НАРЕДБА № 3 за приемане на фармако-терапевтично ръководство по клинична хематология

НАРЕДБА № 3 за приемане на фармако-терапевтично ръководство по клинична хематология (Обн. ДВ бр. 79/2019) НАРЕДБА № 3 от 19 септември 2019 г. за приемане на фармако-терапевтично ръководство по клинична хематология Член единствен. С тази наредба се приема фармако-терапевтично ръководство по клинична хематология съгласно приложението. Преходни и заключителни разпоредби § 1. Приложението се публикува като притурка на интернет страницата на „Държавен вестник“. § 2. Тази наредба се приема на основание чл. 259, ал. 1, т. 4 от Закона за лекарствените продукти в хуманната медицина. § 3. Указания по прилагането на тази наредба се дават от Националния съвет по цени и реимбурсиране на лекарствените продукти. § 4. Наредбата е приета с Решение на Националния съвет по цени и реимбурсиране на лекарствените продукти съгласно Протокол № 349 от 19.09.2019 г. Председател: Николай Данчев 7464 Приложение към член единствен (Изм. - ДВ, бр. 77 от 2026 г.) ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧНО РЪКОВОДСТВО ПО КЛИНИЧНА ХЕМАТОЛОГИЯ СЪДЪРЖАНИЕ Въведение .............................................................................................. ЧАСТ 1. БЕНИГНЕНИ ХЕМАТОЛОГИЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ ............................................................. Болести и синдроми на костномозъчна недостатъчност ................. Анемия на FANCONI ......................................................................... Анемия на DIAMOND–BLACKFAN ................................................ Конгенитална дисеритропоетична анемия....................................... Синдром на KOSTMAN ..................................................................... Придобита чиста еритроцитна аплазия ............................................ Придобита апластична анемия .......................................................... Автоимунни хемолитични анемии .................................................... Бета-таласемия .................................................................................... Пароксизмална нощна хемоглобинурия ........................................... Болест на GAUCHER ......................................................................... Имунна тромбоцитопения ................................................................. Тромботична тромбоцитопенична пурпура ..................................... Атипичен хемолитичен уремичен синдром ..................................... Хемофилия А и В ............................................................................... Хемофилия с инхибитори ................................................................ Болест на von Willebrand.................................................................. Редки вродени нарушения на кръвосъсирване .............................. Придобита хемофилия ..................................................................... Дисеминирано вътресъдово съсирване .......................................... ЧАСТ 2. МИЕЛОИДНИ НЕОПЛАЗИИ .................................. Хронична миелогенна левкемия ..................................................... Полицитемия вера ............................................................................ Есенциална тромбоцитемия ............................................................ Първична миелофиброза.................................................................. Миелодиспластични синдроми ....................................................... Миелодиспластични/ миелопролиферативни неоплазии ............. Системна мастоцитоза ..................................................................... Остра миелоидна левкемия ............................................................. ЧАСТ 3. ЛИМФОИДНИ НЕОПЛАЗИИ ................................. Класификация ................................................................................... Прекурсорни лимфоидни неоплазии – Остра лимфобластна левкемия / Лимфобластен лимфом ............................................ Хронична лимфоцитна левкемия / Дребноклетъчен лимфоцитен лимфом ................................................................... Дифузен В-едроклетъчен лимфом .................................................. Лимфом на Бъркит ........................................................................... Редки агресивни В-клетъчни лимфоми .......................................... Плазмобластен лимфом (ПБЛ) ........................................................ Първичен лимфом на централната нервна система (ЦНС) .......... Интраваскуларен лимфом ................................................................ Мантелноклетъчен лимфом (MCL)................................................. Фоликуларен лимфом (FL) .............................................................. Маргиналнозонови лимфоми .......................................................... Трихолевкeмия (косматоклетъчна левкемия) ................................ Лимфоплазмоцитен лимфом ........................................................... Чести Т-клетъчни лимфоми (периферен Т-клетъчен лимфом) .... Редки Т/NK клетъчни лимфоми ...................................................... Кожни лимфоми ................................................................................ Кожни Т-клетъчен и NK-клетъчни лимфоми ................................. Ходжкинов лимфом .......................................................................... Нодуларен Ходжкинов лимфом с лимфоцитно преобладаване .............................................................................. Класически Ходжкинов лимфом ..................................................... Плазмоклетъчни неоплазии ............................................................. Мултиплен миелом ........................................................................... Солитарен миелом ............................................................................ Солитарен плазмоцитом .................................................................. Амилоидоза ....................................................................................... Болест на Castlemann ........................................................................ ЧАСТ 4. ТРАНСПЛАНТАЦИЯ НА ХЕМОПОЕТИЧНИ СТВОЛОВИ КЛЕТКИ................................................ Мобилизация ..................................................................................... Кондициониращи режими ............................................................... Кондициониращи режими при алогенна трансплантация ............ Болест на присадката срещу приемателя ....................................... ЧАСТ 5. ПРИЛОЖЕНИЯ............................................................ ПРИЛОЖЕНИЕ №1. Терапевтични протоколи ......................... ПРИЛОЖЕНИЕ №2. Стадираща система .................................. ПРИЛОЖЕНИЕ №3. Прогностични индекси ............................ ПРИЛОЖЕНИЕ №4. Критерии за терапевтични отговори при лимфоми ................................................................................ ПРИЛОЖЕНИЕ №5. Формуляр за оценка на симптомите на миелопролиферативна неоплазия.......................................... ПРИЛОЖЕНИЕ №6. Формуляр информация на пациента относно спиране на лечение с тирозин-киназни инхибитори при пациенти с Ph (+) хронична миелогенна левкемия ........... ПРИЛОЖЕНИЕ №7. Таблица за съответствие на дефинициите за терапевтичен отговор според категорията на злокачествените хематологични заболявания ........................... ПРИЛОЖЕНИЕ №8. Критерии за оценка на терапевтична ефективност на медикаменти с нов INN ................................... ВЪВЕДЕНИЕ В ръководството са използвани следните определения за ниво на доказателственост и степени на препоръчителност: Нива на доказателственост Ниво Тип на доказателство 1 Доказателство, получено от системен обзор или рандомизирани проучвания. 2 Доказателство, получено от отделно рандомизирано проучване или наблюдателно проучване с драматичен ефект. 3 Доказателство, получено от нерандомизирани, контролирани кохортни проучвания. 4 Доказателство, получено от серии на случаи, контроли на случаи или исторически контролирани проучвания. 