиза понижава риска от сърдечносъдови събития и общата смъртност, поради което се препоръчва в терапевтичната схема за лечение. Празугрел и тикагрелор не са проучени като допълнение към фибринолизата. Няма доказателства, че приложението на ГП IIb/IIIa инхибитори подобрява миокардната перфузия или клиничния изход при пациенти, лекувани с фибринолиза, а хеморагичните събития могат да се увеличат. За предпочитане е парентералната антикоагулация да се провежда до реваскуларизацията /ако се провежда такава/. В противен случай, тя трябва да продължи най-малко 48 часа или по време на цялото болнично лечение, но максимум 8 дни. Въпреки повишения риск от големи хеморагии, нетната клинична полза е в полза на еноксапарин спрямо UFH в проучването ASSENT 3 /ASsessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic 3 - n = 6095/. В голямото проучване ExTRACT–TIMI 25 /Enoxaparin and Thrombolysis Reperfusion for Acute myocardial infarction Treatment– Thrombolysis In Myocardial Infarction 25 n = 20 506/ при пациенти на възраст ≥75 години и при тези с нарушена бъбречна функция /изчислен креатининов клирънс <30mL/ min/ е приложена по-ниска доза еноксапарин. Еноксапарин е имал за резултат понижение на риска от смърт и реинфаркт до 30-ия ден в сравнение с НФХ в коригирана спрямо телесното тегло доза, но на цената на значимо нарастване на нецеребралните хеморагични усложнения. Нетната клинична полза /т.е. липса на смърт, нефатален миокарден инфаркт и интракраниална хеморагия/ е в полза на еноксапарин. И накрая, голямото проучване OASIS-6 показва превъзходство на еноксапарин над плацебо или НФХ, изразяващо се в превенция на смърт и реинфаркт, особено при пациенти получили стрептокиназа. В голямо проучване със стрептокиназа са установени значимо по-малко реинфаркти при използване на бивалирудин за 48 часа в сравнение с НФХ, макар и на цената на малко и незначимо повишение на нецеребралните хеморагични усложнения. Бивалирудин не е проучен с фибрин-специфични средства. И така, няма данни утвърждаващи данни за прилагане на директните тромбинови инхибитори като добавка към фибринолиза. Най-обширно проученият като част от фармакоинвазивната стратегия антитромбозен коктейл, в случаи когато е избран като реперфузионна стратегия /до извършване на ПКИ/ включва следните медикаменти, прилагани съобразно телесното тегло: интравенозен болус тенектеплаза, перорално приложена ацетилсалицилова киселина и клопидогрел, както и интаравенозно прилаган еноксапарин, последван от подкожно приложение. Специфични особености за съпровождаща антитромбоцитна и антикоагулантна терапия при пациенти с фибринолитично лечение на ОМИ със ST-сегмент елевация: 1. Като първа линия на съпровождаща терапия се препоръчва перорално или интравенозно приложение на ацетилсалицилова киселина 2. Като добавка към ацетилсалицилова киселина се препоръчва лечение с клопидогрел 3. ДАТ /Р2Y12 инхибитор + ацетилсалицилова киселина/ е показана за срок от една година при пациенти подложени на фибринолиза и след това ПКИ 4. Прилагане на антикоагулация се препоръчва при пациенти, лекувани с фибринолитици до момента на реваскуларизация /ако е извършена/ или по време на болничния престой до 8 дни: еноксапарин или НФХ; при пациенти, лекувани със стрептокиназа се препоръчва интравенозен болус фондапаринукс, последван след 24 часа от субкутанно приложение. Рискове при фибринолиза Фибринолитичната терапия е свързана с малко, но значимо повишение на инсултите, най-вече на мозъчните хеморагии, като допълнителният риск се проявява през първия ден след лечението. Значими предиктори на интракраниална хеморагия са напреднала възраст, по-малко телесно тегло, женски пол, предшестваща мозъчно-съдова болест и систолна и диастолна хипертония при постъпването. В най-новите изпитвания интракраниална хеморагия е настъпила при 0.9– 1.0% от цялата изследвана популация. В проучването STREAM началното повишение на честотата на интракраниалните хеморагии при пациенти ≥75 години намалява след корекция на протокола, състояща се в намаляване на дозата на тенектеплаза с 50%. Данните от редица проучвания показват, че големи нецеребрални хеморагии засягат 4–13% от лекуваните пациенти. Приложението на стрептокиназа може да бъде свързано с хипотония, но тежките алергични реакции са редки. Трябва да се избягва повторно приложение на стрептокиназа, поради антитела, които са в състояние да нарушат действието й и поради риск от алергични реакции Противопоказания за фибринолитична терапия Кратката успешна ресусцитация не е противопоказание за фибринолитична терапия. При пациенти в рефрактерен сърдечен арест литичната терапия не е ефективна, повишава хеморагичния риск и следователно не се препоръчва. Продължителната или травматична, но успешна ресусцитация, повишава хеморагичния риск и е относително противопоказание за фибринолиза. Противопоказания за фибринолитична терапия Абсолютни Предшестваща интракраниална хеморагия или инсулт с неизвестен произход, независимо от давността Исхемичен инсулт през последните 6 месеца Увреждане на централната нервна система или неоплазми, или артериовенозна малформация Скорошна голяма травма/хирургия/нараняване на главата /през последния месец/ Гастро-интестинална хеморагия през последния месец Известно хеморагично разстройство /с изключение на менструация/ Аортна дисекация Некомпресируеми пункции през последните 24 часа /напр. чернодробна биопсия, лумбална пункция/ Относителни Транзиторна исхемична атака през последните 6 месеца Перорална антикоагулантна терапия Бременност или 1 седмица след раждане Рефрактерна хипертония /САН >180 mmHg и/или ДАН >110 mmHg/ Напреднала чернодробна болест Инфекциозен ендокардит Активна пептична язва Продължителна или травматична ресусцитация - Реперфузионна стратегия чрез ПКИ стратегия – перипроцедурна фармакотерапия с антитромбоцитни медикаменти и антикоагуланти Пациентите подложени на първична ПКИ за осъществяване на реперфузия трябва да получат ДАТ – комбинация от ацетилсалицилова киселина и P2Y12 инхибитор, плюс парентерален антикоагулант. 1. Антитромбоцитни медикаменти в перипроцедурния период Ацетилсалицилова киселина е основен инхибитор на COX-1 рецепторите, разположени на повърхността на тромбоцитите чрез блокаж на синтеза на тромбоксан А2 от арахидоновата киселина и необратимо сързване на сериновите остатъци. В ниски дози / 75 – 325 mg / потиска значимо синтеза на тромбоксан А2, без да повлиява значително образуването на простагландин2 / PGI2/, който от своя стана се отделя от ендотелните клетки и също блокира тромбоцитната агрегация. Поради това, че тромбоцитите са безядрени клетки, те не могат да синтезират протеини /вкл тромбоксан А2 /, поради което потискането на агрегацията продължава до края на цикъла им т.е около 7 – 10 дни. Установено е също така, че ацетилсалициловата киселина инхибира и транскриптационния ядрен фактор - NF-kB, който от своя страна регулира транскрипцията на цитокини като например съдовите адхезионни молекули-1. Ацетилсалицилова киселина може да бъде дадена перорално /ако не е приложен още в предболничния период / включително чрез сдъвкване, или интравенозно за осигуряване на пълна инхибиция на тромбоксан А2-зависимата тромбоцитна агрегация. Пероралната доза на стандартната форма ацетилсалицилова киселина /не-ентеросолвентната форма/ трябва да бъде за предпочитане 150–300 mg. Малко са клиничните данни върху оптималната интравенозна дозировка. Предвид бионаличността на пероралната ацетилсалицилова киселина, която е 50%, ако съответната получена доза е 75–150 mg. Фармакологични данни показват, че тази по-ниска дозировка избягва инхибицията на циклооксигеназа-2-зависимия простациклин. Скорошно рандомизирано проучване показва, че еднократна доза от 250 или 500 mg ацетилсалицилова киселина, приложена интравенозно е била свързана с по-бърза и по-пълна инхибиция на образуването на тромбоксан и тромбоцитната агрегация след 5 минути при сравнима честота на хеморагичните усложнения в сравнение с 300 mg перорално приложена ацетилсалицилова киселина . Данни за това кога е най-оптималното време за стартиране лечението с P2Y12 инхибитор при пациенти с ОМИ със ST сегмент елевация са ограничени. ATLANTIC /Administration of Ticagrelor in the Cath Lab or in the Ambulance for New ST Elevation Myocardial Infarction to Open the Coronary Artery/ е единственото рандомизирано проучване, изследващо безопасността и ефикасността на различни периоди на започване на P2Y 12 инхибитор при ОМИ със ST сегмент елевация. В това проучване пациентите са рандомизирани да получат тикагрелор по време на трансфера до център за първична ПКИ или непосредствено преди ангиографията. Средната разлика между двете тествани стратегии на насищане средно е била само 31 минути. Това проучване обаче не успява да изпълни предварително формулираните първични крайни цели, изразяващи се в подобрена резолюция на елевацията на ST-сегмента или подобрение на TIMI-кръвотока преди интервенцията. Честотите на големите и малките хеморагии са били идентични в двете терапевтични подгрупи. Макар, че доказателства за клинична полза от предварително приложение на P2Y12 инхибитор липсват в тази ситуация, ранното започване на P2Y12 инхибитор по време на транпорта на пациента до център за първична ПКИ е честа практика в Европа и отговаря на фармакокинетичните данни. Нещо повече, ранното предварително лечение с висока доза клопидогрел превъзхожда прилагането му вътре в катетеризационната лаборатория. Данните като цяло показват, че възможно най-ранното приложение вероятно трябва да се предпочита, с цел постигане на ранна ефикасност, особено при очертаващи се закъснения. Все пак, в случаите при които диагнозата ОМИ със ST сегмент елевация не е ясна, трябва да се има предвид отлагане на насищането с P2Y12 инхибитор до изясняване на анатомията. 2. P2Y12 инхибитори – класификация  Блокери на АДФ рецептори – тиклопидин, клопидогрел, празугрел, тикагрелор  Блокери на гликопротеиновите IIb/IIIa рецептори – абсиксимаб, тирофибан, ептифибатид  Нова група блокери на тромбиновите рецептори-ворапаксар, който блокира локализираните върху повърхността на тромбоцитите PAR-1 G протеин-свързани рецептори и потиска агрегацията им.  Простаноиди с антиагрегантен ефект върху тромбоцитите –дипиридамол, цилостазол Предпочитаните P2Y12 инхибитори са: празугрел /насищаща доза 60 mg и 10 mg поддържаща доза/ веднъж дневно пер ос /или тикагрелор (насищаща доза 180 mg и 90 mg поддържаща доза два пъти дневно пер ос /. Тези медикаменти имат по-бързо начало на действие, по-силен ефект и превъзхождат клопидогрел по отношение на клиничния изход. Празугрел е противопоказан при пациенти с предшестващ инсулт/транзиторна исхемична атака и употребата му по принцип не се препоръчва при пациенти на възраст ≥75 години или при пациенти с по-ниско телесно тегло (<60 kg), тъй като в тези подгрупи не е бил свързан с нетна клинична полза. В случай че при тези пациенти се използва празугрел, препоръчваната доза се намалява (5 mg). Тикагрелор може да причини преходна диспнея по време на лечението, която не е свързана с морфологични или функционални белодробни нарушения и която може да доведе до окончателно му спиране. Нито празугрел, нито тикагрелор не трябва да се използват при пациенти с предшестващ хеморагичен инсулт, при пациенти на перорална антикоагуланти или при пациенти с умерено до тежко чернодробно заболяване. Когато не се разполага с нито един от тези средства /или ако са противопоказани/, вместо тях трябва да се използва натоварваща доза клопидогрел 600 mg през устата. Клопидогрел не е оценяван спрямо плацебо при първична ПКИ в голямо проучване за клиничен изход, но по-високата дозировка от 600 mg като насищаща доза или 150 mg поддържаща доза през първата седмица показва превъзходство спрямо дозировката 300/75 mg в подгрупата пациенти подложени на ПКИ в проучването CURRENTOASIS 7 /Clopidogrel and aspirin Optimal Dose usage to reduce recurrent events–Seventh organization to assess strategies in ischaemic syndromes/. Използването на по-високите насищащи дози изглежда довежда до по-бърза инхибиция на рецептора за аденозин дифосфат. Блокерите на пуринергичните рецептори P2Y12 инхибират свързването на АДФ /аденозин дифосфат/ към неговите рецептори върху повърхността на тромбоцитите, което от своя страна води до инхибиция на активността на P2Y12 рецептори, свързващи се с фибриногена. Тиенопиридиновата група /тиклопидин, клопидогрел, празугрел/ необратимо и селективно блокират P2Y12 рецепторите, което определя и необходимостта от синтез на нови тромбоцити до отзвучаване на ефекта. Този факт налага спиране на медикаментите от тиенопиридиновата група за 5 до 7 дни преди хирургично лечение. Аналозите на аденозинтрифосфата тикагрелор и кангрелор от своя страна са обратими блокери на P2Y12 рецепторите, поради което могат и да не бъдат спирани преди хирургично лечение. Фармакокинетиката на пероралните антитромбоцитни медикаменти има специфични особености. Известно е например, че може да се наблюдава резистентност към ацетилсалицилова киселина, която достига до 60 %. Приемът на храна намалява абсорбцията на тиклопидин, но не и на клопидгрел и празугрел. Началото на ефекта на клопидогрел е по-бавно в сравнение с празугрел. Съществуват и интериндивидуални различия в чревната абсорбция на клопидогрел. Генът АВСВ1 кодира пренасящите молекули и дадени генетични варианти са свързани с намалена чревна абсорбция, поради което се намалява бионаличността и клиничната ефикасност. Трябва да се има предвид, че клопидогрел и празугрел са предлекарства, които претърпяват промени в черния дроб, за да се превърнат в активни метаболити. Друга особеност за индивидуалната ефективност на клопидогрел е генетичния полиморфизъм на CYP2C19, който води до намалена трансформация на предлекарството в активен метаболит. Чернодробното активиране на празугрел е по-ефективно от това на клопидогрел, поради което неговата бионаличност, по-мощен антитромбоцитен ефект и по-ниска интериндивидуална вариабилност са с по-добри фармакологични параметри. Тикагрелор е обратим инхибитор на P2Y12 рецептора с бърза абсорбция и не изисква метаболитна активация, но има кратък полуживот /6-12 часа/. Всички P2Y12 инхибитори трябва да се използват с повишено внимание при пациенти с висок хеморагичен риск или значима анемия. Много от пациентите с ОМИ със STсегмент елевация са на предварително на лечение с антитромбоцитни/антикоагулантни медикаменти или се нуждаят след това от дългосрочна антикоагулация. Добавянето на ДАТ /двойна антитромбоцитна терапия/ към пероралната антикоагулация повишава двукратно до трикратно риска от хеморагични усложнения в сравнение със самостоятелна антикоагулация. Кангрелор е мощен обратим P2Y12 инхибитор /специфичен блокер на пуриновите рецептори/ за интравенозно приложение с бързо начало и край на действие. Изследван е в три рандомизирани контролирани изпитвания, включващи пациенти с ПКИ за стабилна ангина или остър коронарен синдром /ОКС/ спрямо насищане с клопидогрел или плацебо. Сборният анализ на тези три проучвания показва, че кангрелор понижава перипроцедурните исхемични усложнения за сметка на повишен хеморагичен риск. Фактът, че не се използват силни P2Y12 инхибитори /празугрел или тикагрелор/ при пациентите с ОКС и само 18% от набраните пациенти са били с ОМИ със ST-сегмент елевация, ограничава приложимостта на резултатите в сегашното практическо поведение при пациенти с ОМИ със ST-сегмент елевация. Независимо от това, кангрелор може да се има предвид при пациенти, които не са лекувани предварително с перорални P2Y12-рецепторни инхибитори към момента на ПКИ или при тези, които се считат за неспособни да използват перорални средства. Блокери на гликопротеиновите / ГП /IIb/IIIa рецептори  Абсиксимаб  Ептифибатид  Тирофибан Ептифибатид – се прилага в инфузионен разтвор, като всеки мл от разтвора съдържа 0,75 mg ептифибатид; един флакон от 100 ml инфузионен разтвор съдържа 75 mg активно вещество. Това е синтетичен цикличен хептопептид, съдържащ 6 аминокиселини, включително един цистеинамид и един меркаптопропионилов остатък. Медикаментът инхибира обратимо агрегацията на тромбоцитите и принадлежи към класа RGD /аргинин-глицин-аспартат/ миметиците. Ептифибатид възпрепятства свързването на фибриногена, фактора на von Willebrand и други адхезивни лиганди към глекопротеиновите IIb/IIIa рецептори. Инхибицията на агрегацията на тромбоцитите е зависима от дозата и концентрацията. Ефектът на ептифибатид се наблюдава незабавно след приложението на 180 μg/kg интравенозен болус. При продължителна инфузия на 2,0 μg/kg/min резултатът е повече от 80 % инхибиране на АДФ-индуцираната агрегация. При пациенти с креатининов клирънс под 30-50 ml/min след приложение на 2 μg/kg/ min е постигнато 100% инхибиране на агрегацията на тромбоцитите. Препоръката е ептифибатид да се прилага едновременно с хепарин