5 Аргументи, основани на рутинна практика. Степени на препоръчителност Степен Съвместимост с ниво на доказателственост A Съвместима с проучвания с ниво на доказателственост 1. B Съвместима с проучвания с ниво на доказателственост 2 или 3 или екстраполации* от проучвания с ниво на доказателственост 1. C Проучвания с ниво на доказателственост 4 или екстраполации от проучвания с ниво на доказателственост 2 или 3. D Ниво на доказателственост 5 или непоследователни или неубедителни проучвания на всяко ниво. Цел на ръководството е да представи осъвременени алгоритми за клинично поведение при хематологични заболявания, адаптирани за медицинската практика в България. Фармако-терапевтичното ръководство по хематология е разработено от членовете на работните групи на Българското медицинско сдружение по хематология. Забележка: Лечението с неразрешени за употреба лекарствени продукти се извършва при условията и по ред, определени с Наредба № 10 от 17 ноември 2011 г. за условията и реда за лечение с неразрешени за употреба в Република България лекарствени продукти, както и за условията и реда за включване, промени, изключване и доставка на лекарствени продукти от списъка по чл. 266 а, ал. 2 от Закона за лекарствените продукти в хуманната медицина (обн. ДВ, бр. 95 от 2011 г., доп. ДВ, бр. 24 от 2013 г., изм. бр. 25 2019 г., изм. и доп. бр. 84 и бр. 90 от 2019 г., изм. и доп. бр. 40 от 2022 г., изм. и доп. бр. 4 от 2024 г.) на министъра на здравеопазването. Лекарствените продукти, които имат съответната терапевтична индикация, но не се реимбурсират от НЗОК към 31.05.2024 г. за конкретните нозологични единици, са отбелязани с „*“ в текста. Когато лекарственият продукт е одобрен само от FDA с конкретната индикация, това е упоменато изрично в текста до символа „*“. Лекарствените продукти, които не съдържат в кратката характеристика на продукта посочената в ръководството индикация и не се реимбурсират от НЗОК към 31.05.2024 г., но за които са налице солидни доказателства, получени от рандомизирани проучвания или наблюдателни проучвания с драматичен ефект за конкретните нозологични единици, са отбелязани с „**“ в текста. ЧАСТ 1. БЕНИГНЕНИ ХЕМАТОЛОГИЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ БОЛЕСТИ И СИНДРОМИ НА КОСТНОМОЗЪЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ Група от вродени състояния на костния мозък, причинени от автозомно-доминантни или автозомно-рецесивни генетични аномалии. Представят се предимно като панцитопении, но могат да бъдат монои бицитопении. Принадлежат към групата на редките болести. АНЕМИЯ НА FANCONI 1. Кратки общи и епидемиологични данни Автозомно-рецесивно заболяване, което дебютира в детска възраст като моноцитопения, най-често тромбоцитопения, но с времето се развива панцитопения. В част от случаите се придружава от вродени малформации. Засяга двата пола. Няма точни данни за честота. 2. Критерии за поставяне на диагноза 2.1. Задължителни изследвания за поставяне на диагнозата x анамнеза x обективно изследване – могат да се наблюдават нисък ръст, петна café-au-lait, диспластични радий и палец, микроцефалия, абнормалии в гонадите (Williams Hematology 10thedition, 2022) x пълна кръвна картина (ПКК) с диференциална кръвна картина (ДКК) и ретикулоцити x костномозъчно изследване x електрофореза на хемоглобин (Hb) x тест за хромозомна чупливост 2.2. Допълнителни изследвания за поставяне на диагнозата (по преценка при необходимост и възможност) x биохимични: серумно желязо, лактат дехидрогеназа (LDH), серумни трансаминази, индиректен билирубин, хаптоглобин, креатинин x вирусна серология: HBV, HCV, EBV, CMV, Parvovirus B19 x образни изследвания (за оценка на скелетни и други аномалии) x генетично изследване 2.3. Диагностични критерии. Диагнозата се приема на базата на: x вродени аномалии x нормо/макроцитна анемия, левкопения, тромбоцитопения x ниски ретикулоцити x хипоцелуларен костен мозък (КМ) x повишен фетален Hb x генетичен тест – повишена хромозомна чупливост при експозиция на ДНК на диепоксибутан; доказване на гени, отговорни за анемия на Fanconi (FANC до FANQ, 16 aномалии са отговорни за около 95% от случаите (Williams Hematology 10th edition, 2022) 3. Диференциална диагноза, когато е приложимо Други апластични анемии, причини за панцитопения. 4. Алгоритъм на лечение. Принципи на лечение x алогенна трансплантация на хемопоетични стволови клетки (алогенна ТХСК) – единствен метод с потенциал за излекуване на пациента (Williams Hematology 10th edition, 2022) x приложение на андрогени: Oxymetholone* 2-5 mg/kg ± Prednisone 5-10 mg всеки втори ден x хемопоетични растежни фактори (при определени ситуации) – внимателна преценка полза/риск. Заболяването инициално е с повишен риск от развитие на остра миелоидна левкемия. (Williams Hematology 10th edition, 2022) x трансфузии на еритроцитни/тромбоцитни концентрати x желязохелатираща терапия (при хемосидероза): Deferoxamine: деца – 20-40 mg/kg (възраст под 5 години – 20-30 mg/kg) възрастни – 20-50 mg/kg Deferasirox: диспергиращи се таблетки: 20-40 mg/kg филмирани таблетки/гранули: 14-28 mg/kg 5. Проследяване (както при пациенти с бета-таласемия). Внимателно проследяване поради повишен риск от трансформация в остра миелоидна левкемия. Висок риск от развитие и на други (нехематологични) неоплазии. (Williams Hematology 10th edition, 2022) АНЕМИЯ НА DIAMOND–BLACKFAN 1. Кратки общи и епидемиологични данни Автозомно-доминантно с непълна пенетрантност, представящо се с изолирана еритробластопения. Засяга двата пола с приблизителна честота 0.5-1/150 000. В 50% от случаите се съчетава с вродени аномалии. Засегнатите индивиди показват повишен риск за развитие на миелогенна левкемия и солидни тумори. 2. Критерии за поставяне на диагноза 2.1. Задължителни изследвания за поставяне на диагнозата x анамнеза x обективно изследване – могат да се наблюдават кранио-фациален дисморфизъм, нисък ръст, аномалии на палеца, урогенитални и сърдечни аномалии. (Williams Hematology 10th edition, 2022) x ПКК с ДКК x ретикулоцити x костномозъчно изследване x електрофореза на Hb 2.2. Допълнителни изследвания за поставяне на диагнозата x биохимични: СЖ, LDH, серумни трансаминази, индиректен билирубин, хаптоглобин, креатинин x вирусна серология: HBV, HCV, EBV, CMV x еритропоетин (при възможност) x “I” еритроцитен антиген (при възможност) x еритроцитна аденозин деаминаза (при възможност) – повишена активност при 75% от пациентите (Williams Hematology 10th edition, 2022) x генетично изследване (при възможност) 2.3. Диагностични критерии. Диагнозата се поставя на базата на: x начало през първата година след раждането x вродени аномалии – незадължителни (Williams Hematology 10thedition, 2022) x нормохромна-макроцитна анемия x ретикулоцити: намалени – обикновено тежка ретикулоцитопения. Ретикулоцитоза изключва диагнозата. (Williams Hematology 10thedition, 2022) x левкоцити (WBC): нормален брой или леко намалени x тромбоцити (PLT): нормален брой, могат да са леко повишени (Williams Hematology 10th edition, 2022) x нормоцелуларен костен мозък с изолирано намаление на еритроидни прекурсори x повишен еритропоетин x повишен фетален Hb x повишени нива на еритроцитна аденозин дезаминаза x положителен генетичен тест (мутации в ген RPS19 в около 25% от случаите) 3. Диференциална диагноза, когато е приложимо Други анемични състояния. 4. Алгоритъм на лечение. Принципи на лечение x кортикостероиди: x Prednisone: 2 mg/kg 3-4 пъти дневно, при достигане на ниво на хемоглобина от 90-100 g/L, може да се премине плавно към веднъж дневно дозиране, след което алтерниращ прием. Често спирането на КС е съпроводено от релапс на анемията. (Williams Hematology 10th edition, 2022) x Methylprednisolon: пулс 30-100 mg/kg дневно (рядко, след неуспех от лечението с Prednisone) x хемотрансфузии на еритроцитен концентрат x желязохелатираща терапия (при хемосидероза): (виж Анемия на Fanconi) x алогенна ТХСК 5. Проследяване (както при пациенти с бета-таласемия) КОНГЕНИТАЛНА ДИСЕРИТРОПОЕТИЧНА АНЕМИЯ 1. Кратки общи и епидемиологични данни Генетично детерминирана анемия, дължаща се на неефективна еритропоеза поради ранно разрушаване на еритроцитите в костния мозък. Заболяването е с фамилен характер и може да започне в детската възраст или при възрастни. При част от болните конгениталната дисеритропоетична анемия (КДА) се унаследява по автозомно-рецесивен начин и те се определят като тип I и II, а болните с автозомно-доминантно унаследяване се определят като тип III. 2. Класификация x КДА тип I: CDAN1 ген, разположен в хромозома 15 (15q15.1-q15.3) x КДА тип II: SEC23B ген, локализиран в хромозома 20 (20q11.2) (Williams Hematology 10th edition, 2022) x КДА тип III: KIF23 ген, локализиран в хромозома 15 (15q21-q25) (Williams Hematology 10th edition, 2022) 3. Критерии