и/или ацетилсалицилова киселина. Няма до момента сериозен клиничен опит за приложение на медикамента заедно с НМХ. Тирофибан 0,25 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор и е от фармакотерапевтичната група на инхибиторите на тромбоцитната агрегация. Представлява непептиден антагонист на ГП IIb/IIIa рецептори, възпрепятствайки свързването им към фибриногена. Едновременното приложение на аграстат в едночасова инфузия в доза 0,15 mkg/kg/min и ацетилсалицилова киселина води до почти максимална инхибиция на тромбоцитната агрегация и умерен адитивен ефект за удължаване времето на кървене. При пациенти, при които вливането на тирофибан започва в началото на инвазивната процедура, двуфазовата инфузионно схема на насищащо струйно вливане със скорост 10 mkg/kg/min за 5 минути, последвано от поддържаща инфузия на 0,15 mkg/kg/min за 16 до 24 часа в съчетание с НФХ и ацетилсалицилова киселина води до над 90% инхибиция на АДФ- индуцираната тромбоцитна агрегация. След спиране на вливането функцията на тромбоцитите се възстановява бързо до изходните нива. Медикамента преминава плацентарната бариера при плъхове и зайци. Няма данни, че рутинната предварителна предболнична употреба на гликопротеин /ГП/ IIb/IIIa инхибитори преди първична ПКИ е полезна. Гликопротеиновите IIb/IIIa рецептори се експресират на повъхността на тромбоцитите в резултат на тяхната активация и се свързват с фибриногена. Свързването им с фибриногена води до формиране на тромбин, което е финалната фаза на тромбообразуването. Известно е, че немотивираното им приложение повишава хеморагичния риск в сравнение с рутинната употреба в катетеризационната лаборатория. Употребата на абсиксимаб плюс нефракциониран хепарин /НФХ/ по време на процедурата не води до по-голяма полза в сравнение с бивалирудин например. Употребата на ГП IIb/IIIa инхибитори като спасителна терапия в случай на ангиографски данни за голям тромб, забавена или липсваща реперфузия и други тромботични усложнения е разумна, въпреки че тази стратегия не е изследвана в рандомизирано проучване. Като цяло, няма основания да се препоръчва рутинна употреба на ГП IIb/IIIa инхибитори при първична ПКИ. Интракоронарното приложение на ГП IIb/IIIa инхибитори не превъзхожда венозното им използване. - Антикоагулантни медикаменти през перипроцедурния период Вариантите за антикоагулант при първична ПКИ включват прилагане на НФХ и НМХ, /главно еноксапарин/. Не се препоръчва употреба на фондапаринукс /индиректен блокер на фактор Ха/, тъй като в контекста на първичната ПКИ в изпитване OASIS 6 /Organization for the Assessment of Strategies for Ischemic Syndromes 6/ е бил свързан с потенциална вреда поради тромбозиране на върха на катетъра. Фондапаринукс може да се използва до извършване на ПКИ. Не е провеждано плацебо-контролирано проучване за оценка на НФХ при първична ПКИ, но с него е натрупан много голям клиничен опит. Дозировката трябва да следва стандартните препоръки при ПКИ /начален болус 70–100 U/ kg или 5000 U/. Липсват солидни данни, даващи основание активираното време на съсирване да бъде критерий за определяне на прилаганата доза или мониториране на НФХ, а ако се използва активираното време на съсирване, това не трябва да е причина за забавяне на реканализацията на виновната артерия. В рандомизирано проучване по открит протокол ATOLL /Acute myocardial infarction Treated with primary angioplasty and inTravenous enOxaparin or unfractionated heparin to Lower ischaemic and bleeding events at shortand Long-term follow-up/, включващо 910 пациенти с ОМИ със ST-сегмент елевация, е направено сравнение между интравенозен болус еноксапарин /0.5 mg/kg/ и НФХ. Първичният комбиниран краен резултат – смърт или ОМИ до 30-ия ден, процедурен неуспех или голяма хеморагия, не е намален сигнификантно при лечение с еноксапарин /17% редукция на релативния риск, р = 0.063/, но настъпва понижение на комбинирания главен вторичен краен резултат, отчитащ смърт, рекурентен ОМИ или ОКС, или спешна реваскуларизация. Важно е, че няма данни за по-висока честота на хеморагии при употреба на еноксапарин спрямо НФХ. В per protocol-анализ на изпитване ATOLL (87% от проучваната популация) интравенозен еноксапарин показва предимство спрямо НФХ, изразяващо се в понижение на първичния краен показател, крайните показатели за исхемия, смъртността и големите хеморагии. В мета-анализ на 23 проучвания върху ПКИ /30 966 пациенти, 33% първична ПКИ/ еноксапарин е свързан със значимо понижение на смъртността в сравнение с НФХ. Този ефект е особено значим в контекста на първична ПКИ и включва редуциране на големите хеморагии. На базата на тези съображение, еноксапарин трябва да се има предвид при пациенти с ОМИ със ST-сегмент елевация. Бивалирудин - флакон прах за концентрат за инжекционен или инфузионен разтвор 250 mg бивалирудин /bivalirudin/ е тромбинов инхибитор, който може също да се използва перипроцедурно като антикоагулант при пациенти с ОМИ със ST-сегмент елевация. Бивалирудин е директен и специфичен тромбинов инхибитор, който се свързва както с каталитичния центор, така и с външния анион-свързващ участък на свободния в течната фаза и свързания със съсирека тромбин. Действието на бивалирудин към тромбина и неговия ефект са обратими, тъй като тромбинът бавно разцепва Arg3-Pro4 връзката, което води до възстановяване функцията на активния участък на тромбина. Следвателно бивалирудинът действа като неконкурентен инхибитор на тромбина, но с времето преминава и се проявява като конкурентен инхибитор, с което е възможно първоначално инхибираните тромбинови молекули да взаимодействат с други съсирващи субстрати. Бивалирудинът удължава аРТТ, тромбиновото време, и протромбиновото време в нормална човешка плазма в зависимост от концентрацията. Фармакодинамичните ефекти на бивалирудина могат да се оценят и чрез измерване на активираното тромбообразуващо време /АСТ/. Индикациите за използване на бивалирудин включват възрастни пациенти, на които се извършва ПКИ, включително първична ПКИ при пациентис ОКС. Пет специфични рандомизирани контролирани проучвания сравняват бивалирудин с НФХ с или без планирано приложение на ГП IIb/IIIa инхибитори при пациенти с ОМИ със ST-сегмент елевация. Мета-анализ на тези проучвания показва полза от бивалирудин по отношение на смъртността и намаляване на риска от големи хеморагии, но при повишен риск от остра стент тромбоза. В проучване MATRIX, включващо 7213 пациенти с ОКС (56% с ОМИ със ST-сегмент елевация ), бивалирудин не понижава честотата на първичната крайна цел /(комбинация от смърт, ОМИ или инсулт/ в сравнение с НФХ. Бивалирудин е бил свързан с по-ниска обща и сърдечносъдова смъртност, по-малко хеморагии и повече случаи на сигурна стент тромбоза. Наскоро публикуваният поданализ за ОМИ със ST-сегмент елевация потвърждава липсата на статистическо взаимодействие между вида на ОКС и клиничния изход в рамките на проучването. Проучването MATRIX показва, че удължаването на инфузията с бивалирудин след ПКИ не подобрява клиничния изход спрямо бивалирудинова инфузия, ограничена до времетраенето на ПКИ. Post-hoc анализ обаче е показал, че удължаването на инфузията на бивалирудин с пълна доза след ПКИ е било свързано с най-ниския риск от исхемични и хеморагични събития, което съответства на сегашната лекарствена характеристика на медикамента. На базата на тези данни бивалирудин трябва да се има предвид при ОМИ със ST-сегмент елевация, особено при пациенти с висок хеморагичен риск. Бивалирудин се препоръчва при пациенти с хепарин-индуцирана тромбоцитопения. Рутинна следпроцедурна антикоагулантна терапия след първична ПКИ не е показана, освен когато има отделни показания за пълна доза антикоагулант /например поради предсърдно мъждене , механични клапи или ЛК тромб / или профилактични дози с цел профилактика на венозния тромбоемболизъм при пациенти, нуждаещи се от продължителен постелен режим. - Пациенти с ОМИ със ST-сегмент елевация на предварително лечение с антикоагуланти Специфични особености на терапията при пациенти с ОМИ със ST –сегмент елевация на предварително лечение с антикоагуланти, реферирани за фибринолитична/ПКИ реперфузионна стратегия : 1. Поради факта, че пациентите с ОМИ със ST –сегмент елевация могат да бъдат на предварителна антикоагулантна терапия, а тя е противопоказание за фибринолиза, те трябва да бъдат насочени за първична ПКИ, независимо от продължителността на времето до реперфузия. 2. Пациентите трябва да получат допълнителна парентерална антикоагулация, независимо от момента на получаване на последната доза перорален антикоагулант 3. Да се избягва предварително приложение на IIb/IIIa инхибитори 4. При всички пациенти с ОМИ със ST–сегмент елевация трябва да се проведе насищане с ацетилсалицилова киселина, а P2Y12 инхибитор на избор е клопидогрел в насищаща доза преди или по време на ПКИ; не се препоръчват празугрел или тикагрелор. 5. Хроничната антикоагулантна терапия не трябва да се спира при приемането . Преход към аорто-коронарен байпас хирургия – терапевтични съображения във връзка с антитромбоцитно/антиоагулантно лечение Поради липса на рандомизирани данни, оптималният момент за неспешна коронарна хирургия при стабилизирани пациенти след ОМИ трябва да се определи индивидуално. Пациенти с хемодинамично влошаване или които са имали по-висок риск от рецидивиращи исхемични събития /пациенти с голяма зона на застрашен миокард поради критични коронарни стенози или рекурентна исхемия/ трябва да бъдат оперирани колкото може по-скоро без изчакване на пълното възстановяване на тромбоцитната функция след спиране на антитромбоцитната терапия. При всички останали пациенти най-добрият компромис е може би период на изчакване 3–7 дни /най-малко 3 след спиране на тикагрелор, 5 дни за клопидогрел и 7 дни за прасугрел/. Не се препоръчва прекратяване на лечението с ацетилсалицилова киселина. Първият прием на ацетилсалицилова киселина се препоръчва да бъде 6–24 часа след операцията, ако липсва продължаващо кървене. - Терапии, целящи ограничаване на размерите на инфаркта и на микроваскуларната обструкция, с/без реперфузия Окончателните размери на инфаркта и на микросъдова обструкция са важни независими прогностични фактори за дългосрочна смъртност и сърдечна недостатъчност при пациенти преживели ОМИ със ST-сегмент елевация. Микросъдовата обструкция се дефинира като неадекватна миокардна перфузия след успешно механично отваряне на виновната артерия и се дължи на няколко фактора. В предклинични и малки клинични изпитвания е показана полза от различни стратегии, като коронарно следкондициониране, отдалечено исхемично кондициониране, ранно интравенозно приложение на метопролол, ГП IIb/IIIa инхибитори, лекарства протектиращи митохондриалния интегритет или метаболизма на азотния окис, аденозин, глюкозни модулатори, хипотермия и други. Все още няма успешна фармакотерапия, насочена към намаляване на исхемията/реперфузионното увреждане /размерите на ОМИ/, която да е ясно последвана от подобрени клинични резултати. Най-успешната медикация в това отношение в момента се извършва чрез: бета блокери, нитрати, АСЕ инхибитори, АРБ. Намалението на исхемията/реперфузионното увреждане по принцип и в частност на микросъдовата обструкция остава неосъществена мярка за по-нататъшно дългосрочно подобрение на камерната функция при ОМИ със ST-сегмент елевация. 1. Бета блокери в острата фаза на ОМИ със ST-сегмент елевация. Ранно венозно приложение на бета-блокер. Бета блокерите за венозно приложение са митопролол и есмолол. При пациенти, подложени на фибринолиза ранното i.v. лечение със бета-1 селективни бета блокери намалява честотата на острите злокачествени камерни аритмии, въпреки че няма ясни доказателства за дългосрочна полза. Проучването METOCARD-CNIC /Effect of Metoprolol in Cardioprotection During an Acute Myocardial Infarction /при пациенти, подложени на първична ПКИ/n = 270/ показва, че много ранното приложение на интравенозен metoprolol -15 mg по време на диагностиката при пациенти с преден ОМИ със ST-сегмент елевация без признаци на сърдечна недостатъчност и със САН >120 mmHg е свързано с ограничаване на инфарктните размери, оценени чрез ядрено-магнитен резонанс на 5–7 ден /25.6 g vs. 32.0 g; р = 0.012/ и с по-висока ЛК фракция на изтласкване /ЛК ФИ/, измерена след 6 месеца отново чрез ЯМР (48.7% vs. 45.0%;р = 0.018), в сравнение с контролното лечение. Всички пациенти без противопоказания са получили перорален метопролол в рамките на 24 часа. Честотата на MACE /големи неблагоприятни сърдечни събития - комбинация от смърт, хоспитализация поради сърдечна недостатъчност, реинфаркт или злокачествени камерни аритми/ след 2 години е съответно 10.8% vs. 18.3% в подгрупата с интравенозен метопролол и контролната група /р = 0.065/. Лечението с метопролол е свързано и със значимо понижение на честотата и разпространението на микросъдова обструкция. Всички пациенти без противопоказания са получили перорален метопролол в рамките на 24 часа. Честотата на MACE /комбинация от смърт, хоспитализация поради сърдечна недостатъчност, реинфаркт или злокачествени камерни аритмии/ след 2 години е съответно 10.8% vs. 18.3% в подгрупата с интравенозен метопролол и контролната група /р = 0.065/. В проучването EARLY-BAMI /Early Intravenous Beta-Blockers in Patients With ST-Segment Elevation Myocardial Infarction Before Primary Percutaneous Coronary Intervention/ пациенти с ОМИ със ST-сегмент елевация в рамките на 12 часа от началото са рандомизирани да получат интравенозно приложен метопролол -5 mg при включването и допълнителни 5 mg непосредствено преди ПКИ или плацебо. Всички пациенти без противопоказания са получили перорален метопролол в рамките на 12 часа. Ранното приложение на метопролол не показва статистически достоверна полза, изразяваща се в ограничаване на измерените с ЯМР размери на инфарктната зона – първичен краен показател на изпитването, наличен само при 342 пациенти /55%/ или на нивото на освободените сърдечни биомаркери. Ранното приложение на интравенозен метопролол обаче е свързано с гранична степен на понижение на злокачествените камерни аритмии /3.6% vs. 6.9%; р = 0.050/. Пациентите, лекувани с интравенозно приложен метопролол, също така не показват нарастване на риска от хемодинамична нестабилност, атриовентрикуларен /A-V/ блок или MACE след 30 дни. Post hoc анализи на проучвания с първична ПКИ, изследващи други хипотези показват, че ранното интравенозно приложение на бета блокер би могло да се свърже с клинична полза, но не могат да се изключат нарушения в подбора, дори и след коригиране на дисбаланса при входящите характеристики. На базата на сега наличните доказателства, ранното интравенозно приложение на бета блокери в момента на диагностициране, последвано от перорални бета блокери трябва да се има предвид при хемодинамично стабилни пациенти, подложени на фибринолитична терапия и/или първична ПКИ. 2. Нитрати в ранната фаза на ОМИ със ST-сегмент елевация за ограничаване на инфарктната зона и за лечение на СН Нитратите са фармакологична група за интравенозно и перорално приложение. При пациенти в ранна фаза на ОМИ със ST-сегмент елевация се прилага венозен нитроглицерин под форма на воден разтвор 1 mg/ml за инфузия. В 1 ml инфузионен разтвор се съдържа 1,0 mg глицерин тринитрат; в 5 ml инфузионен разтвор се съдържа 5,0 mg глицерил тринитрат; в инфузионен разтвор 10 ml се съдържа 10,0 mg и в инфузионен разтвор 50 ml - 50,0 глицерил тринитрат. Органичните нитрати проникват в гладкомускулните клетки с участието на сулфхидрилни групи и активират гуанилатциклазата, чрез коята се постига релаксация на съдовата стена. Основният клиничен ефект при пациенти със СН се постига по хемодинамичен път чрез понижаване на преднатоварването. Ефектът от тяхното приложение може да се атенюира във връзка с възникване на т. нар. нитратен толеранс, когато за постигане на целевия ефект са необходими все по-високи дози от медикамента. Очаквано толеранс може да възникне когато серумните нива на нитратите се поддържат продължително време над определеното прагово ниво. Нитратен толеранс може да настъпи още в първите 24 часа от приложението им. Ако лечението с интравенозно приложени нитрати се прекрати за период 12-24 часа може да се наблюдава възстановяване на ефектите им. Толерансът между нитратите е кръстосан. Ако възникването се дължи на предварително лечение с изосорбид динитрат, инравенозният нитраглицерин може да има ефект, но той е значимо по-слаб. При пациенти с ОМИ със ST-сегмент елевация, специално при такива с признаци на остра СН, лечение с нитрати трябва да се предприеме колкото може по-рано. Ако САН надвишава 100 мм Hg може да се вливат 2-8 mg/час /33-133 µg за минута/, по изключение до 10 mg /166 µg на минута/. Основни противопоказания за лечение с нитрати са: кардиогенен шок, тежка хипотония /САН под 90 mm Hg/, предварително лечение с фосфодиестеразни инхибитори при пациенти с БАХ или за лечение на еректилна дисфункция. Рутинната употреба на нитрати при ОМИ със ST-сегмент елевация не показва специална полза за значима редукция в площта на ОМИ в рандомизирани контролирани проучвания спрямо плацебо и не се препоръчва. Венозните нитрати могат да бъдат полезни по време на острата фаза при пациенти с хипертония или сърдечна недостатъчност, при условие, че няма данни за развитие на хипотония, не се касае за случай на ДК инфаркт или пациентът не е употребявал фосфодиестеразни-тип 5-инхибитори /PDH-5/ през последните 48 часа. 3. АСЕ-конвертиращ ензим инхибитори и АРБ /ангиотензин II рецепторни блокери ACE инхибитори се препоръчват при пациенти с понижена ЛК ФИ /≤40%/ в условия на преден обширен ОМИ или пациенти, които имат клиниични прояви на сърдечна недостатъчност в ранната фаза независимо от локализацията на инфарктната зона. Системен обзор на проучвания върху ранна ACE инхибиция при ОМИ със ST-сегмент елевация показва, че тази терапия е безопасна, с добра поносимост и е свързана с малка, но значима редукция на 30-дневната смъртност при най-голяма полза през първата седмица. Лечението с ACE инхибитори се препоръчва при пациенти със систолна ЛК дисфункция или сърдечна недостатъчност, хипертония или диабет и трябва да се вземе предвид при всички пациенти с ОМИ със ST-сегмент елевация ОМИ със ST-сегмент елевация. Пациентите, които не понасят ACE инхибитор, може да получат ангиотензин II рецепторен блокер /АРБ/. В контекста на ОМИ със ST-сегмент елевация е установено, че валсартан не е по-лош от каптоприл в проучването VALIANT /VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion/ по отношение на първичната крайна цел. Проучванията върху ефекта на АСЕ инхибицията през първите часове на ОМИ със STсегмент елевация, локализиран в предна стена на ЛК и с прояви на СН показва, че тази терапия е безопасна, с добра поносимост и свързана с малка, но значима редукция на 30- дневната смъртност, с най-голяма полза през първата седмица. Спорни са данните за приложение на АСЕ инхибитори при пациенти без СН на фона на долен ОМИ. Има клинични данни, че АСЕ инхибиторите /АРБ при тази популация с ОМИ със ST-сегмент елевация, могат да допринесат за увеличение на смъртността. 4. Минералкортикоидни рецепторни антагонисти /МРА/ в острата фаза на ОМИ със ST-сегмент елевация Терапия с минералкортикоиден рецепторен антагонист /МРА/ се препоръчва при пациенти с ЛК дисфункция /ЛК ФИ ≤40%/ и сърдечна недостатъчност след ОМИ със STсегмент елевация. Данните от клинични изпитвания показват, че селективният алдостерон-рецепторен антагонист еплеренон понижава заболяемостта и смъртността при тези пациенти. В проучването EPHESUS /Eplerenone Post-AMI Heart failure Efficacy and SUrvival Study/ 6642 пациенти след ОМИ с ЛК дисфункция /LVEF ≤40%/ и симптоми на сърдечна недостатъчност/диабет са рандомизирани в рамките на 3–14 дни след инфаркта и получават еплеренон или плацебо. След среден срок на проследяване 16 месеца се установява 15% релативна редукция на общата смъртност и 13% редукция на комбинирания показател, включващ смърт и хоспитализация за сърдечно-съдови събития. Две скорошни проучвания също показват благоприятен ефект от ранно лечение с МРА в условията на ОМИ със ST-сегмент елевация и без прояви на сърдечна недостатъчност. В проучавенот REMINDER /DoubleBlind, Randomized, Placebo-Controlled Trial Evaluating The Safety And Efficacy Of Early Treatment With Eplerenone In Patients With Acute Myocardial Infarction/ 1012 пациенти с остър ОМИ със ST-сегмент елевация без сърдечна недостатъчност, са рандомизирани да получат еплеренон или плацебо в рамките на 24 часа след началото на симптоматиката. След 10,5 месеца първичният комбиниран краен показател - СС смъртност, рехоспитализация или удължен начален болничен престой поради диагностициране на сърдечна недостатъчност, продължителна камерна тахикардия или мъждене, фракция на изтласкване ≤40% или повишен B-тип натриуретичен пептид /терминален про В тип натриуретичен пептид - NT-proBNP/ е с 29.4% по-малка честота в активната група срещу 18.2% в плацебо-групата /р <0.0001/, като разликата се е дължи предимно на нивата на BNP. В проучването ALBATROSS /Aldosterone Lethal effects Blockade in Acute myocardial infarction Treated with or without Reperfusion to improve Outcome and Survival at Six months follow-up/ 1603 пациенти с ОМИ със ST-сегмент елевация или високорисков ОМИ без ST-сегмент елевация, са били рандомизирани да получат еднократен интравенозен болус калиев канреноат /200 mg/, последван от спиронолактон /25 mg дневно/ срещу плацебо. В проучването като цяло не е бил установен значим ефект върху комбинирания краен показател-смърт, ресусцитиран сърдечен арест, значима камерна аритмия, показание за имплантируем дефибрилатор или новопоявила се или влошаваща се сърдечна недостатъчност-за 6 месеца. В експлораторен анализ на подгрупата с ОМИ със STсегмент елевация /n = 1229/ неблагоприятните събития обаче са значимо по-малко в групата с активно лечение (HR 0.20, 95% CI 0.06–0.70). Бъдещи проучвания ще изяснят ролята на лечението с МРА при тези условия. Когато се използва МРА, трябва да се внимава при пациенти мъже с нарушена бъбречна функция /креатинин >221 mmol/L и при жени >177 mmol/L, а рутинното изследване на серумния калий е задължително. 5. Калциеви антагонисти При пациенти с противопоказания за бета-блокери, особено при наличие на обструктивна болест на дихателните пътища, очакването е, че калциевите антагонисти са разумен вариант за пациенти без сърдечна недостатъчност или ЛК дисфункция, когато е необходимо антиисхемично лечение. От друга страна обаче рутинната употреба на бързодействащи дихидропиридини особено в ранната фаза не е успява да покаже полза при пациенти с ОМИ със ST-сегмент елевация и по тази причина те трябва да се предписват при ясни допълнителни показания, като хипертония или резидуална ангина и в комбинация с бета блокер. До момента не се открива благоприятен ефект върху смъртността или реинфаркта при тенденция към по-висока смъртност при пациентите с ОМИ със ST-сегмент елевация, лекувани с нифедипин. Прилагането на калциев антагонист от друг клас /фенилалкиламин/ с негативен хронотропен ефект – верапамил при пациенти с ОМИ със ST-сегмент елевация /DAVIT I/ при пациенти без сърдечна недостатъчност още в интензивно отделение показва статистически сигнификантно намаление на 18-месечната свъртност /р = 0,02/, на честотата на реинфаркта / р=0,02/ и на големите усложнения /р=0,01/ в сравнение с плацебо. Статистичеки достоверна разлика обаче не се установява при пациенти със СН. - Специални групи пациенти ОМИ със ST-сегмент елевация Пациенти в напреднала възраст Поради застаряване на населението се очаква процентът на възрастни пациенти с ОМИ със ST-сегмент елевация да нараства. Тъй като е възможно тези пациенти да се представят с нетипични симптоми, диагнозата ОМИ може да се забави или да бъде пропусната. Освен това, по-възрастните имат повече коморбидности и при тях има по-малка вероятност за прилагане на реперфузионна терапия в сравнение с по-младите пациенти. По-възрастните пациенти имат по-висок хеморагичен риск и риск от други усложнения при приложение на спешна терапия, защото хеморагичният риск нараства с възрастта, бъбречната функция показва тенденция към влошаване, а коморбидността е по-висока. Обсервационни проучвания са показали често предозиране на антитромбозната терапия при по-възрастни пациенти. Те са с по-висок риск и от механични усложнения. От първостепенна важност е при по-възрастни пациенти с нетипични оплаквания да се поддържа висока степен на суспекция за ОМИ със STсегмент елевация и те да бъдат лекувани в съответствие с препоръките и да се прилагат специфични стратегии, целящи понижаване на хеморагичния риск. Тези правила изискват повишено внимание към правилното дозиране на антитромбозната терапия, особено във връзка с бъбречната функция, уязвимостта или коморбидностите и използване при всяка възможност на радиален достъп. По отношение на реперфузията няма горна възрастова граница, особено при първична ПКИ. Пациенти със захарен диабет За пациентите със захарен диабет /ЗД/ се знае, че могат да имат нетипична гръдна болка по-често в сравнение с пациентите без диабет и началото на лечението може да закъснее. В допълнение, диабетиците обикновено страдат от дифузна атеросклеротична болест. Макар че диабетиците са с по-висок риск от смърт и усложнения (включително повторна реваскуларизация след ПКИ /, избраните антитромбозни терапии и реперфузиозната терапия са еднакви с тези при недиабетиците. Що се отнася до употребата на антитромбоцитни лекарства, по-мощните перорални P2Y12 рецепторни инхибитори /празугрел или тикагрелор/ показват ползи с по-голямо понижение на абсолютния риск при пациенти с диабет в сравнение с диабетици, лекувани с клопидогрел. Препоръчва се при всички пациенти с ОМИ със ST-сегмент елевация, с или без анамнеза за диабет или хипергликемия, след постъпването да се направи оценка и на гликемичния статус, а при диабетици и пациенти с хипергликемия, той да се контролира често. При критично болни пациенти има висок риск за причинени от хипогликемия събития, ако се приложи интензивна инсулинова терапия. Поради липса на солидни данни за оптимална корекция на гликемията (т.е. прагове на лечение и глюкозни цели) при пациенти с ОМИ със STсегмент елевация, подходът вероятно трябва да бъде внимателен, но без стремеж за строг контрол на кръвната захар. В острата фаза е разумно хипергликемията да се лекува /т.е. да се поддържат стойности на глюкозата ≤11.0mmol/L/, но абсолютно да се избягва хипогликемия. С цел оценка на риска от бъбречна недостатъчност при пациенти на метформин и/или натрий-глюкоза котранспортер-2 /SGLT2/ инхибитори се препоръчва измерване на eGFR /скорост на гломерулна филтрация/. Нереперфузирани пациенти Пациенти, които поради специфични причини /напр. голямо закъснение/ не успяват да получат реперфузионна терапия в рамките на препоръчваното време /първите 12 часа/, трябва незабавно да бъдат клинично оценявани с цел да се изключи клинична, хемодинамична или електрическа нестабилност. Рутинната терапия при такива пациенти следва препоръките за медикаментозно лечение, описани в глави за лечение по време на острата и хронична фаза на ОМИ. Трябва да се има предвид обаче, че след 12-24 часова фармакотерапия трябва да се има предвид неинвазивно изследване за наличие на остатъчна миокардна исхемия/виталитет, целящо вземане на решение за късна инвазивна стратегия или планова коронарна ангиография. Рутинна ПКИ не е показана обаче при тотално оклудирана виновна коронарна артерия след първите 48 часа от началото на симптоматиката, поради повишен риск от късни усложнения. Пациенти с ОМИ със ST-сегмент елевация и бъбречна дисфункция Бъбречна дисфункция, когато изчислената скорост на гломерулна филтрация е //GFR) <30mL/min/1.73 m2/, се среща в приблизително 30– 40% от пациентите с ОКС и е свързана с по-лоша прогноза и повишен риск от вътреболнични усложнения. Поради различията в представянето /по-ниска честота на гръдна болка и по-малко типични ЕКГ критерии/ диагнозата може да бъде забавена. Макар, че решенията за реперфузия при пациенти с ОМИ със ST-сегмент елевация трябва да се вземат преди да е оценена бъбречната функция, важно е скоростта на ГФ да бъде изчислена, колкото е възможно по-скоро. Видът и дозата на антитромбозното средство и количеството контрастно вещество трябва да се определят съобразно данните за бъбречната функция. Пациенти с ОКС и хронично бъбречно заболяване /ХБЗ/ често получават висока доза антитромбозни средства, което допринася за повишен хеморагичен риск. По тази причина, при пациенти с известно или очаквано понижение на бъбречната функция има няколко антитромбозни средства, от които трябва да се въздържаме или на които дозата да се редуцира в съответна степен. Осигуряването на достатъчна хидратация по време на и след първична ПКИ и ограничаването на дозата на контрастното средство /предпочитат се нискоосмоларни контрастни вещества/ са важни стъпки към минимизиране на риска от поява на контраст-индуцирана нефропатия. - Усложнения при пациенти с ОМИ с елевация на ST-сегмента Поведение при пациенти с ОМИ със ST- сегмент елевация и с развитие на остра СН и кардиогенен шок /вж. също глава 6/ При пациентите със сърдечна недостатъчност трябва да се провежда постоянно наблюдение на сърдечния ритъм, артериалното налягане и диурезата. Механизмът на сърдечната недостатъчност се нуждае от ранно изясняване. Пациентите с белодробен оток и SaO2 <90% или парциално налягане на кислорода /PaO2/ <60 mmHg /8.0 kPa/ се нуждаят от терапия с кислород и проследяване на SaO2 с цел корекция на хипоксемията до прицелна стойност 95% и може да имат нужда от периодично изследване на кръвните газове. Началното фармакологично лечение включва интравенозно приложение на бримкови диуретици /напр. фуроземид 20–40 mg с повтаряне на тези дози през необходимите интервали в зависимост от клиничната еволюция и диурезата/ и ако кръвното налягане позволява, интравенозно приложени нитрати. Да се има предвид избягване на хипотония или прекомерен спад на артериалното налягане. При липса на хипотония, хиповолемия или бъбречна дисфункция се препоръчва ранна употреба на бета блокери, АСЕ инхибитори/АРБ и/или МРА. Основно значение има лечението на причината. Ритъмните нарушения, клапната дисфункция и хипертонията трябва да се коригират възможно най-рано. Хипертонията трябва да бъде лекувана незабавно с перорални АСЕ инхибитори/АРБ и i.v. нитрати. В много тежки случаи може да се наложи инфузия на натриев нитропрусид. Персистиращата миокардна исхемия трябва да бъде лекувана с бетаблокери и по възможост с ранна реваскуларизация. Пациенти с тежка симптоматика и белодробен оток могат да имат нужда и от интаревенозно приложен морфин с цел намаляване на диспнеята и безпокойството, но рутинна употреба не се препоръчва, поради съображения за безопасност, тъй като той може да предизвика гадене и хипопнея. Неинвазивната вентилация с позитивно налягане /непрекъснато позитивно налягане в дихателните пътища, бифазно позитивно налягане в дихателните пътища/ или с високодебитна назална канюла е ефективно средство за лечение на белодробния едем и трябва да се има предвид при пациенти с респираторен дистрес / дихателна честота >20 вдишвания/минута, SaO2 <90% / и да стартира навреме. Ултрафилтрация с цел намаляване на натоварването с течности може да се има предвид при пациенти, които са рефрактерни на диуретици, особено при пациенти с хипонатриемия. При пациенти със сърдечна недостатъчност и със задоволително артериално налягане /САН >90 mmHg/, но с тежка редукция на сърдечния дебит, водещ до компрометиране на перфузията на витални органи, която не реагира на стандартната фармакологична терапия, може да се има предвид лечение с добутамин или левозимендан. Клиничните данни за левосимендан при кардиогенен шок обаче са ограничени /вж глава 6/. Овладяване на хипотонията При пациенти с хипотония и нормална перфузия без данни за конгестия или обемно претоварване /колабираща долна празна вена/ трябва да бъде изпробвано внимателно обемно натоварване след отхвърляне на усложнения, като механични компликации или тежка митрална регургитация, с мониториране на централното венозно налягане. Задължителна е корекция или контрол на брадикардията или тахиаритмиите. При пациенти с ДК инфаркт трябва да се избягва обемно претоварване, защото може да влоши хемодинамиката. При персистиране на хипотонията може да се вземе предвид инторопна терапия, за предпочитане с добутамин. Кардиогенен шок - фармакологичната терапия цели да подобри органната перфузия чрез повишаване на сърдечния дебит и артериалното налягане /вж. също глава 6/ Кардиогенният шок се дефинира като персистираща хипотония - САН <90 mmHg, въпреки състоянието на достатъчно пълнене и с признаци на хипоперфузия. Той усложнява 6–10% от всички случаи на ОМИ със ST-сегмент елевация и остава водеща причина за болнична смъртност -50%. При пациенти с ОМИ със ST-сегмент елевация, постъпващи с кардиогенен шок, при които се преценява, че реперфузия с ПКИ е възможна след >120 минута, трябва да се приложи незабавна фибринолиза и трансфер до център за инвазивно лечение. В тези случаи при пристигане в центъра е показана спешна ангиография, независимо от ST-резолюцията и изминалото време от прилагане на фибринолизата. Настъпването на кардиогенен шок обикновено е свързано с обширно ЛК увреждане, но може да настъпи и при ДК инфаркт. Първа стъпка при пациенти с кардиогенен шок е да се идентифицира механизмът и да бъде коригирана всяка обратима причина, като хиповолемия, лекарствено-индуцирана хипотония или аритмии. На първо място трябва да бъде изключена хиповолемия, която се коригира чрез обемно заместване Алтернативата е да бъде започнато