за поставяне на диагноза 3.1. Задължителни изследвания за поставяне на диагнозата x анамнеза x обективно изследване x ПКК с ДКК x ретикулоцити x СЖ, феритин x костномозъчно изследване 3.2. Допълнителни изследвания за поставяне на диагнозата (по преценка при необходимост и възможност) x биохимични: LDH, серумни трансаминази, индиректен билирубин, хаптоглобин x вирусна серология: HBV, HCV, EBV, CMV x генетично изследване (при възможност) x “I” еритроцитен антиген (при възможност) 3.3. Диагностични критерии КДА I КДА II КДА III моноклонални синдактилия, липса Асоциирани гамапатии, на дистални фаланги, необичайни аномалии ретинални неврологични абнормности Анемия лека до средна лека до средна лека ЖСН (желязно висок риск висок риск необичайно свръхнатрупване) нормален или леко MCV Увеличен леко увеличен увеличен нормален или леко Билирубин Увеличен увеличен увеличен мегалобластна многоядрени промяна на ранни и Костномозъчна интермедиерни късни еритробласти; гигантобласти морфология и късни междуядрени еритробласти мостчета Анти-i реакция отрицателна ++ вариабилна 4. Диференциална диагноза, когато е приложимо Други хемолитични анемии като вродена сфероцитна анемия, пароксизмална нощна хемоглобинурия, хронична несфероцитна хемолитична анемия поради дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа, автоимунна хемолитична анемия, анемия с неефективна еритропоеза. 5. Алгоритъм на лечение. Принципи на лечение КДА I КДА II КДА III α-Interferon, Спленектомия, Скриниране за профилактика и лечение профилактика и лечение на моноклонална гамапатия, на ЖСН ЖСН офталмологични прегледи (Deferoxamine, (Deferoxamine, Deferasirox) Deferasirox) Дози и начин на приложение на желязохелатираща терапия – виж анемия на Fanconi. 6. Проследяване (както при пациенти с бета-таласемия) СИНДРОМ НА KOSTMAN 1. Кратки общи и епидемиологични данни Вродена тежка неутропения с начало в кърмаческата възраст, с повтарящи се животозастрашаващи инфекции. Предава се както автозомно-доминантно, така и автозомно-рецесивно. Водещата костномозъчна находка е матурационен арест на миелоидни прекурсори на ниво промиелоцит-миелоцитен в стадий на диференциация. 2. Критерии за поставяне на диагноза 2.1. Задължителни изследвания за поставяне на диагнозата x анамнеза x обективно изследване x ПКК с ДКК x костномозъчно изследване x имуноглобулини 2.2. Допълнителни изследвания за поставяне на диагнозата x биохимични: СЖ, LDH, серумни трансаминази, индиректен билирубин, хаптоглобин, креатинин x вирусна серология: HBV, HCV, EBV, CMV x генетично изследване на ген ELA2 (GFI1,WASP) 2.3. Диагностични критерии. Диагнозата се поставя на базата на: x рецидивиращи тежки инфекции – oбикновено започващи от първия месец на живота x неутропения – обикновено под 0.2 G/L. Могат да се наблюдават еозинофилия, моноцитоза и лека спленомегалия. (Williams Hematology 10th edition, 2022) x матурационен арест на ниво промиелоцит-миелоцит x положителен генетичен тест (AD за ELANE и AR за HAX1) 3. Диференциална диагноза, когато е приложимо Aгамаглобулинемия, синдром на Chediak-Higashi, циклична неутропения, педиатрична автоимунна и хронична доброкачествена неутропения, тежък комбиниран имунен дефицит и др. 4. Алгоритъм на лечение. Принципи на лечение x гранулоцитен колонио-стимулиращ фактор G-CSF: 5 μg/kg s.c. с възможност за увеличаване до 5-10 μg/kg/ден на всеки 14 дни до постигане на желания абсолютен брой неутрофили (ANC); ANC >0.5 x 109/L обикновено предпазва от инфекции, но таргетният ANC от 1-2.5 x 109/L е по-безопасен x алогенна ТХСК 5. Проследяване – в център/специализирана клиника по хематология ПРИДОБИТА ЧИСТА ЕРИТРОЦИТНА АПЛАЗИЯ 1. Кратки общи и епидемиологични данни Чистата еритроцитна аплазия (чиста аплазия на червените кръвни клетки, ЧЕА) е синдром, дефиниран от нормоцитна, понякога макроцитна, нормохромна анемия с тежка ретикулоцитопения и изразено намаляване или отсъствие на еритроидни прекурсори в костния мозък. Нарушенията при ЧЕА са ограничени само в еритроцитната линия. ЧЕА може да се прояви като вродено заболяване (Анемия на Diamond-Blackfan) или като придобит синдром. Придобитата форма на ЧЕА се проявява или като остро протичаща самоограничаваща се болест (по-често при деца), или като хронично заболяване с рядко настъпващи спонтанни ремисии (по-често при възрастни). Тя може да се представи като първич- но хематологично разстройство или вторично – във връзка с друго заболяване или състояние. Първична или вторична ЧЕА, която не отговаря на лечение на основното заболяване, се лекува като имунологично медиирана болест. Терапевтичният план обикновено се фокусира върху последователното използване на различни имуносупресивни средства, докато не се получи ремисия. Честотата на ЧЕА варира в зависимост от специфичния подтип. 2. Класификация (по Lipton et al.) Първична x първична автоимунна ЧЕА (вкл. транзиторна еритробластопения при деца) x първична миелодиспластична ЧЕА Вторична, асоциирана с: x автоимунни съдови нарушения: системен лупус еритематодес, ревматоиден артрит, възпалителни заболявания на червата x други имунологични механизми: ABO-несъвместима трансплантация на хемопоетични стволови клетки, пиодерма гангренозум x лимфопролиферативни нарушения: хронична лимфоцитна левкемия, LGL левкемия, болест на Ходжкин, неходжкинов лимфом, ангиоимунобластна лимфаденопатия, мулти- плен миелом, макроглобулинемия на Waldenstrom, болест на Castleman x други хематологични неоплазии: хронична миелоидна левкемия, хронична миело-моноцитна левкемия, първична миелофиброза, есенциална тромбоцитемия, остра лимфобластна левкемия x солидни тумори: тимом, карцином на стомаха, карцином на гърда, карцином на жлъчен мехур, карцином на бял дроб, карцином на щитовидна жлеза, карцином на бъбрек, карцином с неясна първична локализация x инфекции: B19 парвовирус, HIV, човешки имунодефицитен вирус, HTLV-1, EBV инфекциозна мононуклеоза, HAV, HBV, HCV, HEV, CMV x бактериални инфекции: стрептококи група С, туберкулоза, бактериален сепсис x лекарства и токсини: rhEpo-индуцирана Epo (еритропоетин) антитяло-асоциирана ЧЕА, други лекарствени продукти x други състояния: бременност, дефицит на рибофлавин 3. Критерии за поставяне на диагноза 3.1. Задължителни изследвания за поставяне на диагнозата x анамнеза x обективно изследване x ПКК с ДКК x ретикулоцити x костномозъчно изследване x изследване за парвовирус В19 x компютърна томография (СТ) на гръден кош (тимом) 3.2. Допълнителни изследвания за поставяне на диагнозата Други изследвания с цел диференциране между вторична ЧЕА и анемия на Diamond-Blackfan: x имунофенотипизация x цитогенетика x биохимични: СЖ (хемосидероза), витамин В12 и фолиева киселина (при макроцитоза), LDH, индиректен билирубин и хаптоглобин x електрофореза на Hb x вирусна серология: HBV, HCV, EBV, CMV x имунологични x “I” еритроцитен антиген (при възможност) x еритроцитна аденозин деаминаза (при възможност) 3.3. Диагностични критерии. Диагнозата се приема на базата на: x ПКК x нормален WBC и PLT брой, нормална ДКК x еритроцити: нормохромни, нормоцитни x абсолютен ретикулоцитен брой: <10 000/μL (<1%) x костномозъчно изследване x обикновено нормоцелуларен костен мозък x липса на еритробласти с наличие на по-голямо количество еритробластни прогенитори (матурационен арест) 4. Диференциална диагноза, когато е приложимо Други анемии 5. Алгоритъм на лечение 5.1. Първично придобита ЧЕА Първично миелодиспластична ЧЕА: x виж лечение на миелодиспластични синдроми Първично придобита автоимунна ЧЕА, ЧЕА с LGL левкемия, ЧЕА, асоциирана със солидни тумори, или вторична ЧЕА, рефрактерна към друго лечение – имуносупресивно лечение: x Кортикостероиди (КС): ○ Prednisone 1 mg/kg; дозировката се намалява, след като се получи отговор или се намалява и се комбинира с друг агент, ако не се постигне ремисия x CyclosporinA** – най-добрият терапевтичен подход при ЧЕА, асоциирана с тимом (Williams Hematology 10th edition, 2022) x Azathioprine** и Cyclophosphamide** обикновено се използват в комбинация с КС при пациенти, които не са отговорили на лечение с КС или на циклоспорин x Anti-thymocyte globulin** в дози, прилагани за лечение на апластична анемия, има 50% отговор при пациенти с първична автоимунна ЧЕА x други терапевтични възможности, използвани при рефрактерна първична ЧЕА с относително ниска честота на отговор, включват интравенозен имуноглобулин**, плазмен обмен, спленектомия и алогенна ТХСК. 5.2. Вторично придобита ЧЕА Вторична ЧЕА, асоциирана с прием на лекарствени продукти x прекъсване приема на лекарствени продукти Вторична