лечение на потенциалните специфични причини, като механични усложнения или тампонада Обикновено са необходими венозни инотропни средства или вазопресори с цел поддържане на САН >90 mmHg, повишаване на сърдечния дебит и подобряване на перфузията на виталните органи. Началната терапия при пациенти с преобладаващ нисък сърдечен дебит е добутамин, докато при пациенти с кардиогенен шок и тежка хипотония норадреналин може да бъде по-безопасен и по-ефективен от допамин. Левозимендан може да се има предвид като алтернатива, особено при пациенти на хронична терапия с бета блокери, тъй като неговият инотропен ефект е независим от бета-адренергичната стимулация. Диуретична терапия се препоръчва след постигане на достатъчна перфузия. Антитромбозната терапия не се различава от тази при всеки пациент с ОМИ със STсегмент елевация. Фосфодиестераза III инхибитори не се препоръчват при пациенти със ОМИ със STсегмент елевация. Специфични особености в лечението на СН и кардиогенен шок при паценти с ОМИ със ST- сегмент елевация: 1. Основна цел - подобряване на органната перфузия 2. Медикаменти на избор при САН под 90 mm Hg – добутамин, норадреналин, допамин вкл. ренална доза 3. При пациенти с ОМИ със ST-сегмент елевация, постъпващи с кардиогенен шок, за които се преценява, че реперфузия с ПКИ е възможна след >120 минута, трябва да се приложи незабавна фибринолиза - Фармакотерапевтично поведение при поява на аритмии и проводни нарушения Аритмиите и проводните нарушения са чести в ранните часове на ОМИ със ST-сегмент елевация и са важни прогностични фактори. Въпреки повишената бдителност и подобрената базисна и напреднала жизнена поддръжка, честотата на внезапната сърдечна смърт, най-вече поради бърза камерна тахикардия /КТ/ и камерна фибрилация в предболничната фаза, остава висока. Ранната реперфузионна терапия намалява риска от камерни аритмии и сърдечносъдова смърт. Наличието на животозастрашаващи аритмии определя спешна нужда от бърза и пълна реваскуларизация. Честотата на внезапната сърдечна смърт, най-вече във връзка с бърза камерна тахикардия /КТ/ и камерна фибрилация в предболничната фаза, остава висока. Ранната реперфузионна терапия намалява риска от камерни аритмии и сърдечносъдова смърт. Данните за полза от антиаритмични лекарства при пациенти с ОМИ със ST-сегмент елевация са оскъдни, а негативният ефект на антиаритмичните лекарства върху ранната смъртност е доказана. Препоръчва се внимателно приложение на антиаритмични лекарства. Трябва да се имат предвид и алтернативни методи за лечение, като електрическа кардиоверсия, стратегия на изчакване при аритмии без/с умерено хемодинамично значение или при добре подбрани случаи - сърдечно пейсиране и катетърна аблация. Препоръчва се корекция на електролитния дисбаланс и ранно лечение с бета блокери, АСЕ инхибитори/АРБ и статини. Надкамерни аритмии при пациенти с ОМИ със ST-сегмент елевация Най-честата надкамерна аритмия е пресърдно мъждене /ПМ/ със засягане на 21% от пациентите с ОМИ със ST-сегмент елевация. ПМ може да бъде предшестваща, открита за първи път или новопоявила се аритмия. Пациентите с ПМ имат коморбидности и са с по-висок риск от усложнения. В много случаи аритмията се понася добре и не се изисква специфично лечение, освен антикоагулация. При остра хемодинамична нестабилност е необходимо незабавно лечение. Оскъдна е информацията дали трябва да се предпочита честотен контрол спрямо ритъмен контрол в тази ситуация. Трябва да се има предвид електрическа кардиоверсия, но често след успешна кардиоверсия има ранен рецидив на ПМ. Контролът на ритъма в острата фаза с антиаритмични лекарства се свежда до употреба на амиодарон. Адекватен контрол на ритъма може да бъде постигнат и чрез приложение на бета блокери. При пациенти с обширно миокардно увреждане или тежка ЛК дисфункция честотен контрол се постига по-безопасно с интравенозно прилагане на дигоксин с/без едновременно приложение на интравенозен амиодарон. Необходимо е стриктно мониториране за дигоксинова токсичност при едновременно интравенозно приложение на дигоксин и амиодарон, тъй като серумните дигоксинови концентрации могат да се повишат. Няколко, но не всички проучвания показват, че честотата на новопоявило се ПМ може да бъде намалена с приложение на бета блокери, АСЕ инхибитори/АРБ, както и с ранно започване на статинова терапия. Пациенти с ПМ и рискови фактори за тромбоемболизъм трябва да бъдат лекувани с адекватна хронична перорална антикоагулация. Камерни аритмии Честотата на КТ и камерна фибрилация е намалена през последните десетилетия, най-вероятно поради въвеждането на реперфузионни стратегии и ранната употреба на бета блокери. Все пак, 6–8% от пациентите получават хемодинамично значима камерна аритмия в тази фаза. Типичният облик на аритмията е нестабилна, често полиморфна и с относително висока честота, често дегенерираща в камерна фибрилация. Най-важно значение има спешната реперфузия, тъй като исхемията е най-честата причина за такива аритмии. При липса на противопоказания като първа стъпка се препоръчват бета блокери. Може да са необходими повторни електрически кардиоверсии или дефибрилации. При липса на задоволително овладяване трябва да се обсъди интравенозно приложение на амиодарон. В случай на противопоказания за амиодарон, може да се има предвид лечение с лидокаин, въпреки че няма проучвания, сравняващи предимствата на което и да е лекарство в тази ситуация при пациенти с ОМИ със STсегмент елевация. Прогностичната роля на ранната КТ/камерна фибрилация през първите 48 часа от ОМИ със ST-сегмент елевация, е все още неизвестна. Важно е да се отбележи, че КТ или камерна фибрилация могат да настъпят по време на възстановяване на коронарния кръвоток т.нар. реперфузионни аритмии. Поради доброкачествения им дългосрочен ход, не е необходима специфична антиаритмична лекарствена терапия. Камерните екстрасистоли са много чести през първия ден на острата фаза, но има и чести комплексни аритмии /полиморфни комплекси, залпове или R върху T феномен/. Стойността им като предиктори на камерна фибрилация е под въпрос и не е необходима специфична терапия. Продължителната КТ или камерна фибрилация извън ранната фаза /обикновено 48 часа след началото на ОМИ със STсегмент елевация/, които не са предизвикани от рекурентна исхемия, имат лошо прогностично значение и в съответствие със сегашните концепции се препоръчва преценка за имплантация на кардиовертер-дефибрилатор с цел вторична превенция на внезапната сърдечна смърт. Първична превенция на внезапната съдечна смърт с кардиовертер-дефибрилатор в рамките на 40 дни след ОМИ при липса на КТ/камерна фибрилация по принцип не се препоръчва. Някои пациенти могат да развият електрическа буря и/или постоянна КТ, въпреки пълната реваскуларизация и лечението с антиаритмични лекарства, тогава единствен вариант на лечение остава катетърната аблация на тригерните зони. Синусова брадикардия и атриовентрикуларен блок Синусова брадикардия се среща често през първите часове на ОМИ със ST-сегмент елевация, особено при долен ОМИ. В някои случаи нейната поява се свързва с приложението на опиати. Най-често това състояние не налага лечение. Ако се придружава от тежка хипотония, синусовата брадикардия може да бъде повлияна с интравенозно приложен атропин. A-V блок втора степен тип I /Mobitz I или Wenckebach/ обикновено е свързан с ОМИ на долната стена на ЛК и рядко предизвиква неблагоприятни хемодинамични ефекти. На ако има такива, трябва първо да се приложи атропин и ако това не доведе до успех, да се осигури пейсиране. Средства, забавящи провеждането през A-V възела /бета блокери, дигиталис, верапамил или амиодарон/ трябва да се използват с повишено внимание. A-V блок втора степен тип II /Mobitz II/ и пълен A-V блок могат да бъдат показания за пейсиране. Секвенциално A- V пейсиране трябва да се вземе предвид при пациенти с пълен A-V блок, ДК инфаркт и хемодинамично влошаване. - Поддържащо хронично лечение след прекаран ОМИ със ST-сегмент елевация: 1. Продължително антитромбозно лечение Ацетилсалицилова киселина Ацетилсалицилова киселина се препоръчва за неопределен срок при всички пациенти с ОМИ със ST-сегмент елевация. С цел дългосрочна профилактика се препоръчват ниски дози - 75–100 mg, поради сходна честота на антиисхемичните и по-ниска честота на нежеланите събития от тези при по-високи дози. 2. Продължителност на двойната антитромбоцитна терапия /ДАТ/ и комбинираната антитромбозна терапия след ОМИ със ST-сегмент елевация ДАТ, съчетаваща ацетилсалицилова киселина и P2Y12 инхибитор /празугрел, тикагрелор или клопидогрел/ се препоръчва при пациенти с ОМИ със ST-сегмент елевация , които са подложени на първична ПКИ за срок до 12месеца. Монотерапия с клопидогрел /клопидогрел е P2Y12 инхибитор на избор/ се препоръчва за 1 месец при пациенти, лекувани с фибринолиза без последваща ПКИ. При пациенти подложени на фибринолиза и последваща ПКИ, трябва да се има предвид увеличаване на продължителността на антитромбоцитните медикаменти и се препоръчва ДАТ за 12 месеца. Мощните P2Y12 инхибитори не са достатъчно изследвани при пациенти, подложени на фибринолиза, а безопасността им като хеморагични усложнения, не е добре установена. Все пак, при пациенти, които са претърпели ПКИ след фибринолиза, след период за оценка на безопасността /48 часа/, няма биологични основания да се счита, че по-мощните P2Y12 инхибитори биха добавили риск и не биха донесли полза спрямо клопидогрел, както е при първична ПКИ. Въпреки че при пациенти с висок хеморагичен риск не са правени специфични проучвания върху оптималната продължителност на ДАТ, множество проучвания са показали, че съкращаването на ДАТ до 6 месеца в сравнение с 12 или повече месеца намалява риска от големи хеморагични усложнения без това да е за сметка на видимо нарастване на исхемичните събития. Две важни проучвания са показали полза в посока редукция на нефаталните исхемични събития при пациенти получаващи ДАТ за повече от 12 месеца. Проучването „DAPT Study“ включва само около 10% пациенти с ОМИ със ST-сегмент елевация и за момента няма информация дали в тази група пациенти има полза от прием на копидогрел или празугрел, удължен от 12 на 30 месеца. По тази причина не са възможни официални препоръки върху употребата на клопидогрел или празугрел след първата година. В съвременното проучване PEGASUS-TIMI 54 /Prevention of Cardiovascular Events in Patients with Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background of Aspirin–Thrombolysis in Myocardial Infarction 54/ са изследвани две дози тикагрелор /60 mg и 90 mg два пъти дневно/ спрямо плацебо при пациенти с анамнеза за прекаран ОМИ преди 1–3 години и с високорискови характеристики. Проучването показва намаляване на MACE с 90 mg тикагрелор. Не настъпва обаче понижение на общата смъртност, но има тенденция с гранична сигнификантност за намалена сърдечносъдова смъртност /при обединяване на двете дози/, съвместима с понижението на нефаталните събития. Режимът с 60 mg /но не и с 90 mg/ тикагрелор /плюс ацетилсалицилова киселина/ освен това понижава сигнификантно риска от инсулт в сравнение с монотерапията с ацетилсалицилова киселина. Терапията с тикагрелор обаче е свързана със значимо повишаване на хеморагичния риск. Пациентите с предшестващ ОМИ със ST-сегмент елевация съставляват 50% от цялата популация на PEGASUS-TIMI 54, а подгруповият анализ показва сравними резултати при пациенти с предшестващ ОМИ със ST-сегмент елевация и ОМИ без ST-сегмент елевация. Съгласно получените данни, удължаването на ДАТ над 1 година /до 3 години/, провеждано с ацетилсалицилова киселина плюс тикагрелор 60 mg два пъти дневно, може да се обсъжда при пациенти, които са понесли ДАТ без хеморагични усложнения и имат един допълнителен рисков фактор за исхемични събития. Необходимостта от перорална антикоагулация при пациенти с показания за ДАТ след ОМИ със ST-сегмент елевация по принцип трябва да бъде преценена внимателно и да бъде продължена само при наличие на абсолютни показания. Трябва да се вземат предвид исхемичния и хеморагичния риск. При повечето пациенти на тройна антитромбозна терапия /под формата на перорален антикоагулант, ацетилсалицилова киселина и клопидогрел/ продължителността трябва да е не повече от 6 месеца. След това пероралният антикоагулант плюс ацетилсалицилова киселина или клопидогрел трябва да се продължи за период от допълнителни 6 месеца. След 1 година има показания да се поддържа само перорална антикоагулация. В случаи на много висок хеморагичен риск, тройната терапия може да бъде съкратена до 1 месец след ОМИ със ST-сегмент елевация с продължаване на двойна терапия /перорален антикоагулант плюс ацетилсалицилова киселина или клопидогрел/ до 1 година, а след това само антикоагулант. Дозирането на пероралния антикоагулант трябва да се контролира внимателно с прицелни стойности на международното нормализирано отношение, попадащи в по-ниската част на терапевтичната скала. Когато се използват перорални антикоагуланти, които не са антагонисти на витамин К, трябва да се приложи най-ниската изследвана ефективна доза за профилактика на инсулт. Редуцирането на дозата под определените нива не се препоръчва. В проучването PIONEER AF-PCI /Open-Label, Randomized,Controlled, Multicenter Study Exploring Two Treatment Strategies of Rivaroxaban and a Dose-Adjusted Oral Vitamin K Antagonist Treatment Strategy in Subjects with Atrial Fibrillation who Undergo PercutaneousCoronary Intervention/ 2 124 пациенти с неклапно предсърдно мъждене, са били подложени на ПКИ, с поставяне на стент за първично атеросклеротично заболяване, за сравняване на безопасността на две схеми на ривароксабан и една VKA-схема. Пациентите са били разпределени на случаен принцип 1:1:1 за обща 12-месечна терапия. Пациенти с анамнеза за инсулт или ПИП са изключени. Група 1 получава ривароксабан веднъж дневно 15 mg (10 mg веднъж дневно при пациенти с креатининов клирънс 30 - 49 ml/min) плюс P2Y12 инхибитор. Група 2 получава 2,5 mg ривароксабан два пъти дневно заедно с ДТАС (двойна терапия с антиагрегантни средства, например клопидогрел 75 mg [или заместващия P2Y12 инхибитор] плюс ниска доза ацетилсалицилова киселина [АСК]) за 1, 6 или 12 месеца, последвана от ривароксабан 15 mg (или 10 mg за пациенти с креатининов клирънс 30 - 49 ml/min) веднъж дневно, плюс ниска доза АСК. Група 3 получава коригирана доза VKA плюс ДТАС за 1, 6 или 12 месеца, последвана от коригирана доза VKA, плюс ниска доза АСК. Първичната крайна точка за безопасност, клинично значимите случаи на кървене, се появяват при 109 (16,8%), 117 (18%) и 167 (26,7%) участници в група 1, група 2 и група 3, респективно (HR 0,59; 95% CI 0,47-0,76; p<0,001 за сравнението група 1 срещу 3 и HR 0,63; 95% CI 0,50-0,80; p<0,001 за сравнението група 2 срещу 3). Вторичната крайна точка за ефикасност (съставена от сърдечно-съдови събития СС смърт, МИ или инсулт), е наблюдавана при 41 (6,5%), 36 (5,6%) и 36 (6%) участници в група 1, група 2 и група 3, съответно. Не се установява значима разлика между групите по отношение на тази вторична крайна точка. Честотата на стент тромбозата е ниска и не показва разлика в трите групи. Всяка от схемите на ривароксабан показва значимо намаляване на клинично значимите случаи на кървене, в сравнение с VKA-схемата при пациенти с неклапно предсърдно мъждене, които са били подложени на ПКИ с поставяне на стент. Все пак това проучване няма достатъчна статистическа сила за оценяване на разлики в исхемичните събития, като стент тромбоза или честотата на инсулт. По тази причина сравнителният ефект от трите тествани антитромбозни режими при пациенти с висок риск от инсулт и/или стент тромбоза остава несигурен. В проучването ATLAS ACS 2–TIMI 51 /Acute Coronary Syndrome–Thrombolysis In Myocardial Infarction 51/ /n = 15 526, 50% ОМИ със ST-сегмент елевация/, ниска доза ривароксабан /2.5 mg два пъти дневно/, в допълнение към ацетилсалицилова киселина плюс клопидогрел, намалява съчетания първичен краен показател/сърдечно-съдова смърт, MI или инсулт/, както и общата смъртност при среден период на проследяване 13 месеца. Честотата на стент тромбозата намалява с една трета. Все пак, тези благоприятни ефекти са свързани с трикратно увеличение на несвързаните с хирургично лечение значими хеморагии и интракраниалните хеморагии. На базата на проучването ATLAS ACS 2–TIMI 51 при избрани пациенти с нисък хеморагичен риск, дозата от 2.5 mg ривароксабан може да се има предвид при пациенти получаващи ацетилсалицилова киселина и клопидогрел след ОМИ със ST-сегмент елевация. При пациенти с анамнеза за гастро-интестинална хеморагия се препоръчва стомашна протекция с инхибитор на протонна помпа, специално при пациенти с повече рискови фактори за хеморагия, като напреднала възраст, едновременна употреба на антикоагуланти, стероиди или нестероидни противовъзпалителни лекарства, включително висока доза ацетилсалицилова