ЧЕА, асоциирана с вирусна или бактериална инфекция x специфично антиинфекциозно лечение Вторична ЧЕА, асоциирана с лимфопролиферативни и други хематологични заболявания x лечение на хематологичното заболяване Вторична ЧЕА, асоциирана с автоимунни/колаген съдови нарушения x лечение на придружаващото заболяване Вторично придобита ЧЕА, асоциирана с тимом x тимектомия + имуносупресивна терапия Вторично придобита ЧЕА, асоциирана с парвовирус В19 x Human normal immunoglobulin* 2g/kg i.v., обикновено разделена за 5 дни (400 mg/kg/ден) Вторично придобита ЧЕА, асоциирана с АВО-несъвместима трансплантация x адаптиране на имуносупресивния режим x Кортикостероиди (Thomas’s hematopoietic stem cell transplantation, 6th edition, 2016) x Rituximab** x Daratumumab** (Thomas’s hematopoietic stem cell transplantation, 6th edition, 2016) Вторично придобита ЧЕА, асоциирана с антитяло-медиирана инхибиция, индуцирана от rhEpo x имуносупресивно лечение с Cyclosporin А (със или без КС) като възможен първи избор x трансплантацията на бъбреци също трябва да се има предвид, ако това е възможно Вторично придобита ЧЕА, асоциирана с бременност x няма изготвени препоръки за поведение; при повечето пациенти ЧЕА изчезва в края на бременността и бременните могат да бъдат подкрепени само с необходимите трансфузии; преднизонът също е използван за имуносупресия. Повечето от съобщените бременности завършват с раждане на жив плод в определения термин, ако анемията се контролира. 5.3. Хемотрансфузии и хелатиращо лечение 5.3.1. Хемотрансфузии на еритроцитен концентрат 5.3.2. Желязохелатираща терапия: x Deferoxamine* ○ първа линия терапия ○ дозиране: деца – 20-40 mg/kg (възраст под 5 години – 20-30 mg/kg), възрастни – 20-50 mg/kg ○ начин на приложение: подкожно или венозно чрез инфузионна помпа за 10-12-24 часа на ден, 5-7 инфузии седмично x Deferasirox* ○ първа линия терапия след 6-годишна възраст ○ втора линия терапия след 2-годишна възраст, когато лечението с Deferoxamine е противопоказано или неефективно ○ дозиране: диспергиращи се таблетки: 20-40 mg/kg ○ филмирани таблетки/гранули: 14-28 mg/kg ○ начин на приложение: перорално, ежедневно, еднократно дневно ПРИДОБИТА АПЛАСТИЧНА АНЕМИЯ 1. Кратки общи и епидемиологични данни Състояние на придобита костномозъчна недостатъчност с периферна цитопения. Последната може да засяга една, две или трите хемопоетични редици. Повечето от случаите са идиопатични, но трябва да се оцени възможна връзка с приемани лекарствени продукти, вирусни заболявания, други физични, химични или инфекциозни фактори или вероятност за някои вродени синдроми на костномозъчна недостатъчност. Честотата на придобитата апластична анемия (АА) е около 2 новодиагностицирани случаи на 1 000 000 годишно. 2. Класификация x Идиопатична апластична анемия x Медикаментозно предизвикана апластична анемия x Апластична анемия, предизвикана от други външни агенти 3. Критерии за поставяне на диагноза 3.1. Задължителни изследвания за поставяне на диагнозата x ПКК, ретикулоцити, ДКК x костномозъчно изследване – аспирация и/или биопсия x изследвания на чернодробна и бъбречни функции x изследвания за вируси: HAV, HBV, HCV; EBV; CMV; парвовирус В19 3.2. Допълнителни изследвания за поставяне на диагнозата x цитогенетично изследване x имунофенотипизация (клон за пароксизмална нощна хемоглобинурия) x хемосидерин в урината x имунологични изследвания за изключване на автоимунни заболявания 3.3. Оценка на риск / тежест Оценява се по критериите на Camitta: x нетежка AA (НТАА): AA, непокриваща критериите за тежка АА и много тежка АА x тежка АА (ТАА): костномозъчен целуларитет <25% (или 25– 50% с <30% резидуална хематопоеза) плюс най-малко 2 от следните критерии: ○ ANC <0.5 x 109/L ○ PLT <20 х 109/L ○ ретикулоцити – < 60 G/L е границата на автоматичен брояч, 20 G/L са при оценка на натривка от периферна кръв (Killicketal, Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemia, 2016) ○ много тежка AA (МТАА): като ТАА, но с ANC – < 0.2 G/L (Killick et al, Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemia, 2016) 4. Диференциална диагноза, когато е приложимо Наследствени синдроми на костномозъчна недостатъчност, пароксизмална нощна хемоглобинурия и хипопластичен миелодиспластичен синдром, други причини за панцитопения с хипоцелуларен костен мозък, сепсис и инфекциозна етиология като HIV, микобактерии, CMV, EBV. 5. Алгоритъм на лечение 5.1. Лечение на идиопатична апластична анемия 5.1.1.Имуносупресивна терапия Първа линия имуносупресивна терапия по протокол, основан на комбинацията от Anti-thymocyte globuline* (ATG) и Cyclosporin А (CSA) + Eltrombopag** (DeLatouretal. Eltrombopag Added to Immunosuppression in Severe Aplastic Anemia, 2022). Стандарт е конският hATG (ATGAM) (Killicketal, Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemia, 2016), който показва сигнификантно по-добър отговор на 3-ия и 6-ия месец от приложението в сравнение със заешкия, но в България разполагаме само със заешки. Показания за лечение с hATG + CSA+ Eltrombopag** протокол: x НТАА – когато пациентите са трансфузионно-зависими или с чести инфекции, влошаващи качеството на живот и ежедневната активност x ТАА/МТАА при възраст под 40 години при липса на HLA-съвместим сиблинг x ТАА/МТАА при пациенти над 40 години x втори курс с ATG може да бъде приложен при липса на от- говор или рецидив при пациенти, неподходящи за алогенна КМТ или липса на донор; за приложението на втория курс се препоръчва смяна на типа ATG. Протокол заешки ATG + CSA: x заешки ATG* (Thymoglobulin) 3.5 mg/kg/ден за 5 дни (Scheinberg etal. Horse versus Rabbit Antithymocyte Globulin in Acquired Aplastic Anemia, 2011) другият заешки ATG – Grafalon няма данни за използването му при пациенти с АА. (Продуктите не са еквивалентни, т.е. 1 mg Thymoglobulin не е с еднакъв ефект с 1 mg Grafalon); всяка доза от ATG трябва да се предшества от интравенозно приложение на Methylprednisolone 1 mg/ kg, Chlorphenamine и тромбоцитни трансфузии за поддържане на тромбоцитния брой >20-30 x 109/L. Дозата на hATG е 40 mg/kg/d/i.v. за 4 дни. Премедикацията е същата. При наличие и възможност за използване на hATG е необходимо предварително осъществяване на епикутанна и интрадермална проба (според препоръките на производителя) + прилагане на „тест“ доза, при която в първия ден първите 100 mL се инфузират за 1 час, при липса на реакция се продължава с останалото количество. (Killick et al, Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemia, 2016) x Prednisolone се започва в деня след приключване на ATG, в доза 1 mg/kg/ден за 2 седмици с постепенно намаляване на дозата и спиране в период от допълнителни 2 седмици x CSA в доза 5 mg/kg/ден, разделен на две дози, от ден първи на приложението на заешки ATG*, с контрол на серумни нива и цел 100-200 mcg/L; намаляване на дозата (25 mg всеки 2-3 месеца) може да започне след минимум 12-месечно лечение, за да се намали рискът от рецидив. Осъществява се в болнични условия, в центрове с опит в приложението му. За пациенти >60 год. е необходима внимателна оценка заради риска от повишена смъртност вследствие инфекции и кървене в тази възрастова група. CSA – монотерапия: x Cyclosporin А, стартова доза на приложение 5 mg/kg/ден до постигане на серумни нива 100-200 mcg/L, впоследствие адаптиране на дозата според серумните нива на лекарствения продукт, измерени веднъж на 14-30 дни. 5.1.2. Алогенна ТХСК Съгласно препоръките на Работната група по тежка апластична анемия на Европейската асоциация за костномозъчна трансплантация (EBMT SAAWP) Индикации за алогенна ТХСК: x ТХСК от съвместим сиблинг – избор на лечение при пациенти с ТАА под 40 години x ТХСК от сингенен донор – в редки ситуации, когато е наличен сингенен донор, ТХСК трябва да се обсъжда при всички пациенти, независимо от възрастта x ТХСК от съвместим неродствен донор – индицирана е при пациенти с неуспех от първи курс имуносупресивна терапия и при млади пациенти (<20-годишна възраст) с невъзможност да получат стандартна имуносупресивна терапия на първа линия (EBM Thandbook, 2019) Алтернативни методи на ТХСК: x ТХСК от пъпна връв или хаплоидентичен фамилен донор – при неуспех на имуносупресивна терапия като първа линия и липса на друг метод за лечение (EBM Thandbook, 2019) 5.1.3. Заместителна терапия с биопродукти: x eритроцитни концентрати x тромбоцитни концентрати при стойности на PLT <10 х 109/L (или <20 х 109/L и придружаващ фебрилитет) x преливането на облъчени кръвни продукти е препоръчително при пациенти, които са лекувани с ATG и/или са кандидати за ТХСК 5.1.4. Поддържаща и симптоматична терапия: x G-CSF 150 μg/m2/дневно s.c. при пациенти с АА влиза в съображение само при пациенти с тежки системни инфекции, при които не се отчита подобрение от приложените венозни антибиотици и антимикотици; ако до 7 дни не се отчете ефект, препоръчително е да се преустанови приложението му x Eltrombopag* 50 mg дневно р.