киселина, и инфекция с Helicobacter pylori. Специфични особености на продължителна антитромбозна терапия при пациенти с ОМИ със ST-сегмент елевация : 1. Медиаментозната терапия трябва да включва ДАТ, антикоагулация и терапии за вторична профилактика 2. При пациенти, реферирани за фибринолиза, се препоръчва лечение с клапидогрел в комбинация с ниска доза ацетилсалицилова киселина 3. При пациенти с/без първична ПКИ се предпочитат тикагрелор или празугрел в комбинация с ниски дози ацетилсалицилова киселина 3. Средно- и дългосрочно лечение с бета блокери Ползата от дългосрочно лечение с перорални бета блокери след ОМИ със ST-сегмент елевация е добре установена, макар че повечето от потвърждаващите данни идват от проучвания в предреперфузионната ера. Многоцентров регистър, включващ 7057 последователни случаи с ОМИ, показва полза, изразяваща се в понижение на смъртността при среден период на проследяване 2.1 години, свързана с предписване на бета блокер при изписването, макар че не е възможно да се определи зависимост между дозата и клиничния изход. Използвайки данни от регистри, значението на терапията с бета блокер за намаление честотата на сърдечносъдовите събития при 19 843 пациенти с ОКС или подложени на ПКИ,се счита за категорично установена. При среден период на проследяване 3.7 години, употребата на бета блокери се свързва със значимо понижение на смъртността /коригиран HR 0.90, 95% CI 0.84–0.96/. Връзката между бета блокерите и клиничните резултати се различава значимо между пациентите с и без ОMИ /HR за смърт 0.85 vs. 1.02; р = 0.007/. В противовес на тези резултати, в лонгитудинално обзервационно проучване, включващо 6758 пациенти с преживян ОМИ, употребата на бета блокери не се свързва с по-нисък риск от сърдечносъдови събития или смъртност. Все пак въз основа на сумираните изследователски данни трябва да се има предвид рутинно приложение на бета блокери при всички пациенти с преживян ОМИ със STсегмент елевация. Продължително лечение с бета блокери се препоръчва при пациенти с ЛК систолна дисфункция /ЛК ФИ ≤40%/ при липса на противопоказания, като остра сърдечна недостатъчност, хемодинамична нестабилност или високостепенен A-V блок. Трябва да се прилагат средства и дози с доказана ефективност. Тъй като няма проучване, насочено към определяне на продължителността на лечението с бета блокери, в момента не могат да бъдат направени препоръки в това отношение. По отношение избора на подходящ момент за започване на перорално лечение с бета блокери при пациенти с ОМИ със ST-сегмент елевация, които не са получили ранна интравенозна или перорална бета блокада, ретроспективен анализ на 5259 пациенти показва, че ранното / <24 часа / приложение на бета блокер демонстрира полза по отношение на преживяемостта, в сравнение с отложеното приложение. Следователно, при хемодинамично стабилни пациенти трябва да се има предвид започване на перорален бета блокер още през първите 24 часа. 4. Дългосрочно лечение с нитрати на пациенти с ОМИ със ST-сегмент елевация. Рутинното продължителното лечение с перорални нитрати при пациенти с ОМИ със STсегмент елевация не е препоръчително. Изследване показва, че дългосрочното лечение води до акцелериране на атеросклеротичните промени в коронарните и периферни артериални съдове. Трябва да се има предвид също, че при голям процент от лекуваните с нитрати пациенти за продължителен период от време, се наблюдават прояви на нитратен толеранс. Ако е необходимо провеждането на такава терапия, дозата на нитратите трябва да се използва в „ексцентрична„ схема с над 12 часов интервал, свободен от медикамента. Индикациите са силно ограничени и са запазени само за пациенти с труден контрол на стенокардните епизоди или пациенти със СН. 5. Дългосрочно лечение с АСЕ инхибитори/АРБ Препоръчват се главно при пациенти с ОМИ със ST-сегмент елевация и ЛК дисфункция или с клиника на СН по време на острата фаза на болестта. Ползата от терапията се наблюдава при много големи проучвания, проследяващи ранната /до 30-ия ден/ и късна смъртност и морбидност. 6. Дългосрочно лечение с минералкортикоидни рецепторни антагонисти Продължителното лечение с МРА /еплеренон/ след ранно включване в терапевтичната схема при пациенти с ОМИ със ST-сегмент елевация, изследвано в клинични проучвания, показват положителна динамика в първичните крайни цели – сърдечносъдова смъртност, рехоспитализация, честота на аритмии. Идентични са резултатите между групите пациенти с или без СН. 7. Средно- и дългосрочно лечение с калциеви антагонисти Както е известно калциевите антагонисти се представляват от две химически различни подгрупи: дихидропиридинови /нифедипин, фелодипин, амлодипин, лерканидипин/ и недихидропиридинови /верапамил, дилтиазем/. Някои калциеви антагонисти имат форми със забавено освобождаване на веществото /амлодипин, фелодипин, нифедипин, верапамил/. С изкючение на амлодипин калциевите антагонисти се подлагат на first-pass метаболизъм, което може да намали оралната бионаличност. Плазменият полуживот обикновено варира от 2 до 12 часа. По принцип при пациенти с ОМИ със ST-сегмент елевация не се препоръчва самостоятелно приложение на нифедипин с бързо освобождаване, особено ако не се придружава от лечение с бета блокер. Проучвания с приложение на изоптин /верапамил/ като продължително лечение след ОМИ със ST-сегмент елевация /проучвания David I и II/ се асоциира със значимо редуциране на общата смъртност, големите усложнения и честотата на реинфаркта при пациенти без СН. Неголеми проучвания с дилтиазем /представител на бензотиазепини/ намират полза от приложението му при пациенти с долен ОМИ за намаление на смъртността и реинфарктите при продължително лечение. 8. Липидопонижаваща терапия /вж. също глава 12/ Прилагане на лечение със статини като вторична профилактика са демонстрирани недвусмислено в клинични проучвания, които показват ползите от ранна и интензивна статинова терапия при пациенти с ОКС. Мета-анализ на проучвания, сравняващи по-интензивно спрямо не толкова интензивно понижаване на LDL-холестерол със статини доказват, че по-интензивната статинова терапия води до по-значимо понижаване на риска от сърдечносъдова смърт, нефатален ОМИ, исхемичен инсулт и коронарна реваскуларизация. За всяко понижение на LDL-холестерола с 1.0 mmol/L, допълнителното понижение на риска е подобно на пропорционалното понижение в проучвания със статини спрямо контролна група. По тази причина, статини се препоръчват при всички пациенти с ОМИ със ST-сегмент елевация, независимо от концентрацията на холестерола при диагностицирането им. Липидопонижаващото лечение трябва да започне колкото е възможно най-рано, тъй като това повишава придържането на пациента към терапията след изписването. То трябва да се прилага като високоинтензивно лечение /например аторвастатин 40 или 80 mg дневно/, тъй като е свързано с ранни и трайни клинични ползи. Изпитвания с високи дози аторвастатин и симвастатин подкрепят статинова терапия с висока интензивност още в ранната фаза на ОМИ със ST-сегмент елевация. При пациенти, които са получавали статинова терапия с ниска до умерена интензивност, се допуска тя да бъде повишена, освен когато те са с анамнеза за непоносимост към високоинтензивна статинова терапия или други характеристики, които могат да се отразят на безопасността. Целта на лечението е концентрация на LDL-C < 1.4 mmol/L или редукция на LDL-C с най-малко 50%, ако базалното ниво на LDL-C е 1.8–3.5 mmol/L4. Употреба на нискоинтензивна статинова терапия трябва да се вземе предвид при пациенти с повишен риск от нежелани реакции към статини /напр. по-възрастни, пациенти с чернодробно или бъбречно увреждане, с предшестващи нежелани реакции или потенциална опасност от взаимодействие с важна съпътстваща терапия/. Трябва да се има предвид, че след ОМИ липидният профил преминава през фазови промени с малки понижения на общия холестерол, LDL-холестерол и HDL-холестерол и успоредно повишение на триглицеридите през първите 24 часа. Препоръчва се липиден профил да се направи колкото е възможно по-рано след диагностицирането на заболяването. Липидният профил трябва да бъде изследван повторно 4–6 седмици след ОМИ с цел определяне дали са достигнати прицелните нива и от съображения за безопасност, когато липидопонижаващата терапия може да бъде коригирана. При пациенти, за които се знае, че не понасят никаква доза статин, трябва да се има предвид лечение с езетимиб. В проучване IMPROVE-IT /Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial/ 18 144 пациенти със скорошен ОКС /29% с ОМИ със ST-сегмент елевация/ са били рандомизирани да получат езетимиб 10 mg/ със симвастатин 40 mg или само симвастатин 40 mg /дозата на симвастатин е повишена стъпаловидно до 80 mg при LDL-C >2.04 mmol/L/. За период от 7 години комбинираният първичен краен показател, включващ сърдечносъдова смърт, ОМИ, хоспитализация за нестабилна ангина, коронарна реваскуларизация или инсулт е бил значимо по-нисък в групата с комбинирано лечение спрямо групата само със статин /32.7% vs. 34.7%; HR 0.94, 95% CI 0.89–0.99/. Скорошни данни от фаза I–III проучвания показват, че пропротеин конвертаза субтилизин/кексин тип 9 /PCSK9/инхибиторите, под формата на монотерапия или добавени към статинов прием, понижават LDL-C с до 60% и имат благоприятни ефекти върху триглицеридите и HDL-C. Мета-анализи на проведени проучвания с над 10 000 пациенти показват значима полза по отношение на смъртността /HR 0.45, 95% CI 0.23–0.86/, но се базират на относително малко крайни показатели. Въз основа на относително ограничени доказателства, клиницистите трябва да имат предвид добавяне на нестатиново лечение при пациенти с висок риск, които не достигат терапевтичните цели след ОМИ със ST-сегмент елевация, въпреки максималната поносима доза статин. 9. Придържане към лечението Непридържането към лечението е важна бариера пред постигането на оптималните цели на лечението и е свързано с по-неблагоприятен изход. Забавеното извънболнично проследяване за придържането към лечението е критичен фактор за постигане на оптималните цели на лечението, както и за по-голяма честота на сърдечносъдовите усложнения. В мета-анализ при 376 162 пациенти е изчислено, че придържането към сърдечносъдовата терапия е било около 57% след среден срок от 2 години. Установено е, че придържането се определя от взаимодействието на социалноикономически, свързани с терапията, със заболяването, със здравната система и с пациента фактори. Стратегия за намаляване на непридържането е употребата на комбинации във фиксирани дози или полипил, включващ основни медикаменти, водещи до намаляване на сърдечносъдовия риск под формата на хапче за еднократен дневен прием. Въпреки, че непридържането се приема като повсеместен проблем, здравните специалисти и пациентите трябва да са наясно с това предизвикателство и общуваето им да се оптимизира чрез осигуряване на ясна информация, опростяване на режимите на лечение, стремеж към споделено вземане на решение и осигуряване на многократен контрол и обратна връзка - Миокарден инфаркт с необструктивни коронарни артерии Значима част от ОМИ /между 1–14%/, настъпват в отсъствие на обструктивна />50% стеноза/ коронарна артериална болест. Установяването на необструктивна /<50%/ коронарна боест при пациенти със симптоми, насочващи към исхемия и с елевация на ST-сегмента или еквиваленти, не изключва атеротромбозна етиология, тъй като тромбозата е много динамичен процес, а подлежащата атеросклеротична плака може да бъде и необструктивна. MINOCA е работна диагноза и трябва да накара лекуващия лекар да изследва подлежащите причини. Неуспешната идентификация на подлежаща причина може да доведе при тези пациенти до недостатъчна и неподходяща терапия. Описанието на патофизиологията на различни етиологични единици, водещи до MINOCA, е извън обхвата на настоящия документ и е подробно направено и дефинирано в документ на Европейското кардиологично дружество и в специализирани обзорни статии. Пациентите с MINOCA могат да покриват критериите за ОМИ тип 1 и тип 2 съгласно универсалната дефиниция на ОМИ Съществуват различни етиологични фактори, водещи до MINOCA, които могат да бъдат групирани по следния начин: 1. нарушения в епикардните коронарни артерии /напр. руптура, улцерация, фисура или ерозия на атеросклеротична плака или коронарна дисекация при необструктивна коронарна артериална болест или при нейната липса /ОМИ тип 1/; 2. дисбаланс между кислородно снабдяване и нужди /напр. коронарен артериален спазъм и коронарен емболизъм/ /ОМИ тип 2/; 3. коронарна ендотелна дисфункция /напр. микроваскуларен спазъм/ /ОМИ тип 2/; и 4. миокардни нарушения без обхващане на коронарните артерии /напр. миокардит или Takotsubo синдром/. Последните две групи могат да имитират ОМИ, но е по-добре да бъдат класифицирани като състояния на миокардно увреждане. Идентификацията на подлежащата причина за MINOCA трябва да доведе до специфични стратегии за лечение. Въпреки че клиничният изход от MINOCA зависи силно от подлежащата причина, прогнозата му като цяло е сериозна поради 1-годишна смъртност към 3.5%. С цел определяне на причината за MINOCA се препоръчва използване на допълнителни диагностични изследвания, освен коронарна ангиография. След изключване на обструктивна коронарна артериална болест при даден пациент с ОМИ със ST-сегмент елевация трябва да се има предвид ЛК ангиография или ехокардиография в острата фаза с цел определяне на кинетиката на стената или откриване на перикарден излив. В допълнение, при суспекция за някоя от възможните описани по-горе етиологии, трябва да се има предвид приложение на допълнителни диагностични изследвания. ГЛАВА ТРЕТА ПРEПОРЪКИ ЗА ФАРМАКОТЕРАПИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ОСТРИ КОРОНАРНИ СИНДРОМИ БЕЗ ПЕРСИСТИРАЩА ЕЛЕВАЦИЯ НА ST- СЕГМЕНТА Дефиниции, патофизиология и епидемиология Водещият симптом, който дава начало на диагностичната и терапевтичната каскада при пациенти със суспектни остри коронарни синдроми /ОКС/ е гръдна болка с характеристика на стенокардия. Пациенти с гръдна болка с характеристика на стенокардия, но без персистираща елевация на ST-сегмента е компонент от групата на острите коронарни синдроми. Промените в ЕКГ могат да включват персистираща или преходна депресия на ST-сегмента, инверсия на Т-вълните, плоски Т-вълни или нормализация на Т-вълните, а ЕКГ може да бъде и нормална. Клиничният спектър на ОКС без ST-елевация може да варира от напълно асимптомни пациенти до пациенти с продължаваща исхемия, електрическа или хемодинамична нестабилност или сърдечен арест /ВСС –внезапна сърдечна смърт/. От патоанатомична гледна точка на миокардно ниво става дума за кардиомиоцитна некроза /миокарден инфаркт без ST-елевация/, по-рядко миокардна исхемия без клетъчна загуба - нестабилна стенокардия. Малка част от пациентите могат да имат продължаваща миокардна исхемия, характеризираща се с един или повече от следните признаци: рецидивираща или продължаваща стенокардна болка, изразена ST-депресия в 12-каналната ЕКГ, сърдечна недостатъчност и хемодинамична или електрическа нестабилност. Поради наличието на застрашен миокард и риска от малигнени камерни аритмии с възникване на ВСС, такива пациенти са показани за незабавна коронарна ангиография и по възможност реваскуларизация. Стенокардната болка при пациенти с ОКС без ST- сегмент елевация може да има следните характеристики: - Продължителна />20 минути/ стенокардна болка в покой - Новопоявила се (de novo) стенокардия /клас II или III по класификацията на Canadian Cardiovascular Society/ - Дестабилизация на стабилна преди това стенокардия /до 28 дни от прегледа/ с характеристика на не по-малко от клас ІІІ ангина по класификацията на Canadian Cardiovascular Society Class т.нар. крешчендо стенокардия - Постинфарктна стенокардия Продължителна и de novo или кресчендо стенокардия се наблюдават съответно при около 80% и около 20% от пациентите. Лечебните цели при пациенти с ОКС без ST – сегмент елевация са базирани върху параметрите за сърдечносъдов риск:  Овладяване на миокардната исхемия  Превенция на развитие на фатален/нефатален ОМИ  Превенция на ВСС Поставените цели и тяхното осъществяване се основават върху оценката на сърдечносъдовия риск и вероятния клиничен изход с помощта на: клинична картина, електрокардиограмата и лабораторно изследвани биомаркери - Клинична картина В допълнение към някои универсални клинични маркери за риск, като напреднала възраст, диабет и бъбречна недостатъчност, началната клинична картина има висока предсказваща стойност по отношение на ранната прогноза. Поява на стенокардия в покой има по-лоша прогноза, отколкото симптоматиката провокирана от физическо натоварване. При пациенти с интермитентна симптоматика зачестяването на пристъпите предшестващи даденото събитие също носи по-неблагоприятна прогноза. Тахикардията, хипотонията, сърдечната недостатъчност и новопоявилата се митрална регургитация при явяването предсказват лоша прогноза и изискват спешно начално фармакологично лечение - Електрокардиограма Началната ЕКГ също предсказва ранния риск. Пациенти със ST-депресия имат по-лоша прогноза от пациентите с нормална ЕКГ. Броят на отвежданията със ST-депресия и величината на ST-депресията показват степента на исхемията и корелират с прогнозата от една страна и ползата от инвазивна лечебна стратегия от друга страна. ST-депресия ≥0.05 mV в две или повече съседни отвеждания в съответния клиничен контекст насочва към неблагоприятно развитие на заболяването. ST-депресия в комбинация с преходна ST-сегмент елевация идентифицира високорискова подгрупа, докато придружаващата инверсия на Т-вълни не променя прогностичната стойност на ST-депресията. Въпреки че изолираната инверсия на Т-вълни при явяването не е свързана с по-лоша прогноза отколкото отсъствието на ЕКГ промени, тя е честа причина за по-бързо начало на лечението, включително агресивна фармакотерапия. - Биомаркери Освен диагностичната им полза, стойностите на сърдечния тропонин добавят към клиничните и ЕКГ параметри и прогностична информация за близката и дългосрочна смъртност. Въпреки че високочувствителните проби за сърдечен тропонин Т и І изглежда имат сравнима диагностична точност, високочувствителната проба за сърдечен тропонин Т е с по-голяма прогностична точност. Колкото по-високи са началните стойности на високочувствителния анализ за тропонин, толкова по-голям е рискът от смърт. - Лабораторни параметри за оценка на риска Серумният креатинин и гломерулната филтрация /eGFR/ трябва да бъдат измервани при всички пациенти с ОКС без ST-сегмент елевация. Те доказано влияят върху прогнозата и са ключови елементи при калкулацията на риска в Global Registry of Acute Coronary Events /GRACE 2.0/. Широко проучените натрийуретични пептиди, BNP /В-тип натриуретичен пептид/, NTproBNP /N-терминален про-В-тип натриуретичен пептид/ и MR-proANP /средно регионален про-А-тип натриуретичен пептид/ предоставят прогностична информация, допълваща сърдечния тропонин. Същото до известна степен е валидно за високочувствителния анализ за С-реактивен протеин, както и за нови биомаркери, като средно регионален про-адреномедулин /MR-proADM/, растежен диференциращ фактор- 15 и копептин. До момента обаче не е доказано, че изследването на тези маркери води до подобряване на лечението на пациента, а допълнителната им стойност за оценка на риска, с изключение на GRACE 2.0 индекс, е по-скоро гранична. Следователно, понастоящем не може да бъде препоръчано рутинно приложение с прогностична цел на тези биомаркери. Оценка на исхемичния риск, базиран върху изброените параметри /клинична картина, електрокардиограмата и лабораторно изследвани биомаркери/ е базов критерий за терапевтичното поведение При пациенти без ST-сегмент елевация, количествената оценка на исхемичния риск с помощта на индекси /скорове / превъзхожда оценката, изградена само въз основа на клиниката. - Рисковият GRACE индекс предоставя най-точната стратификация на риска при приемането, както и при изписването. Калкулаторът на риска GRACE 2.0 показва директно стойностите, като по този начин се избягва отделното изчисляване на очакваната вътреболничната смъртност, 6-месечната смъртност, 1-годишната и 3- годишната смъртност. Автоматично се изчислява и комбинираният едногодишен риск от смърт и ОМИ. Параметрите включени в калкулацията на рисковия GRACE 2.0 скор са възраст, систолно артериално налягане, сърдечна честота, серумен креатинин, Killip клас при явяването, сърдечен арест до момента на приемане, повишени сърдечни биомаркери и отклонение на ST-сегмента. При липса на показателите Killip клас или серумен креатинин може да бъде изчислен модифициран индекс /скор/ чрез включване на факторите бъбречна недостатъчност и съответно употреба на диуретици. - Рисковият TIMI индекс /скор/ включва седем пераметъра в адитивна система за оценка: възраст ≥65 години, три или повече рискови фактора за коронарна артериална болест, известна коронарна артериална болест, употреба на ацетилсалицилова киселина през последните 7 дни, тежка стенокардна симптоматика /два или повече пристъпа за 24 часа/, отклонение на ST-сегмента ≥0.5 mm и положителен сърдечен маркер. Той е лесен за употреба, но разграничителната му способност е по-слаба от тази на рисковия GRACE индекс и на рисковия калкулатор GRACE 2.0. Докато стойността на рисковите индекси /скорове/ като прогностично средство е безспорна, значението на тяхното приложение за клиничния изход на пациента и респективно за избора на терапевтична стратегия, не е достатъчно проучено. Преценката на риска в острата фаза дава насоки на началното изследване, избора на конкретно място за лечение/т.е. интензивно коронарно или общо звено за интензивни грижи, звено за субинтензивни грижи, отделение с възможности за мониториране или общо отделение/ и терапията, включително антитромбозно лечение, и подходящия момент за коронарна ангиография. Мониториране на сърдечния ритъм Ранната реваскуларизация, както и употребата на антитромбозни средства и бетаблокери, води до значително намаление на честотата до <3% на животозастрашаващите аритмии в острата фаза, а повечето епизоди на аритмия настъпват до 12 час от началото на симптоматиката. Пациентите с животозастрашаващи аритмии най-често имат предшестваща сърдечна недостатъчност, ЛК изтласкваща фракция <30% и предшестваща триклонова коронарна артериална болест. Пациентите с ОКС без ST-сегмент елевация, които сепреглеждат скоро след началото на симптоматиката, нямат или имат леко повишени сърдечни биомаркери, нормална ЛК функция и успешно лекувана с ПКИ /перкутанна коронарна интервенция/ и едноклонова коронарна болест могат да бъде изписани на следващия ден. В другия край на спектъра са пациенти с ОКС без ST-сегмент елевация и многоклонова коронарна артериална болест /КАБ/, при които не може да се постигне пълна реваскуларизация в един интервенционален период /или изобщо не може да се извърши такава/ могат имат усложнено протичане /напр. със сърдечна недостатъчност/, към същата група спадат пациенти с предшестващо сърдечно заболяване, значими придружаващи болести, напреднала възраст или обширна прясна миокардна некроза. Пациенти с негативен сърдечен тропонин /нестабилна стенокардия/ без рекурентна или продължаваща симптоматика и с нормална ЕКГ не се нуждаят задължително от мониториране на ритъма или хоспитализация. Пациенти с ОКС без ST-сегмент елевация „миокарден инфаркт без ST-елевация“ и нисък риск за сърдечни аритмии имат нужда от мониториране на ритъма ≤24 часа. или до момента на коронарна реваскуларизация в отделение по кардиология, докато лицата с умерен до висок риск от сърдечни аритмии имат вероятно нужда от мониториране на ритъма >24 часа в интензивно отделение, в зависимост от клиничното протичане, степента на реваскуларизация и ранния следреваскуларизационен ход на състоянието. Дългосрочен риск В допълнение към краткосрочните рискови фактори, редица състояния са свързани с дългосрочен риск, включително усложнено клинично протичане, ЛК систолна дисфункция, предсърдно мъждене, тежест на коронарната артериална болест, реваскуларизационен статус, данни за резидуална исхемия при неинвазивното тестване и придружаващи несърдечни болести. В съвременните регистри на ОКС без ST-сегмент елевация едногодишният показател за смъртност, честотата на фатален/нефатален ОМИ и рекурентен ОКС е >10%. Докато ранните усложнения, свързани с руптура на коронарни плаки и придружаващата я тромбоза и мнозинството от късните усложнения може да са в резултат на прогресията на коронарната и системната атеросклероза. Оценка на хеморагичния риск Големите хеморагии са свързани с повишена смъртност при ОКС без ST-сегмент елевация. На базата на проучени групи са разработени хеморагични рискови индекси /скорове/. Хеморагичният рисков индекс CRUSADE /Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the ACC/ AHA guidelines/ е разработен въз основа на кохорта от 71 277 пациенти с ОКС без STсегмент елевация /деривационна кохорта/ и допълнително валидизиран в кохорта от 17 857 пациенти /валидизираща кохорта/ от същия регистър. Хеморагичният рисков индекс CRUSADE включва входящите характеристики на пациента /женски пол, данни за диабет, данни за периферна съдова болест или инсулт/, клинични параметри при приемането /сърдечна честота, систолно артериално налягане, белези на сърдечна недостатъчност/ и лабораторни показатели при приемането /хематокрит, креатининов клирънс/ за оценка на вероятността даден пациент да получи голяма вътреболнична хеморагия. Прилагането на рисковия индекс обаче има умерена успеваемост. CRUSADE има приемлива като цяло предсказваща стойност за големи хеморагии при пациенти с ОКС, подлежащи на коронарна ангиография като превъзхожда по разграничителна способност други скорове като например ACUITY. При медикаментозно лекувани пациенти и пациенти на перорални антикоагуланти обаче предсказващата стойност на тези индекси е неизвестна. Освен това, когато те се използват като интегрална част от поведението, отражението им върху клиничния изход не е проучено. 1. Фармакотерапия на исхемията - Общи поддържащи мерки Целта на фармакологичната антиисхемична терапия е да бъдат намалени кислородните нужди на миокарда чрез понижаване на сърдечната честота, кръвното налягане, следнатоварването или миокардния контрактилитет или да бъде увеличено снабдяването с кислород на миокарда чрез приложение на кислород или коронарна вазодилатация. Въпреки, че липсват данни от големи клинични изпитвания при пациенти с ОКС без STсегмент елевация, едно рандомизирано сравнително изпитване на приложение на кислород спрямо обикновен въздух при 441 нормоксемични пациенти с ОМИ със STсегмент елевация, не показва полза, а възможна вреда от приложението на кислород. Счита се, че кислородотерапията трябва да се приложи ако кислородната сатурация на кръвта е <90% или ако пациентът е с респираторен дистрес. При пациенти, с взето решение за начална консервативна терапия, чиято исхемична симптоматика не се облекчава от нитрати и бета-блокери, е разумно преди провеждането на неотложна коронарна ангиография да се приложат опиати при отчитане на неблагоприятния момент, че морфинът може да забави чревната резорбция на пероралните тромбоцитни инхибитори. - Медикаментозни средства Нитрати Решението за това терапията с нитрати да стартира с интравенозно или с перорално приложение зависи от нивото на изчисления рисков профил на пациентите. Интравенозните нитрати са по-ефективни от сублингвалните нитрати за облекчаване на симптоматиката и регресия на ST-депресията. На фона на стриктно проследяване на артериалното налягане дозата трябва да се титрира до облекчаване на симптоматиката, а при хипертензивни пациенти – до нормализация на кръвното налягане, ако не се появят нежелани реакции /главоболие и хипотония/. Лечението с нитрати няма други индикации, освен контрол на симптоматиката. При пациенти със скорошен прием на фосфодиестераза тип 5 инхибитор /през последните 24 ч. силденафил или варденафил и 48 ч.- тадалафил/ нитрати не трябва да се прилагат поради риск от тежка хипотония. Бета-блокери Бета-блокерите инхибират компетитивно ефектите на циркулиращите катехоламини и намаляват кислородната консумация на миокарда чрез понижаване на сърдечната честота, кръвното налягане и миокардния контрактилитет. Доказателства за благоприятни ефекти на бета блокерите при ОКС без ST-сегмент елевация са извлечени от мета-анализ на 27 ранни проучвания показващи, че лечението с бета блокери е свързано със сигнификантна 13% редукция на релативния риск от смърт през първата седмица след ОМИ. Допълнително, един по-късен мета-анализ обхващащ 73 396 пациенти с ОКС показва 8% редукция на релативния риск /р = 0.04/ от вътреболнична смъртност ако пациентите се лекуват с бета блокада, без нарастване на случаите на кардиогенен шок. Регистър с 21 822 пациенти с ОКС без ST-сегмент елевация установява, че при пациенти с риск от развитие на кардиогенен шок /възраст >70 години, сърдечна честота >110 удара/минута, систолно артериално налягане <120 mmHg/ наблюдаваната честота на шок или смърт е сигнификантно по-висока при пациенти получавали бета блокери през първите 24 часа след хоспитализацията. Следователно, ранното приложение на бета блокери трябва да се избягва при тези пациенти, ако камерната функция не е известна. Бета блокери не трябва да се прилагат също при пациенти със съмнение за коронарен спазъм или употреба на кокаин, тъй като те могат да благоприятстват спазъма чрез запазване на алфа-медиираната вазоконстрикция и едновременно с това премахване на противодействащата бета-медиирана вазодилатация. Специфични препоръки за фармакотерапия с антиисхемични лекарства в острата фаза на острите коронарни синдроми без ST-елевация: 1. Като първа линия на лечение при пациенти с продължаващи исхемични симптоми и без противопоказания се препоръчват сублингвални/интравенозни нитрати и бета блокери 2. Интравенозно приложение на нитрати се препоръчва при пациенти с неконтролирана хипертония или признаци на СН 3. При пациенти със суспектна/потвърдена вазоспастична стенокардия се препоръчват като първа линия калциеви антагонисти /КА/ и нитрати 2. Антитромбозна фармакотерапия Тромбоцитна инхибиция – най-важният сегмент от патогенезата на болестта - Ацетилсалицилова киселина Ацетилсалициловата киселина инактивира необратимо циклооксигеназната /СОХ/ активност на тромбоцитната простагландин ендопероксид синтетаза - 1 /COX-1/, като по този начин потиска производството на тромбоксан A през целия живот на тромбоцита /вж. също глава 2/. Доказано е, че ацетилсалициловата киселина е ефективна при пациенти с нестабилна ангина /НА/, особено ако пациентите не са лекувани предварително. Честотата на случаите на ОМИ или смърт намалява неизменно в четири рандомизирани контролирани изпитвания, проведени в ерата преди въвеждане на рутинна ПКИ. Мета-анализ на тези изпитвания показва, че приложението на ацетилсалициловата киселина /до 2 години/ е свързано със силно сигнификантна /46%/ редукция на вероятността за големи съдови усложнения. Проучването CURRENT-OASIS 7/Clopidogrel and Aspirin Optimal Dose Usage to Reduce Recurrent Events–Seventh Organization to Assess Strategies in Ischaemic Syndromes/, което включва 25 086 пациенти с ОКС без ST-сегмент елевация и ОМИ със ST-сегмент елевация, подложени на инвазивна стратегия, не установява разлика между високата доза /300–325 mg/дневно/ и ниската доза/75–100 mg/дневно /на ацетилсалициловата киселина. Препоръчва се перорална насищаща доза /150-300-500 mg/ обикновен не ентеросолвентна форма на ацетилсалициловата киселина, а интравенозната доза е 150 mg при всички пациенти с ОКС без ST-сегмент елевация. Не е необходимо мониториране на ефектите й. - P2Y12 инхибитори и индикациите за приложението им във връзка с нивото на исхемичния индивидуален риск Клопидогрел Клопидогрел /300–600 mg насищаща и 75 mg/дневно поддържаща доза/ е неактивен лекарствен предшественик, който е подложен на оксидация от чернодробната цитохром P450 - CYP система за образуване на активен метаболит. Теоретично 85% от предшественика се хидролизира от естерази до неактивна форма, оставяйки в наличност само 15% клопидогрел за трансформация до активен метаболит, който инактивира селективно и необратимо тромбоцитните P2Y12 рецептори и по този начин инхибира АДФ-индуцираната тромбоцитна агрегация /вж. също глава втора/. Доказано е, че двойната антитромбоцитна терапия /ДАТ/ състояща се от ацетилсалицилова киселина и клопидогрел намалява рекурентните исхемични епизоди при ОКС без ST-сегмент елевация в сравнение с монотерапията с ацетилсалицилова киселина. До 10% от пациентите лекувани с комбинация от ацетилсалицилова киселина и клопидогрел обаче получават рецидив на исхемия през първата година след ОКС, с честота на стент тромбоза до 2%. Този резидуален риск може да бъде отчасти обяснен със субоптимална тромбоцитна инхибиция, поради недостатъчен отговор към клопидогрел и/или ацетилсалициловата киселина. Фармакодинамични и фармакокинетични проучвания описват значителни индивидуални разлики в антитромбоцитния отговор към него и повишен риск от исхемични и хеморагични усложнения при хипо- и съответно хипер-респондери към клопидогрел. Има данни, че вариациите при образуването на активен метаболит, както и проявената клиничната ефикасност на клопидогрел се свързват с полиморфизма на ключови гени. Празугрел Празугрел /60 mg насищаща и 10 mg/дневно поддържаща доза/ е лекарствен предшественик, който блокира необратимо тромбоцитните P2Y12 рецептори с по-бързо начало и по-силен инхибиторен ефект от клопидогрел. P2Y12 инхибитори-дози, приложение , фармакокинетика Клопидогрел Празугрел Тикагрелор Кангрелор Циклопентилтиазоло- Стабилизиран Химичен Тиенопири