о. в комбинация с ATG + CSA като се адаптира съобразно тромбоцитния брой, без да надвишава 150 mg дневно x лечение на инфекциите: спазват се принципите за лечение на фебрилна неутропения x андрогени: лекарствени продукти на избор при мъже, неотговорили на лечение с CSA ○ Oxymetholone* обичайна доза 1-2 mg/kg дневно ○ Danazol* обичайна доза 50-200 mg дневно x хелатираща терапия – пред/посттрансплантационно при необходимост (EBM Thandbook, 2019) x пациенти с успешна ТХСК и ЖСН трябва да бъдат лекувани с периодични кръвопускания или хелираща терапия, до нормализиране на феритиновите нива (EBM Thandbook, 2019) 5.2. Лечение на други апластични анемии (медикаментозно предизвикана апластична анемия, апластична анемия, предизвикана от други външни агенти) 5.2.1. Заместителна терапия с биопродукти: x eритроцитни концентрати x тромбоцитни концентрати при стойности на PLT <10 х 109/L (или <20 х 109/L и придружаващ фебрилитет) x преливането на облъчени кръвни продукти е препоръчително при пациенти, които са кандидати за ТХСК 5.2.2. Растежни фактори: x Filgrastim 5 μg/kg дневно, i.v./s.c. до достигане на ANC>0.5 х 109/L 5.2.3. Симптоматично лечение на хеморагична диатеза 5.2.4. Профилактика и лечение на инфекциозни усложнения: x антибиотична x антивирусна x антимикотична терапия 5.3. АА и бременност x най-доброто лечение на АА при бременни е заместващото x CSA се обсъжда като безопасен при бременни и се препоръчва при пациентки, нуждаещи се от чести трансфузии x ATG*, ТХСК и андрогени по време на бременността не се препоръчват 6. Oценка на терапевтичен отговор 6.1. Прогностични фактори за отговор към лечението, приложими към пациенти с идиопатична апластична анемия: x млада възраст x нетежка АА x абсолютен ретикулоцитен брой >25 x 109/L и абсолютен лимфоцитен брой >1.0 x 109/L, x тризомия 8 или del (13q) в контекста на AA е добър прогностичен белег за ефект от лечението с ATG 6.2. Дефиниции за терапевтичен отговор Критерии за отговор при Критерии за отговор при ТАА НТАА Без ефект • персистиране на • влошаване или липса на критерии за ТАА изброените по-долу Частичен • независим от трансфузии • независимост от • липса на критерии за трансфузии (ако преди ТАА това е бил зависим) или: • удвояване или нормализиране най-малко на една клетъчна линия или: • повишение на Hb >30 g/L • ANC >0.5 х 109/L (ако са били <0.5 х 109/L) • PLT >20 х 109/L (ако са били <20 x 109/L) Пълен • нормален за възрастта Hb • същите критерии както • ANC >1.5 x 109/L за ТАА • PLT >150 x 109/L АВТОИМУННИ ХЕМОЛИТИЧНИ АНЕМИИ 1. Кратки общи и епидемиологични данни Хемолитична анемия в резултат на имуномедиирана еритроцитна деструкция. Представлява рядко заболяване с честота 1/100 000 население. 2. Класификация АИХА с топлинни антитела (75-80% от случаите): x идиопатична x вторична (лимфопролиферативни заболявания, колагенози) АИХА от студови антитела: x студовоаглутининова болест (наличие на клонална лимфопролиферация в костния мозък, обикновено с характеристики на индолентен лимфом) x вторичен студовоаглутининов синдром (след mycoplasmapneumonia, EBV, CMV инфекции или на фона на агресивен лимфом) x пароксизмална студова хемоглобинурия Смесен тип АИХА – при наличие на топъл тип IgG + висок титър на IgM студови аглутинини Медикаментозно-свързани АИХА: x медикамент-зависими x медикамент-независими (Berentsen, Barcellini Autoimmune Hemolytic Anemias, 2021) 3. Критерии за поставяне на диагноза 3.1. Задължителни изследвания за поставяне на диагнозата Анамнеза Физикални данни Хематологични и биохимични изследвания: x ПКК, ДКК x ретикулоцити (ретикулопенията е лош прогностичен белег – апластични кризи!) x директен и индиректен тест на Coombs (DAT, direct antiglobuline test; IAT, indirect antiglobulin test) при възможност с титър на антителата, температурен диапазон, специфичност, клас и тип Биохимични изследвания: x хемолитична констелация (индиректен билирубин, LDH, серумно желязо, хаптоглобин, свободен Hb) x уробилиногенурия 3.2. Допълнителни изследвания за поставяне на диагнозата (по преценка, при необходимост и възможност) x Ехографско изследване на коремни органи x СТ x Туморни маркери x Фенотипизиране при съмнение за неоплазия 4. Диференциална диагноза, когато е приложимо Други причини за анемия 5. Алгоритъм на лечение 5.1. Принципи на лечение x С лечението се цели овладяване на хемолитичния процес чрез потискане продукцията на автоантитела, отстраняване на циркулиращите имунни комплекси, инхибиция на моноцитно-макрофагната система, намаляване секвестрацията и разрушаването на еритроцитите чрез спленектомия x Профилактика и лечение на съдовата недостатъчност, бъбречните нарушения и овладяване на страничните ефекти от прилаганите продължително време основни медикаментозни средства x Трансфузията на еритроцитна маса е със специфични изисквания и се извършва под контрола на хематолог/трансфузионен хематолог: ○ До хемотрансфузия се прибягва при т.нар. жизнени индикации: животозастрашаващи хипоксемични прояви с тежка съдова слабост, стенокардни кризи, сънливост, обърканост, кома ○ Когато се налага трансфузия, се избира най-малко несъвместимата кръв, прелива се с много бавна скорост и внимателно мониториране за клиника за хемолиза ○ Нерядко се преливат двойно промити 0 Rh() еритроцити ○ При АИХА със студови автоантитела преливаната кръв и всички инфузионни разтвори се затоплят, като оптималната температура се поддържа по време на цялата инфузия 5.2. Лечение на АИХА с топлинни антитела 5.2.1. Първа линия на лечение Prednisone 1 mg/kg или 0.8 mg/kg Methylprednisolone (1 мг Prednisone = 0.8 мг Methylprednisolone) x При покачване на Hb >100 g/L, между 14-21 от началото на лечението може да започне постепенно редуциране на дозата x Към 5-6 седмица е уместно да се достигне доза от 20-30 mg/ Prednisone/дневно x При стабилно състояние може да се премине към схема с алтерниращо приложение x При постигане на пълен отговор (нормализиране на Hgb и негативиране на биохимичните тестове за хемолиза) е уместно редукцията на стероидите да продължи постепен- но и при възможност да се спрат между 3-6 месец от нача- лото на лечението. NB! Има данни, че при курс на КС < 6 месеца е по-вероятно да настъпи рецидив на АИХА. Да се прецени внимателно полза/риск от лекуващия екип! (Jäger et al. Diagnosis and treatment of autoimmune hemolytic anemia in adults: Recommendations from the First International Consensus Meeting 2019) x При тежки АИХА (Hgb< 80 g/L, синдром на Evans, смесен тип АИХА, Coombs-негативна АИХА) е уместно да се обмисли добавянето на Rituximab** в доза 375 mg/m2 eжеседмично за 4 апликации или 1000 mg фиксирана доза на Ден 1 и ден 15 към инициираното с кортикостероиди лечение. По преценка могат да се прилагат и пулсови дози КС. (Berentsen, Barcellini Autoimmune Hemolytic Anemias, 2021) 5.2.2. Втора линия на лечение Rituximab**в доза 375 mg/m2 eжеседмично за 4 апликации или 1000 mg фиксирана доза на Ден 1 и ден 15 (Jäger et al. Diagnosis and treatment of autoimmune hemolytic anemia in adults: Recommendations from the First International Consensus Meeting 2019) 5.2.3. Трета линия на лечение Спленектомия Имуносупресори: x Azathioprine* – начална доза от 100-150 mg дневно x Cyclosporine** – начална доза 2 х 2.5 mg/kg/d/p.os – таргетно ниво 100-200 ng/mL x Mycophenolatemofetil** – обичайната доза е 2 х 500 mg/d/p.os; x Cyclophosphamide* – начална доза от 100 mg дневно р.о или 500-700 mg i.v. на всеки 3 – 4 седмици (Jäger et al. Diagnosis and treatment of autoimmune hemolytic anemia in adults: Recommendations from the First International Consensus Meeting 2019) 5.2.4. Други подходи Високодозиран интравенозен Human normal immunoglobulin*: x 1-2 g/kg, разпределен в 2-5 дни x Показан е в редки случаи като: резистентност към кортикостероиди, нужда от спешно овладяване на тежка хемолиза, необходимост от спешна спленектомия или друга оперативна интервенция x Ефектът на имуноглобулините е краткотраен При тежки случаи с ретикулоцитопения – да се обмисли добавянето на еритропоетинови аналози Плазмафереза – при тежки случаи, цели се премахване на циркулиращите имунни комплекси (Barcellini How I treat warm autoimmune hemolytic anemia, 2021) 5.3. АИХА със студови антитела 5.3.1. Профилактични мерки: x пациенти, на които предстои оперативна хирургична интервенция в условия на хипотермия, трябва да се изследват за наличие на студови аглутинини x избягване на излагането на студ x инфузия на затоплени инфузионни разтвори и биологични продукти x използването на студени компреси за понижаване на температурата може да доведе до влошаване на анемията и до периферни гангрени x трансфузията на плазма-съдържащи (т.