Тиенопиридин AТФ аналог пиримидин клас дин Приложение Перорално Перорално Перорално Интравенозно 180 mg пер ос, след Доза 300–600 mg 60 mg пер ос, 30 μg/kg това 90 mg два пъти болус пер ос, след след това 10 дневно това 75 mg mg дневно или дневно 4 μg/kg/min инфузия Дозировка при ХБЗ Не е Не е Не е необходима Не е Стадий 3 необходима необходима корекция на дозата необходима /eGFR 30–59 корекция на корекция на корекция на mL/min/1.73 дозата дозата дозата m2/ Не е Не е Не е необходима Не е Стадий 4 необходима необходима корекция на дозата необходима (eGFR 15–29 корекция на корекция на корекция на mL/min/1.73 дозата дозата дозата m2) Използва се Не е Стадий 5 само при Не се Не се препоръчва необходима /eGFR <15 определени препоръчва корекция на mL/min/1.73 индикации - дозата m2/ превенция на стенттромбозата Обратимост Необратим Необратимо Обратимо Обратимо на о свързването Лекарствен Лекарствен Активно лекарство Активация предшествен предшествени Активно ик с кс с допълнителен лекарство вариабилен предсказуем активен метаболит чернодробен чернодробен метаболизъм метаболизъм Начало на 2–6 часаb 30 minb 30 minb 2 min ефекта Продължит 3–10 дни 7–10 дни 3–5 дни 1–2 часа елност на ефекта Спиране 5 дни или 7 дни 5 дни 1 часа преди скъсяване на хирургия времето след тестване на тромбоцитната функция Плазмен 30–60 min полуживот 30–60 6–12 часа 5–10 min на min активния P2Y12 инхибиторd Инхибиция Да /само на Не Не Да „неактивния” обратното метаболит/ захващане на аденозин Тикагрелор Тикагрелор е перорален обратимо свързващ се с P2Y12 инхибитор с плазмен полуживот 6–12 часа. Тикагрелор инхибира и обратното захващане на аденозин чрез еквилибриращия нуклеозиден транспортер 1 /ENT1/. Подобно на празугрел, тикагрелор има по-бързо и предвидимо начало на действие в сравнение с клопидогрел, както и по-бързо отминаващо действие с по-бързо възстановяване на тромбоцитната функция. Тикагрелор повишава концентрациите на лекарствата метаболизирани през CYP3A, като симвастатин, докато умерени CYP3A инхибитори, като дилтиазем, повишават плазмените концентрации на тикагрелор и биха могли да забавят преминаването на ефекта му. Преимуществата на тикагрелор спрямо клопидогрел при ОКС без ST-сегмент елевация са независими от това дали е извършена или не реваскуларизация през първите 10 дни след рандомизацията. Кангрелор Кангрелор е аналог за интравенозно приложение на аденозин трифосфат /ATФ/, който се свързва обратимо и с висок афинитет с тромбоцитния P2Y12 рецептор и има кратък плазмен полуживот /<10 min/. Предизвиква високоефективна инхибиция на AДФиндуцираната тромбоцитна агрегация веднага след приложение на интравенозен болус и позволява възстановяване на тромбоцитната функция в рамките на 1–2 часа след спирането на инфузията при пациенти с ОКС без ST-сегмент елевация. Кангрелор /30 μg/kg болус и 4 μg/kg/min инфузия/, приложен в началото на ПКИ, е изследван в 3 клинични проучвания включващи общо 24 910 пациенти. Първото от тях е сравнение срещу клопидогрел /600 mg/, приложен в началото на ПКИ /Cangrelor versus Standard Therapy to Achieve Optimal Management of Platelet Inhibition - CHAMPION-PCI/. Второ проучване с клопидогрел /600 mg/, приложен в края на ПКИ /CHAMPIONPLATFORM/ и трето проучване с клопидогрел /300 mg или 600 mg/, даден преди или след ПКИ в зависимост от локалната клинична практика /CHAMPION-PHOENIX/ при пациенти с предшестваща P2Y12 или ГП IIb/IIIa инхибиция. Тези клинични проучвания допринасят за изграждане на алгоритмите на лечение при пациенти с ОКС без ST-сегмент елевация. Мета-анализът на тези проучвания, в които 69% от пациентите с висок исхемичен риск са били подложени на ПКИ, установява 19% редукция на перипроцедурната смърт, на ОМИ, реваскуларизация поради исхемия и на стент-тромбозата /кангрелор 3.8% vs. клопидогрел 4.7%, р = 0.007/ при 39% самостоятелна редукция на честотата на стент тромбозата /cangrelor 0.5% vs. clopidogrel 0.8%; р = 0.008/. Комбинацията от големи и малки TIMI-хеморагии обаче нараства /кангрелор 0.9% vs. клопидогрел 0.6%; P = 0.007/, но без увеличаване броя на хемотрансфузиите. Внимание при преждевременно спиране на пероралната антитромбоцитна терапия Спирането на пероралната антитромбоцитна терапия може да доведе до повишен риск от рекурентни усложнения, особено когато препоръчаният курс на лечение все още не е завършен. Прекъсването на ДАТ скоро след имплантация на стент повишава риска от стент тромбоза, особено през първия месец след прекъсването й. Минимумът от 1 месец ДАТ за непокрити метални стентове /bare-metal stents/ и от 3 месеца за нови поколения излъчващи медикамент стентове е приемлив, ако рискът от кървене е висок и исхемичният риск е нисък. Ако прекъсването на ДАТ стане задължително поради спешна високорискова хирургия /напр. неврохирургия/ или поради голяма хеморагия, която не може да бъде овладяна чрез локално лечение, не съществува алтернативна терапия за превенция на стент тромбозата, която може да бъде предложена вместо конвенционално комбинирано антитромбозно лечение. Има предложения да се използва нискомолекулен хепарин, но липсват доказателства за ефикасност при това показание. Добре е по възможност лечението с ацетилсалицилова киселина да продължи, тъй като ранното прекъсване и на двете антитромбоцитни лекарства повишава още повече риска от стент тромбоза. При пациенти, подлежащи на планова несърдечна хирургия, тикагрелор и клопидогрел трябва да бъдат спрени 5 дни преди хирургия, докато при пациенти на лечение с празугрел този интервал трябва да бъде увеличен на 7 дни, но само ако пациентът не е с висок риск от стент тромбоза. В последния случай е необходимо мултидисциплинарно решение за определяне на най-добрата стратегия. По-дълги периоди на прекъсване /7 дни за тикагрелор и 10 дни за клопидогрел или празугрел/ може да са необходими преди хирургия с изключително висок хеморагичен риск /някои видове неврохирургия/. При пациенти с ОКС без ST-сегмент елевация хеморагичният риск, свързан с операцията, трябва да бъде съпоставен с риска от рекурентни исхемични събития във връзка с прекъсването на терапията. Ключови елементи на обсъждането са видът хирургия, исхемичният риск и тежестта на коронарната артериална болест, времето след острия епизод и изминалото време след процедурата ПКИ и вида на имплантирания стент. При избрани пациенти, които се нуждаят от несърдечна хирургия след наскоро имплантирани стентове, след спиране на P2Y12 инхибитор може да бъде да се осъществи свързваща терапия с ГП IIb/IIIa инхибитори / тирофибан или ептифибатид/. Кангрелор засега е тестван като свързваща терапия преди аорто-коронарен байпас. При пациенти на лечение с ДАТ след епизод на консервативно лечение на ОКС без ST-сегмент елевация, P2Y12 инхибиторът може да бъде спрян. При хирургични процедури с нисък до умерен хеморагичен риск хирурзите трябва да бъдат насърчавани да оперират пациентите на фона на ДАТ с цел избягване на предотвратими сърдечносъдови усложнения. Гликопротеин IIb/IIIa инхибитори Интравенозните ГП IIb/IIIa инхибитори блокират тромбоцитната агрегация чрез инхибиране на свързването на фибриноген със структурно активираната форма на ГП IIb/IIIa рецепторите по повърхността на два съседни тромбоцита. Мета-анализ на шест рандомизирани клинични проучвания, включващи 29 570 пациенти с ОКС без STсегмент елевация и лекувани предимно медикаментозно, показва 9% релативно намаление на смъртността или нефаталния ОМИ чрез лечение с ГП IIb/IIIa инхибитори /10.7% vs. 11.5%, р = 0.02/, добавен към хепарин. Най-голяма полза се отчита при пациенти, подложени на ПКИ на фона на тези средства /10.5% vs. 13.6%;р = 0.02/. Употребата на ГП IIb/IIIa инхибитори е свързана с нарастване на големите хеморагични усложнения без сигнификантно увеличение на интракраниалните хематоми. Много от тези проучвания предшестват рутинната употреба на P2Y12 инхибитори. Докато относителната ефикасност на празугрел и тикагрелор в проведените изпитвания сред пациенти, лекувани и пациенти нелекувани с ГП IIb/IIIa инхибитори е неизменна, ефикасността и безопасността след добавяне на ГП IIb/ IIIa инхибитор към тези на терапия с P2Y12 инхибитори все още не са проучени проспективно. При пациенти, получаващи празугрел или тикагрелор, употребата на ГП IIb/IIIa инхибитори трябва да се ограничи до ситуации на bailout или тромбозни усложнения по време на ПКИ. Абсиксимаб Болус от 0,25 mg/kg I.V. и 0,125 mkg/kg/min инфузия / максимум 10 mkg/min за 12 часа Ептифибатид Двоен болус от 180 µg/kg I.V. / приложен през 10-минутен интервал / последван от инфузия на 2,0 µg/kg/min за до 18 часа Тирофибан Болус от 25 µg/kg I.V. за 3 минути, последван от инфузия на 0,15 µg/kg/min за до 18 часа Дозировка на ГП IIl/IIIa антагонисти Дозировка на гликопротеин IIb/IIIa инхибиторите при пациенти с нормална и нарушена бъбречна функция Лекарство Препоръки Нормална CKD стадий 3 CKD стадий 4 CKD бъбречна /eGFR 30–59 mL/ /eGFR 15–29 стадий 5 функция или min/1.73m2/ mL/ /eGFR CKD стадий min/1.73m2/ <15 mL/ 1–2 /eGFR ≥60 min/1.73m2/ mL/ min/1.73m2/ Не се прави Болус 180 корекция на Ептифибатид μg/kg болуса, Не се i.v.,инфузия намаляване на Не се препоръчва 2 μg/kg/min скоростта на препоръчва инфузията до 1 μg/kg/min при eGFR <50 mL/ min/1.73m2 Болус 25 μg/kg Не се прави Тирофибан или 10 μg/kg Без корекция корекция на Не се i.v, инфузия на дозата болуса, препоръчва 0.15 μg/ kg/min намаляване на скоростта на инфузията до 0.05 μg/kg/min Болус 0.25 Абсиксимаб mg/ kg i.v., Няма специфични препоръки за употреба на инфузия абсиксимаб или за съобразяване на дозата в 0.125 случай на бъбречна недостатъчност. Необходима μg/kg/min е внимателна оценка на хеморагичния риск (max.10 μg/min) 3. Фармакотерапия с антикоагуланти при пациенти с ОКС без ST-сегмент елевация - Антикоагулация по време на острата фаза Антикоагулантите се използват за инхибиране на образуването и/или активността на тромбин, като по този начин намаляват тромбозните усложнения. Има доказателства, че антикоагулацията намалява ефективно исхемичните усложнения при ОКС без STсегмент елевация, както и че комбинацията им с тромбоцитни инхибитори има по-голям ефект от самостоятелната употреба на двата вида средства. Нефракциониран хепарин /НФХ/ Фармакокинетичният профил на НФХ показва широки индивидуални разлики и тесен терапевтичен прозорец. Препоръчва се интравенозно приложение, съобразено с телесното тегло с начален болус от 60–70 IU/kg до максимум 5000 IU, последван от инфузия на 12–15U/kg/час до максимално 1000 IU/час. Нивото на антикоагулация се оценява чрез активираното парциално тромбопластиново време /activated partial thromboplastin time, aPTT; терапевтичният прозорец е 50–75 s, които съответстват на 1.5– 2.5 пъти горната граница на нормата/. НФХ остава широко използван антикоагулант при ОКС без ST-сегмент елевация поради краткото време до коронарната ангиография и покъсия болничен престой, въпреки неизменните данни за по-голям хеморагичен риск в сравнение с други стратегии.При пациенти, при които се предвижда лечение с ПКИ НФХ се прилага като интравенозен болус под контрола на ACT /в диапазона 250–350 s, или 200–250 s едновременно с GPIIb/IIIa инхибитор/ или въз основа на телесното тегло на пациента /обикновено 70–100 IU/kg или 50–70 IU/kg в комбинация с ГП IIb/IIIa инхибитор/. НФХ трябва да бъде спрян след ПКИ, освен при установена индикация свързана с процедурата или със състоянието на пациента. Нискомолекулен хепарин /НМХ/ НМХ имат по-предсказуемо отношение доза-ефект от НФХ и по-рядко предизвикват тромбоцитопения. Най-широко използваният представител при ОКС без ST-сегмент елевация, е еноксапарин приложен подкожно два пъти дневно в доза 1 mg/kg, но дозата трябва да се намали на 1 mg/kg веднъж дневно при eGFR < 30 mL/min/1.73m2. НМХ не трябва да се прилагат при пациенти с eGFR < 15 mL/ min/1.73m2. Не е необходимо мониториране на анти-Ха активността, освен при пациенти с eGFR 15–30 mL/min/1.73m2 или при телесно тегло >100 kg. При пациенти ОКС без ST-сегмент елевация, лекувани предварително с еноксапарин, по време на ПКИ не се препоръчва допълнителен еноксапарин, ако последната подкожна инжекция еноксапарин е била приложена <8 ч. преди ПКИ, но ако последната s.c. инжекция еноксапарин е била приложена ≥8 ч. преди ПКИ, препоръчваната доза е 0.3 mg/kg интравенозен болус. Преминаването от един към друг антикоагулант по време на ПКИ е нежелателно. Метаанализът на всички изпитвания, тестващи еноксапарин срещу НФХ при пациенти с ОКС е показал гранично сигнификантна редукция на комбинирания краен показател смърт или миокарден инфаркт до 30-ия ден в полза на еноксапарин /10.0% vs. 11.0%; Р = 0.043/ но не и статистически значима разлика в големите хеморагии /6.3% с еноксапарин vs. 5.4% с НФХ/ към 7-ия ден. Фондапаринукс Парентералният селективен инхибитор на фактор Xa фондапаринукс е синтетичен пентазахарид, който се свързва обратимо и нековалентно с антитромбин при висок афинитет, като по този начин възпрепятства образуването на тромбин. Веществото има 100% бионаличност след подкожна инжекция с елиминационен полуживот 17 часа, което позволява приложение веднъж дневно. Не е необходимо мониториране на анти-Ха активността и корекция на дозата. Мезикаментът не предизвиква тромбоцитопения. При пациенти с ОКС без ST-сегмент елевация препоръчваната доза е 2.5 mg/ден. Поради бъбречната си елиминация фондапаринукс е противопоказан, ако eGFR е <20 mL/min/1.73m2. Фондапаринукс се счита за парентералният антикоагулант с най-благоприятен профил ефикасност/безопасност и се препоръчва независимо от стратегията на поведение, освен ако се предвижда незабавна коронарна ангиография. При предприемане на инвазивна стратегия при пациенти на фондапаринукс задължително в началото на процедурата се прилага и.в. болус хепарин 50-70 Е/кг. Бивалирудин Бивалирудин се свързва пряко с тромбин и по този начин инхибира тромбининдуцираното превръщане на фибриноген във фибрин. Той инактивира едновременно свързания с фибрин тромбин и тромбина на течната фаза. Тъй като той не се свързва с плазмените протеини, неговият антикоагулантен ефект е по-предсказуем, отколкото този на НФХ. Бивалирудин се елиминира от бъбреците и има полуживот 25 минути след спиране на инфузията. Антикоагулантната активност на бивалирудин е в добра корелация със стойностите на aPTT и ACT. Сравнение между антитромбозните медикаменти, прилагани в острата фаза на ОКС без ST-сегмент елевация по отношение на основните цели Име Влияние в/у Влияние в/у Влияние в/у честотата исхемията честотата на ВСС на следващ фатален/нефатален ОМИ Не- – +++ + ентеросолвентна форма на ацетилсалицилова киселина НФХ – + +++ НМХ – – ++ Нитрати +++ + ++ Бета блокери ++ ++ + P2Y12 инхибитори + – +++ 4. Антитромбоцитна и антикоагулационна фармакотерапия в острата и веднага след острата фаза на ОКС без ST-сегмент елевация При пациенти с ОКС без ST-сегмент елевация се препоръчва ДАТ с ацетилсалицилова киселина и клопидогрел за период от 1 година, независимо от реваскуларизационната стратегия и вида на стента, тъй като лечението с ДАТ носи по-голяма полза в сравнение с монотерапия с ацетилсалицилова киселина. Проучванията TRITON-TIMI 38 и PLATO показват предимствата на комбинациите от празугрел и съответно тикагрелор с ацетилсалицилова киселина пред комбинацията с клопидогрел. Едногодишната продължителност на ДАТ с клопидогрел се свързва с 26.9% намаление на релативния риск от смърт, ОМИ или инсулт /8.6% vs. 11.8%, P = 0.02/ спрямо едномесечната ДАТ /по данни от CREDO /Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation/, което включва 2116 пациенти. Проучената популация обаче обхваща предимно пациенти със стабилна коронарна артериална болест и нискорискови пациенти с ОКС без ST-сегмент елевация , подложени на ПКИ, като не е установена взаимовръзка между състоянието на ОКС и приложената ДАТ. Докато 1-годишната продължителност на лечението с ДАТ при пациенти с ОКС без STсегмент елевация се препоръчва на базата на индивидуалния исхемичен и хеморагичен рисков профил на пациента, то продължителността му при нужда може да бъде скъсена /3–6 месеца/ или удължена /до 30 месеца/. Добавянето на ривароксабан 2.5 mg два пъти дневно след излизане от острата фаза на болестта с/без ПКИ, не се препоръчва при пациенти лекувани с тикагрелор или празугрел, но може да се има предвид в тройна комбинация с ацетилсалицилова киселина и клопидогрел, ако тикагрелор и празугрел не са налични при пациенти, които имат висок исхемичен и нисък хеморагичен риск. Тя е противопоказана при пациенти с Специфични особености на предварителното фармакологичното лечение при пациенти с ОКС без ST-сегмент елевация: 1. Лечебната статегия задължително се базира върху исхемичния рисков профил на пациента 2. Липсват широкомащабни рандомизирани проучвания, подкрепящи рутинната стратегия за предварително лечение с клопидогрел или с мощните Р2Y12 рецепторни инхибитори /празугрел или тикагпелор/, с цел постигане на ефективна инхибиция на тромбоцитите 3. Препоръчва се обаче включването на ацетилсалицилова киселина при всички пациенти с ОКС без ST-сегмент елевация още в началото на диагнозата прекаран исхемичен инсулт/транзиторно нарушение намозъчното кръвообращение, а при пациенти >75 години или <60 kg телесно тегло е нужно повишено внимание. 5. Антикоагулантна фармакотерапия при пациенти по време и след извършена перкутанна коронарна интервенция Приблизително 6–8% от пациентите подложени на ПКИ имат показания за дългосрочна терапия с витамин К антагонист или ДОАК, поради различни състояния, като предсърдно мъждене, механични сърдечни клапи или венозен тромбоемболизъм. В перипроцедурната фаза трябва да се обсъди извършване на коронарна ангиография на фона на предварителна перорална антикоагулантна терапия, защото прекъсването й, както и преходна терапия с парентерални антикоагуланти, може да доведе до едновременно повишаване на тромбоемболичните епизоди и на хеморагиите. Безопасността на ПКИ на фона на ДОАК без допълнителна парентерална антикоагулация е неизвестна, а ако международното нормализирано отношение -INR е >2.5 при лекувани с витамин К антагонист пациенти, не се налага никаква допълнителна антикоагулация. НФХ 70-100 U/kg I.V болус, когато не се планира ГП IIb/IIIa инхибитор, последван от венозна инфузия до инвазивната процедура Дозата е 50-70 U/kg I.V . болус с ГП IIb/IIIa инхибитор. Еноксапарин 0,5 mg/kg I.V.болус, последван от подкожно приложение 60-100 mg Бивалирудин 0,75 mg/kg I.V. болус, последван от I.V.инфузия 1,75 mg/kg/час за до 4 часа след процедурата Фондапаринукс 2,5 mg/ дневно подкожно / само преди ПКИ / Антикоагулантна интравенозна фармакотерапия по време на ПКИ при пациенти с ОМИ без ST-сегмент елевация Специфични особености на пероралната антитромбоцитна/антикоагулантна терапия в острата фаза на ОКС без ST-сегмент елевация: 1. Като първа стъпка се препоръчва при всички пациенти начална перорална насищаща доза 150-300 mg ацетилсалицилова киселина 2. Препоръчва се включване на Р2Y12 инхибитор в допълнение към ацетилсалицилова киселина: тикагрелор - 180 mg насищаща доза; празугрел – 60 mg насищаща доза /при пациенти, които се реферират за ПКИ, при известна коронарна анатомия, т.е. след осъществена инвазивна диагностика/; клопидогрел – 300-600 mg, които не могат да получат тикагрелор или празугрел - Предлагани стратегии за фармакотерапия за намаляване на хеморагичния риск, свързан с ПКИ: • Дозировката на антикоагулантите се съобразява с телесното тегло и бъбречната функция (оценена чрез стойностите на креатинина и/или eGFR по формулата на Cockroft), особено при жени и пациенти в напреднала възраст. • Предпочита се радиалният достъп • Инхибитори на протонната помпа при пациенти на ДАТ с по-висок от средния риск от гастроинтестинални хеморагии /анамнеза за гастро-интестинален улкус/хеморагия, антикоагулантна терапия, хронична употреба на нестероидни противовъзпалителни средства /кортикостероиди, наличие на две или повече от следните характеристики: възраст ≥65 години, диспепсия, гастроезофагеална рефлуксна болест, инфекция с Helicobacter pylori и хроничен прием на алкохол/. При пациенти на перорална антикоагулация: • ПКИ се извършва без прекъсване на витамин К антагонист или ДОАК. • При пациенти на витамин К антагонист , да не се прилага НФХ при INR >2.5. • При пациенти на ДОАК, независимо от момента на последно приложение на ДОАК, да се добави парентерална антикоагулация в ниска доза /напр. еноксапарин e 0.5 mg/kg i.v. или НФХ 60 IU/kg/. • Ацетилсалициловата киселина е показана, но да се избягва предварително лечение с P2Y12 инхибитори. • ГП IIb/IIIa инхибитори да се използват само за овладяване /bailout/ на перипроцедурни усложнения. - Общи препоръки за лечение на хеморагични събития: При пациенти с животозастрашаващи хеморагии, свързани с витамин К антагонист трябва да се има предвид реверсия на антикоагулацията преди всичко с 4-факторен протромбинов комплекс концентрат, отколкото с прясно замразена плазма или рекомбинант-активиран фактор VII. В допълнение трябва да се приложат повтарящи се дози от 10 mg витамин K в бавна интравенозна инжекция. При пациенти с анемия без данни за активна хеморагия, в случай на компрометиран хемодинамичен статус или хематокрит <25%, или стойности на хемоглобин<7g/dL, се има предвид хемотрансфузия 6. Фармакотерапия при пациенти със специални клинични състояния - Пациенти, лекувани медикаментозно и реферирани за коронарна артериална байпас хирургия Коронарната хирургия при напълно антикоагулирани пациенти е свързана с повишен хеморагичен риск, поради което при неспешни случаи се препоръчва спиране на витамин К антагониста.При спешна хирургия е необходима комбинация от протромбинов комплекс концентрат от четири неактивирани фактора /25 IU/kg/ и перорален витамин К за постигане на бързо и трайно възстановяване на хемостазата към момента на операцията. Тъй като опитът със спешна голяма хирургия при пациенти, лекувани с ДОАК е ограничен, при тях се препоръчва употреба на протромбинов комплекс концентрат за възстановяване на хемостазата. В условията на планирана хирургична реваскуларизация се препоръчва предварително спиране на ДОАК за 48 часа. При пациенти с ОКС и персистиращи показания за перорална антикоагулация, антитромбоцитното средство /най-често ацетилсалицилова киселина/, а след това антикоагулантите, трябва да бъдат възобновени веднага след операцията и след като бъде постигнат контрол на хеморагиите. Тройната комбинирана терапия обаче трябва да се избягва. - Необструктивна коронарна артериална болест Обединен анализ на осем рандомизирани клинични проучвания на пациенти с ОКС без ST-сегмент елевация показва, че 9.6% от пациентите са имали необструктивна . В сравнение с пациентите с обструктивна коронарна артериална болест КАБ/, те са били по-млади и по-често от женски пол, по-рядко със захарен диабет, предшестващ ОМИ или предшестваща ПКИ. Крайният критерий смърт или ОМИ към 30-ия ден се среща по-рядко сред пациенти с необструктивна КАБ /2.2%/ спрямо обструктивна КАБ /13.3%/. Показателите смърт или ОМИ към 30-ия ден и 6-месечна смъртност също имат по-ниска стойност сред пациенти с необструктивна КАБ. Въпреки че инвазивна оценка и реваскуларизация, ако е уместна и осъществима, са показани при пациенти с висок исхемичен риск, тази стратегия не се предлага на част от тези пациенти, поради очакването, че те не биха имали полза по отношение на редукция на усложненията – поради преценка за повишен риск от коронарна ангиография и/ или реваскуларизация или подобряване на качеството на живота. Оценката на пероралната антитромбоцитна терапия при медикаментозно лекувани ОКС без ST-сегмент елевация е проведена още в проучването CURE, където са рандомизирани 12 562 пациенти към лечение с клопидогрел или плацебо в допълнение към ацетилсалицилова киселина за 3–12 месеца /средна продължителност на лечението 9 месеца/. Мнозинството от пациентите са лекувани консервативно, а <40% са подложени на коронарна реваскуларизация в рамките на проучвания период. Първичен клиничен изход, комбинация от смърт по сърдечносъдова причини, нефатален ОМИ или инсулт, настъпва за 1 година при 9.3% от пациентите в групата с клопидогрел и 11.4% от пациентите в плацебо групата - р < 0.001. В групата с клопидогрел при сигнификантно повече пациенти спрямо плацебо-групата са настъпили големи хеморагии - 3.7% vs. 2.7%; P = 0.001. Един регистър подлага на проверка сравнителната ефективност на лечение, включващо клопидогрел спрямо лечение без клопидогрел при 16 365 медикаментозно лекувани пациенти с нестабилна ангина и ОМИ без ST-сегмент елевация. При 36% от пациентите клопидогрел е бил предписан в рамките на 7 дни след изписването. Сред 8562 подбрани да имат сродни характеристики пациенти, лекуваните с клопидогрел са имали по-ниска обща смъртност - 8.3% vs. 13.0%; р< 0.01 и комбиниран показател за смърт или ОМИ -13.5% vs. 17.4%; P < 0.01, но не и само ОМИ -6.7% vs. 7.2%; P = 0.30 в сравнение с пациентите без клопидогрел. Зависимостта между употребата на клопидогрел и комбинирания показател смърт или ОМИ е сигнификантна сред пациенти с ОКС без ST-сегмент елевация, но не и при тези с нестабилна ангина с р < 0.01. Изпитването TRILOGY ACS рандомизира 7243 пациенти <75 години с ОКС без STсегмент елевация, избрани за медикаментозно лечение да получават кропидогрел или празугрел за среден срок от 17 месеца. Попадането в групата с празугрел не е било свързано със статистически значима редукция на първичния краен показател смърт по сърдечносъдови причини, ОМИ или инсулт - P = 0.21. Въпреки че честотата на несвързаните с хирургична реваскуларизация големи TIMI-хеморагии не се е различавала между групите, съчетаният показател, включващ големи и малки TIMIхеморагии се среща по-често в групата с празугрел - P = 0.02. В проучването PLATO 5216 хоспитализирани пациенти с ОКС (28% от цялата PLATOпопулация) са определени като планирани за неинвазивно лечение, въпреки че към края на проследяването неинвазивно лекуваните пациенти са били 3143 (60.3%). В популацията, предвидена за неинвазивно лечение честотата на първичния краен показател, комбинация от сърдечносъдова смърт, ОМИ и инсулт, е била по-ниска в групата с тикагрелор, отколкото с клопидогрел P = 0.04. Общата смъртност е също по-ниска -6.1% vs. 8.2% и P = 0.01. Специфични особености на фармакотерапията при пациенти с необструктивни коронарни артерии и ОМИ /MINOCA /: 1. Фармакотерапията при пациенти с MINOCA с окончателно установена основна причина да следва препоръките, формулирани съобразно спецификите на заболяването 2. Пациентите с окончателна диагноза MINOCA с неизвестна причина да се лекуват съгласно указанията за вторична профилактика на атеросклеротично заболяване - Фармакотерапия при пациенти със сърдечна недостатъчност и кардиогенен шок /вж. също глава 6/ в острата фаза на ОКС без ST-сегмент елевация Диагнозата остра сърдечна недостатъчност е често усложнение при пациенти ОКС без ST-сегмент елевация и е свързано с двукратно до четирикратно по-висок риск от вътреболнична смъртност. Една или повече частични или пълни съдови оклузии може да доведат до развитие на тежка остра сърдечна недостатъчност, особено в случай на предшестваща левокамерна дисфункция, намален сърдечен дебит и неефективна перфузия на периферни органи. Кардиогенен шок по време на хоспитализацията развиват до 4% от пациентите с ОКС без ST-сегмент елевация. Кардиогенният шок може да бъде свързан с механични усложнения, включително митрална регургитация при папиларно-мускулна дисфункция или руптура и руптура на междукамерния септум или на свободната стена. Повече от две трети от пациентите имат триклонова болест. При стабилизираните пациенти след остра декомпенсация и шок, ACE инхибитор или АРБ при непоносимост към ACE инхибитори се препоръчва при пациенти с ЛК ФИ ≤40% след стабилизация, за намаляване на риска от смърт, рекурентен ОМИ и хоспитализация за сърдечна недостатъчност - Пациенти със захарен диабет и ОМИ без ST-сегмент елевация Пациентите със захарен диабет /ЗД/ се представят по-често с нетипичниа симптоматика в сравнение с пациентите без диабет. Те имат по-често мултифокална /коронарна артериална болест/ КАБ, по-рядко получават навременно лечение и поради това в повечето случаи имат по-лош клиничен изход. Изборът обаче на антитромбоцитна или инвазивна стратегия не се различава от пациентите без диабет. В сравнение с клопидогрел, по-мощните инхибитори на тромбоцитите водят до по-подчертано намаление на абсолютния риск. При постъпване в болница се препоръчва при всички пациенти с ОКС без ST-сегмент елевация да се проведе оценка на гликемичния статус, независимо от анамнеза за диабет, и да се следи често. Възможно е в острата фаза на заболяването може да се регистрира хипергликемия, но да съществува вероятност за фалшиво положително диагноза. Препоръчва се гликемията да се контролира чрез поддържане на глюкозната концентация по-ниска от 11,0 mmol/l и да се избягва хипогликемия. При пациенти съсЗД и сърдечно съдови болести трябва да се има предвид многофакторен подход към лечението на диабета. - Пациенти с ОМИ без ST-сегмент елевация и хронично бъбречно заболяване /ХБЗ/ Специфични особености на фармакотерапията при пациенти със захарен диабет и с ОКС без ST-сегмент елевация: 1. Препоръчва се всички пациенти да се изследват за ЗД, а при пацинти с известен ЗД или с хипергликемия по време на хоспитализация да се изследват и проследяват системно нивата на кръвна захар 2. При всички случаи да се избягва настъпване на хипогликемия 3. Да се обмисля лечение за понижаване нивата на глюкозата ако тези нива са над 10 mmol/L като целта е адаптация към съпътстващите заболявания 4. При пациенти сс ЗД и сърдечносъдово заболяване да се има предвид мултифактрен подход към терапията на ЗД и осъществяване на прицелно лечение 5. Необходимо е да се осъществява не толкова строг контрол на нивата на глюкозата, както в острата фаза, така и при проследяването при пациенти с напреднало сърдечносъдово заболяване, по-възрастни, по-голяма продължителност на ЗД и повече коморбидности При всички пациенти с ОКС без ST-сегмент елевация се препоръчва оценка на бъбречната функция по прогностични причини и за идентификация на тези с риск от развитие на контраст-индуцирана нефропатия. Анализите на Hs-cTn запазват висока диагностична и прогностична точност и следователно клинична полза при пациенти с бъбречна дисфукция. При праг по-нисък от 5 ng/L може да се изключи миокардно увреждане. Изборът и дозата на антитромбозните медикаменти трябва внимателно обмислени при пациенти с ХБЗ, тъй като тези пациенти са с повишен хеморагичен риск. Повечето антикоагуленти се нуждаят от корекция на дозата при пациентите с бъбречна недостатъчност. Същевременно пероралните антитромбоцитни агенти не налагат винаги промени в дозиравката. При пациенти с ОКС без ST-сегмент елевация в стадий 5 на ХБЗ няма данни за достатъчна безопасност и ефикасност на P2Y12 рецепторните антагонисти. - Предсърдно мъждене при пациенти с ОКС без ST-сегмент елевация /вж. също глава 7/ На всички пациенти при липса на противопоказания се препоръчва приложение на антикоагулантни лекарства още при първия медицински преглед. Електрическа или фармакологична кардиоверсия с амиодарон се препоръчва при пациенти, при които е взето решение за неспешно възстановяване на синусовия ритъм /стратегия за ритъмен контрол/. Тази стратегия трябва да се приложи само при първи епизод на предсърдно мъждене при конкретния пациент с давност < 48 ч. (или при пациенти без данни за тромби в ухото на лявото предсърдие) или ако пациентът е бил най-малко 3 седмици на антикоагулант в терапевтични граници. Приложение на клас I антиаритмични средства (напр. енкаинид, флекаинид) не се препоръчва. Вернакалант не се препоръчва поради липса на данни от клинични изследвания за проява на полза при тази група пациенти. Интравенозни бета блокери се препоръчват за забавяне на бързия камерен отговор при предсърдно мъждене при хемодинамично стабилни пациенти Интравенозно приложение на сърдечни гликозиди може да се има предвид за контрол на камерната честота при недостатъчен отговор към бета блокери. Интравенозно приложение на недихидропиридинови калциеви антагонисти /верапамил, дилтиазем/ може да се има предвид за забавяне на камерния отговор при предсърдно мъждене при пациенти, които не са лекувани с бета блокери и нямат признаци на сърдечна недостатъчност. - Пациенти с ОМИ без ST-сегмент елевация и анемия Анемията е често срещана при пациенти с ОКС без ST-сегмент елевация. Устойчивата или бързо влошаваща се анемия е свързана с повишена смъртност, повтарящ се ОМИ и големи хеморагии. До момента не е ясно дали анемичния синдром сам по себе си е предиктор за по-лош клиничен изход или по-скоро е маркерза коморбидност. Като се има предвид, че основното лечение на ОКС без ST-сегмент елевация антитромбозната терапия, поради която може да настъпи хеморагия, важно е още при постъпването на пациента да се направят усилия за установяване на причината на анемията. Изборът на антитромбозна терапия изисква оценка на исхемични и хеморагични рискове, благоприятстващи използването на антитромбоцитниагенти с по-кратък полуживот или на обратими антитромбоцитни медикаменти. - Пациенти с ОМИ без ST-сегмент елевация и тромбоцитопения При пациенти с тромбоцитопения /<100 000/μL/ се препоръчва незабавно спиране на ГП IIb/IIIa инхибитор и/или на хепарин (НФХ, НМХ, други хепаринови продукти), особено ако се подозира, че тромбоцитопенията е индуцирана от тези медикаменти. Прекратяване на лечението с тях се препоръчва и в случаи, когато се установява >50% относителен спад спрямо началния брой на тромбоцитите. При пациенти лекувани с ГП IIb/IIIa инхибитори тромбоцитна трансфузия се препоръчва в случай на големи акти