е. на комплемент-съдържащи) биопродукти може да доведе до засилване на хе- молизата 5.3.2. Студовоаглутининова болест: x Rituximab** в доза 375 mg/m2, eжеседмично, за 4 седмици x При тежки случаи и млади пациенти без противопоказания за химиотерапия – Rituximab** + Bendamustine**, 4 курса през 28 дни (Rituximab** 375 mg/m2 – ден 1, Bendamustine** 90 mg/m2 – ден 1-2) x Втора линия терапия – Rituximab** + Fludarabine** (ако Bendamustine** e използван на първа линия) или Rituximab** + Bendamustine** (ако Bendamustine** не е използван на първа линия) x Трета линия терапия – Ibrutinib** – 420 mg/d/p.os При студовоаглутининов синдром и пароксизмална студова хемоглобинурия – поддържаща терапия и лечение на основното заболяване (Jäger et al. Diagnosis and treatment of autoimmune hemolytic anemia in adults: Recommendations from the First International Consensus Meeting 2019) 5.3.3. Плазмафереза: x при необходимост от бързо повлияване на тежка хемолиза x за предоперативна подготовка x при тежко изразени симптоми на акроцианоза за бързо повлияване на симптоматиката Eculizumab** при спешни ситуации (Jäger et al. Diagnosis and treatment of autoimmune hemolytic anemia in adults: Recommendations from the First International Consensus Meeting 2019) 5.3.4. Кортикостероиди – oбикновено съпътстваща терапия към основните медикаменти – Rituximab**, Bendamustine** 6. Критерии за терапевтичен отговор x нормализиране на Hb x липса на данни за хемолиза и негативизиране IAT 7. Проследяване x Ритъмът на проследяване се определя индивидуално x След стабилизиране на състоянието обичайно е веднъж на 2 месеца. БЕТА-ТАЛАСЕМИЯ 1. Кратки общи и епидемиологични данни Бета-таласемията (β-таласемия) се дължи на намален или напълно липсващ синтез на β-глобин. Диспропорцията в синтезата на α и β глобиновите вериги води до натрупване на нормално синтезиращи се α вериги, които поради недостиг на комплементарните β преципитират и предизвикват преждевременно загиване на еритроцити в периферната кръв (хемолиза) и на еритробласти в костния мозък (неефективна еритропоеза). Тези промени обуславят болестни признаци, които се дължат на хемолиза, неефективна еритропоеза и различна по тежест анемия. Oколо 1.5% от глобалната популация са носители на ген за β-таласемия. Oбщата годишна честота на симптоматични индивиди е 1/100 000 в света и 1/10 000 в Европейския съюз. 2. Класификация x таласемия майор (анемия на Cooley, ТМ) – тежка форма x таласемия интермедия (ТИ) – средно тежка форма x таласемия минор (носителство на гена за таласемия) – най-често безсимптомна форма x „тиха“ – безсимптомна форма с хематологични показатели, нормални или близки до нормалните 3. Критерии за поставяне на диагноза 3.1. Задължителни изследвания за поставяне на диагнозата x анамнеза x обективно изследване x ПКК с еритроцитни индекси, ДКК x еритроцитна морфология x ретикулоцити x серумна биохимия: билирубин, LDH, серумно желязо, серумен феритин (СФ) x електрофореза на Hb 3.2. Допълнителни изследвания за поставяне на диагнозата (по преценка при необходимост и възможност) x ДНК анализ 3.3. Диагностични критерии. Диагнозата се поставя на базата на: x фамилна обремененост, клинична картина x анемия, микроцитоза с тежка анизопойкилоцитоза и хипохромия на еритроцитите в периферната кръв (ПК), ретикулоцитоза, биохимични данни за хемолиза, висок феритин x повишени количества на HbF, нормален или леко повишен HbA2 x нивото на HbA 2 е вариабилно при хомозиготи и е увеличено при ТМ x генетичен анализ 3.4. Критерии за оценка на желязно свръхнатрупване (ЖСН) Параметрите, използвани за оценка на ЖСН, включват: x серумен феритин – най-бърз и лесен начин за оценка на ЖСН x чернодробна биопсия за измерване на натрупано желязо в черния дроб (концентрация на желязо в черен дроб, LIC) (при възможност) x магнитнорезонансни (MRI) техники за оценка на ЖСН в черен дроб и сърце Референтни стойности на параметрите, използвани за оценка на ЖСН: Нормална Параметър Леко Средно Тежко стойност LIC (mg Fe/g dw) <1.2 3–7 >7 >15 Чернодробен MРТ T2* (ms) >6.3 6.3 – 2.7 2.7 – 1.4 <1.4 СФ (ng/mL) мъже <300 >1 000 до <2 000 >2 500 жени <200 Сърдечен MRI T2* (ms) >20 14 – 20 8 – 14 <8 4. Диференциална диагноза, когато е приложимо x Алфа таласемия x Анемия на хроничната болест и бъбречната недостатъчност x Железен дефицит x Оловна нефропатия x Сидеробластни анемии 5. Алгоритъм на лечение на бета-таласемия майор 5.1. Хемотрансфузии x трансфузионното лечение обикновено стартира в кърмаческа възраст и продължава през целия живот в режим от 2 до 5 седмици x цел: поддържане на предтрансфузионно ниво на Нb между 90 и 105 g/L и посттрансфузионно между 130 и 140 g/L x осъществява се с обезлевкоцитен еритроцитен концентрат по разширена антигенна формула [Rh (D, C, c, E, e) и Kell] x препоръчително количество 15 – 20 ml/kg/ден x препоръчителна скорост на трансфузия 4 ml/kg/час 5.2. Желязохелатираща терапия x втори задължителен компонент от терапевтичното поведение x стартиране при следните критерии: ○ 10-20 трансфузии ○ серумен феритин >1000 ng/mL ○ възраст >2 години x три хелатиращи лекарствени продукта в зависимост от възраст, степен на ЖСН и доминираща органна локализация могат да се използват самостоятелно или в комбинация: Deferoxamine (DFO) Deferiprone (DFP) Deferasirox (DFX) 5.2.1. Deferoxamine монотерапия x първа линия терапия x дозиране: x деца – 20-40 mg/kg (възраст под 5 години – 20-30 mg/kg) x възрастни – 20-50 mg/kg x начин на приложение: подкожно или венозно чрез инфузионна помпа за >8-12 часа на ден, 5-7 инфузии седмично Показания за лечение с Deferoxamine: Показания за започване на лечение с Deferoxamine При пациенти на възраст над 2 години след първите 10-12 хемотрансфузии и ниво на серумен феритин над 1000 ng/mL Тежки алергични и други странични реакции към Deferasirox и/или Deferiprone 2 (само за пациенти, които са провеждали и/или провеждат хелатиращо лечение с Deferasirox или Deferiprone и имат регистрирани реакции) Незадоволителен или лош терапевтичен ефект от настоящото хелатиращо лечение x определен на базата на стойности на серумен феритин, сърдечен и чернодробен MRI и фракция на изтласкване на лява камера за период от 6 до 12 месеца 3 (при „интензивно лечение“ и „спасителна терапия“ периодът за проследяване може да е по-малък) x само за пациенти, които провеждат хелатиращо лечение с Deferasirox или Deferiprone и имат незадоволителен или лош терапевтичен контрол върху железния свръхтовар Показания за продължаване на лечението с Deferoxamine Добър или много добър терапевтичен ефект от настоящото хелатиращо лечение с Deferoxamine x определен на базата на стойности на серумен феритин, сърдечен и чернодро- 1 бен MRI и фракция на изтласкване на лява камера за период от 6 до 12 месеца (при „интензивно лечение“ и „спасителна терапия“ периодът за проследяване може да е по-малък) x за пациенти, провеждащи лечение с Deferoxamine 5.2.2. Deferasirox монотерапия x лекарствени форми – филмирани таблетки и гранули (саше) x Deferasirox филмирани таблетки и гранули демонстрират по-висока бионаличност x първа линия терапия след 6-годишна възраст x втора линия терапия след 2-годишна възраст, когато лечението с Deferoxamine е противопоказано или с недостатъчен ефект x начин на приложение: перорално, ежедневно, еднократно дневно x дозиране: филмирани таблетки/гранули: 14-28 mg/kg Показания за лечение с Deferasirox: Показания за започване и продължаване на лечение с Deferasirox Възраст ≥6 години 1. Възраст ≥2 години, когато лечението с Deferoxamine е противопоказано или с недостатъчен ефект Тежки алергични и други странични реакции към Deferoxamine и/или Deferiprone (само за пациенти с МКБ D56.1, които са провеждали и/или провеждат 2. хелатиращо лечение с Deferoxamine или Deferiprone и имат регистрирани реакции) Тежки алергични и други странични реакции към Deferoxamine 3. (само за пациенти, които са провеждали и/или провеждат хелатиращо лечение с Deferoxamine и имат регистрирани реакции) Ниво на серумен феритин над 1000 ng/mL при пациенти с бета-таласемия майор; 4. над 500 ng/mL при трансфузионно-независима таласемия (при стартиране на хелатиращо лечение) Незадоволителен или лош терапевтичен ефект от настоящото друго хелатиращо лечение x определен на базата на стойности на серумен феритин, сърдечен и чернодробен 5. MRI и фракция на изтласкване на лява камера за период от 6 до 12 месеца (при „интензивно лечение“ периодът за проследяване може да е по-малък) x само за пациенти, провеждащи лечение с Deferoxamine и/или Deferiprone с незадоволителен или лош терапевтичен контрол върху железния свръхтовар Добър или много добър терапевтичен ефект от настоящото хелатиращо лечение с Deferasirox x определен на базата на стойности на серумен феритин, сърдечен и чернодро- 6. бен MРТ и фракция на изтласкване на лява камера за период от 6 до 12 месеца (при „интензивно лечение“ периодът за проследяване може да е по-малък) x за пациенти, провеждащи лечение с Deferasirox Лабораторни критерии Серумен креатинин • нормални стойности (за пациенти, започващи лечение) • нормални или завишени до 33% от стойността при започване на лечението, 7. повлияващи се от редуциране на дозата (за пациенти, продължаващи лечение) • съотношение протеин/креатин под 0.5 за деца под 2 год. и под 0.20 за деца над 2 год. и възрастни. ALAT и ASAT <5 пъти от ГРГ (горна референтна граница) Функционални и MРТ критерии (за пациенти над 10-годишна възраст) 8. Сърдечен T2^ >6 до 14 ms и чернодробен MРТ <7 mg/g Сърдечен T2 >6 ms и без данни за сърдечна дисфункция 5.2.3. Deferiprone монотерапия x втора линия терапия след 6-годишна възраст, когато лечението с Deferoxamine е противопоказано или неподходящо при пациенти с ТМ x дозиране: 75-100 mg/kg x начин на приложение: перорално, ежедневно, трикратно дневно Показания за лечение с Deferiprone: Показания за започване и продължаване на лечение с Deferiprone 1 Възраст ≥6 години Тежки алергични и други странични реакции към Deferoxamine и/или Deferasirox и съотношение протеин/креатинин над 0.2. (само за пациенти, които са провеждали и/или провеждат хелатиращо лечение с Deferoxamine или Deferasirox и имат регистрирани реакции) Незадоволителен или лош терапевтичен ефект от настоящото друго хелатиращо лечение x определен на базата на стойности на серумен феритин, сърдечен и чернодро- бен MРТ и фракция на изтласкване на лява камера за период от 6 до 12 месеца x за пациенти, провеждащи лечение с Deferoxamine или Deferasirox и имат незадоволителен или лош терапевтичен контрол върху железния свръхтовар Добър или много добър терапевтичен ефект от настоящото хелатиращо лечение с Deferiprone 4 x определен на базата на стойности на серумен феритин, сърдечен и чернодробен MРТ и фракция на изтласкване на лява камера за период от 6 до 12 месеца x за пациенти, провеждащи лечение с Deferiprone Лабораторни критерии: ANC ≥1.5 x 109/L 5 PLT ≥100 х 109/L Серумна урея и креатинин в референтни стойности ALAT и ASAT <4 пъти от ГРГ Функционални и MРТ критерии (за пациенти над 10-годишна възраст) 6 Сърдечен T2*>10 ms и чернодробен MRI<7 mg/g Сърдечен T2*>10 ms и без данни за сърдечна дисфункция 5.2.4. Deferoxamine + Deferiprone комбинирана терапия x дозиране: Deferoxamine 30-50 mg/kg + Deferiprone 75-100 mg/kg x начин на приложение: Deferoxamine – подкожно или венозно чрез инфузионна помпа за 10-12-24 часа на ден, 2-7 инфузии седмично Deferiprone – перорално, 3-7 дни от седмицата, трикратно дневно Показания за лечение с Deferoxamine + Deferiprone: Показания за започване и продължаване на лечение с Deferoxamine + Deferiprone 1 Възраст ≥6 години Незадоволителен или лош терапевтичен ефект от настоящото друго хелатиращо лечение x определен на базата на стойности на серумен феритин, сърдечен и чернодробен MРТ и фракция на изтласкване на лява камера за период от 6 до 2 12 месеца (при „интензивно лечение“ и „спасителна терапия“ периодът за проследяване може да е по-малък) x за пациенти, провеждащи монотерапия с Deferoxamine, Deferiprone или Deferasirox с незадоволителен или лош терапевтичен контрол върху железния свръхтовар Добър или много добър терапевтичен ефект от настоящото комбинирано хелатиращо лечение с Deferoxamine и Deferiprone x определен на базата на стойности на серумен феритин, сърдечен и 3 чернодробен MРТ и фракция на изтласкване на лява камера за период от 6 до 12 месеца (при „интензивно лечение“ и „спасителна терапия“ периодът за проследяване може да е по-малък) x за пациенти, провеждащи комбинирано лечение с Deferoxamine и Deferiprone Лабораторни критерии: ANC ≥1.5 x 109/L 4 PLT ≥100 х 109/L Серумна урея и креатинин в референтни стойности ALAT и ASAT <4 пъти от ГРГ Функционални и MРТ критерии 5 Сърдечен T2*<20 ms с данни за сърдечна дисфункция Сърдечен T2*<10 ms 6 Тежки ендокринни усложнения, налагащи заместително лечение (препоръчително) 5.2.5. Deferoxamine + Deferasirox комбинирана терапия x алтернатива на Deferoxamine + Deferiprone x дозиране: Deferoxamine 35-50 mg/kg + Deferasirox 20-40 mg/ kg x начин на приложение: x Deferoxamine – подкожно или венозно чрез инфузионна помпа за 10-12-24 часа на ден, 2-7 инфузии седмично x Deferasirox – перорално, 7 дни от седмицата, еднократно дневно Показания за лечение с Deferoxamine + Deferiprone Показания за комбинирано лечение при пациенти на интензивно и „спасително“ лечение с Deferoxamine + Deferiprone Алтернативно поведение при пациенти на интензивно или „спасително“ лечение, 1 когато приложението на Deferoxamine + Deferiprone е противопоказано или има незадоволителен ефект Лабораторни критерии: 2 x Нормални или завишени до 33% стойности на серумен креатинин x ALAT и ASAT <5 пъти от ГРГ 3 Функционални и MРТ критерии – не са известни 4 Тежки ендокринни усложнения, налагащи заместително лечение (препоръчително) 5.2.6. Deferiprone + Deferasirox комбинирана терапия x алтернатива на Deferoxamine + Deferiprone x дозиране: Deferiprone 75 mg/kg + Deferasirox 20 mg/kg x начин на приложение: Deferiprone – 7 дни от седмицата, двукратно дневно Deferasirox – 7 дни от седмицата, еднократно дневно Показания за лечение с Deferiprone + Deferasirox: Показания за комбинирано лечение при пациенти на интензивно и „спасително“ лечение с Deferiprone + Deferasirox Алтернативно поведение при пациенти на интензивно или „спасително“ лечение, 1 когато приложението на Deferoxamine + Deferiprone и Deferoxamine + Deferasirox е противопоказано или има незадоволителен ефект Лабораторни критерии: 2 x Нормални или завишени до 33% стойности на серумен креатинин x ALAT и ASAT <5 пъти от ГРГ 3 Функционални и MРТ критерии – не са известни 4 Тежки ендокринни усложнения, налагащи заместително лечение (препоръчително) 5.2.7. Модифициране на желязохелатиращата терапия с цел оптимален контрол на ЖСН 5.2.7.1. Корекции на хелатиращия режим при пациенти с приемливо ниво на ЖСН (СФ 500 – 1500 μg/L, LIC 3 – 7 mg/g dw, миокарден Т2*>20 ms) x няма индикации за промяна на режима на хелатиране x при пациенти на монотерапия може да се обмисли преминаване към DFX, ако придържането към инфузиите с DFO е затруднено 5.2.7.2. Корекции на хелатиращия режим при пациенти с увеличаващо се или високо ниво на железен свръхтовар и липса на натрупано желязо в сърцето (СФ >1500 μg/L, LIC >7 mg/g dw, миокарден Т2*>20 ms) Пациенти на DFO: x оптимизиране на придържането x оптимизиране на дозата на DFO и инфузионния режим чрез: ○ увеличаване на честотата на инфузиите до 6 или 7 пъти седмично ○ увеличаване на продължителността на инфузията до най-малко 12 часа ○ увеличаване на дозата на DFO до 50 mg/kg на инфузия, ако пациентът е възрастен x обмисляне превключване към комбинация DFX или DFP/ DFO Пациент на DFP или комбинация DFP/DFO: x обмисляне превключване към DFX x увеличаване на дозата DFP до 100 mg/kg и/или увеличаване честотата и дозата на DFO Пациент на DFX: x да се има предвид, че при пациенти с голям железен свръхтовар може да са необходими няколко години за достигане на целеви нива на СФ и LIC; трябва да се обмислят по-високи дози DFX над 30 mg/kg и трябва да продължат, при условие че има тенденция за намаляване на СФ и LIC x обмисляне превключване към комбинация DFO или DFO/DFP; при изключителни обстоятелства, при които не са възможни други опции, може да се обмисли и комбинация DFX/DFO x DFX трябва да продължи, при условие че има тенденция към намаляване на СФ и LIC; дозата трябва да се увеличава на всеки 3 месеца в рамките на лицензирания обхват (20-40 mg/ kg) с увеличение от 5 mg/kg 5.2.7.3. Корекции на хелатиращия режим при пациенти с умерено повишено сърдечно желязо и задоволително ниво на тотален железен свръхтовар (СФ постоянно 500 – 1500 μg/L, LIC <7 mg/g dw, миокарден Т2* 10-20 ms) x обмисляне преминаване към DFP 75-100 mg/kg седем дни седмично; дозата на DFP трябва да се повиши в зависимост от отговора, определен от миокардния Т2* 5.2.7.4. Корекции на хелатиращия режим при пациенти с умерено повишено сърдечно желязо и високо ниво на железен свръхтовар (СФ постоянно >1500 μg/L и/или LIC >7 mg/g dw, миокарден T2* 10-20 ms) Три варианта: x DFO 40-50 mg/kg (първоначално най-малко 4-5 инфузии седмично) плюс DFP 75-100 mg/kg седем дни седмично; дозата на DFP трябва да бъде определена от стойността на сърдечния T2* x DFX при максимална доза (35-40 mg/kg) x интензивна хелация с DFO при 50-60 mg/kg 6-7 дни седмично при оптимално придържане; непрекъснатият подкожен или i.v. DFO би била подходяща опция 5.2.7.5. Корекции на хелатиращия режим при пациенти с тежък железен сърдечен товар (сърдечен Т2*<10 ms) без клинично изразено сърдечно увреждане: x ако железният товар е нисък (СФ <1000 μg/L, LIC <7 mg/g dw), монотерапията с DFP трябва да се счита за първа линия на лечение; дозата трябва да се повиши до 100 mg/kg x ако железният товар е голям (СФ >1000 μg/L, LIC >7 mg/g dw), се препоръчва комбинация DFO/DFP; DFP трябва да се прилага 85-100 mg/kg и да се комбинира с инфузии с DFO (40- 60 mg/kg), прилагани непрекъснато i.v., продължително s.c. или интермитентно s.c. над 12 часа, 5-7 пъти седмично в зависимост от железните нива x ако терапията с DFP не се толерира, алтернативните опции са непрекъснати i.v. DFO (40-60 mg/kg, 7 дни седмично) или висока доза DFX (30-40 mg/kg) с внимателно проследяване на нежеланите ефекти; дозите на хелатора трябва да се ко- ригират въз основа на СФ и LIC, за да се избегне хелаторна токсичност 5.2.7.6. Корекции на хелатиращия режим при пациенти с тежък железен сърдечен товар (сърдечен T2*<10 ms) с клинично сърдечно увреждане: x да се започне незабавно приложение на DFO 50-60 mg/kg през периферен венозен път и да се прилага като непрекъсната 24-часова i.v. инфузия x да се осигури траен интравенозен път за улесняване на дългосрочната терапия x възможно най-бързо инфузиите трябва да се комбинират с DFP (75-100 mg/kg) 5.2.7.7. Корекции на хелатиращия режим чрез намаляване на дозата при пациенти с нисък железен товар: x рискът от хелаторна токсичност се увеличава, когато желязното натрупване в организма е ниско (СФ устойчиво <1000 μg/L и/или отношението DFO mg/kg към СФ е >0.025 или когато LIC е <3 mg/g dw) или когато СФ намалява бързо x връзката между хелаторната токсичност и ниските запаси от желязо е по-малко ясна в случая на DFP и DFX, но трябва да се вземат същите предпазни мерки, особено при СФ <500 μg/L); DFP е може би най-малко токсичният хелатор в този аспект x при тези пациенти дозата на хелатора трябва да се намали и може да се наложи да се поддържа в много нисък обхват (напр. DFO 10-20 mg/kg на инфузия 5 дни за седмица, DFX 5- 10 mg/kg, DFP 50-75 mg/kg) x при пациенти на DFX може да се обмисли прекъсване на хелацията при СФ <500 μg/L; алтернативен подход е хелацията да продължи при много ниска доза (напр. DFX 5-10 mg/kg) с ежемесечно проследяване на нежеланите симптоми, повишаването на СФ, креатинин, ALT и анализ на урината x дозата на хелаторите трябва да се намали, ако има бързо понижение на СФ (>500 μg/L за тримесечен период), постоянно ниво на СФ <1000 μg/L, LIC е <3 mg/g dw и сърдечния Т2^ >20 ms x при пациенти на DFO трябва да се намали дозата на инфузия, а не честотата на инфузиите x при пациенти на DFO трябва да се обмисли превключване на перорално хелатиране, ако СФ е постоянно в диапазона 500 – 750 μg/L или LIC <3 mg/g d.w. 5.2.8. Хелатиране на желязо при специални обстоятелства 5.2.8.1. Бременност: x жените, които планират бременност, трябва да преминат през период на интензивно хелатиране, за да редуцират СФ, LIC и сърдечното желязо до оптимални нива, преди да забременеят x при спонтанна бременност всички хелатиращи лекарствени продукти трябва да бъдат преустановени веднага след диагностициране на бременността x DFO: стандартната препоръка за преустановяване на DFO по време на бременност може да бъде преразгледана в случаите на високо натоварване с желязо, където рискът от сърдечни усложнения е преценен като висок; приложение на DFO може да се обсъжда след 20-ата седмица на бременността; някои центрове препоръчват продължителен i.v. DFO, 20 mg/kg/24 часа, по време на раждането, за да се намали възможният риск от дискримия (неравномерен сърдечен ритъм) или сър- дечна недостатъчност по време и след раждането x DFX: има няколко съобщения за случаи на успешна бременност без данни за фетална токсичност при жени, приемащи DFX по време на ранните етапи на бременността; потенциалният риск за хората не е известен и като предпазна мярка се препоръчва да не се използва по време на бременност, освен ако не е абсолютно необходимо x DFP: DFP е противопоказан при бременност според кратката характеристика на продукта x общ практически подход за планирана или подпомагана бременност е да се спрат оралните хелатори три месеца преди вероятното зачеване, като се продължи с DFO до времето на овулацията. 5.2.8.2. Бъбречно увреждане: Има потенциални проблеми и с трите лицензирани хелатори: x DFO: няма данни за нефротоксичност, но трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с бъбречно увреждане и дозата на DFO при пациенти с бъбречна недостатъчност трябва да бъде намалена x DFP: няма данни за употреба на DFP при пациенти с бъбречно увреждане; няма данни за нефротоксичност, но трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с бъбречна недостатъчност x DFX: DFX е потенциално нефротоксичен и е противопоказан при пациенти с изчислен креатининов клирънс <60 ml/min x хелатиращият режим при тези пациенти трябва да бъде формулиран на индивидуална основа, като се отчита степента на натоварване с желязо и вероятният риск от заболеваемост и смъртност от претоварване с желязо в краткосрочен до средносрочен план; решенията за лечение трябва да се вземат след консултация с нефролог x при пациенти с намален креатининов клирънс под 60 ml/min, които все още не са подложени на бъбречна заместителна терапия, удължените инфузии с ниска доза DFO (напр. 10 mg/kg в продължение на 12 часа 6-7 седмично) може да са от полза за намаляване на риска от токсичност на желязо и може да се комбинират с ниска доза DFP (50 – 75 mg/kg в три или четири разделени дози) x при пациенти с бъбречна недостатъчност в крайна фаза на бъбречна заместителна терапия е разумно да се използва DFX при ниска терапевтична доза (20-25 mg/kg); при пациенти на хемодиализа може да се използва DFO 5 mg/kg веднъж седмично, приложен през последния час на диализата като бавна интравенозна инфузия. 5.3. Luspatercept – eритроиден матуриращ агент Препоръчителната начална доза Luspatercept е 1.0 mg/kg, прилагана веднъж на всеки 3 седмици. При пациенти, които не постигат отговор, дефиниран като намаляване на нуждата от трансфузии на еритроцитни концентрати поне с една трета след ≥2 последователни дози (6 седмици), при началната доза 1.0 mg/kg, дозата трябва да се увеличи до 1.25 mg/kg. Дозата не трябва да се увеличава над максималната доза 1.25 mg/kg на всеки 3 седмици. При загуба на отговор (т.е. независимост от трансфузия) при пациента, дозата трябва да се увеличи с едно дозово ниво. Намаляване на дозата и отлагане на дозата. В случай на повишаване на Hb >20 g/L в рамките на 3 седмици на лечение с Luspatercept при отсъствието на трансфузия, дозата на Luspatercept трябва да се намали с едно дозово ниво. Ако Hb е ≥115 g/L при отсъствието на трансфузия в рамките на поне 3 седмици, дозата трябва да се отложи, докато Hb стане ≤110 g/L. Ако има също така съпътстващо бързо повишаване на Hb (>20 g/L в рамките на 3 седмици при отсъствието на трансфузия), трябва да се обмисли намаляване на дозата с една стъпка (минимум 0.8 mg/kg) след отлагането на дозата. Дозата не трябва да се намалява под 0.8 mg/kg. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба: x Екстрамедуларни хематопоетични образувания, причиняващи сериозни усложнения. x Тромбоемболични събития 5.4. Спленектомия x обсъжда се при пациенти с хиперспленизъм и с увеличаващо се желязно натрупване, въпреки оптимално хелатиращо лечение, при които годишното количество трансфузирана кръв надхвърля 200 mL/kg. 5.5. Алогенна ТХСК x единственият лечебен метод, който дава възможност за пълен терапевтичен успех с преодоляване на вродения дефект на кръвотворене x изходът от трансплантация е свързан с претрансфузионното клинично състояние на пациента, специално с наличие на хепатомегалия, чернодробна фиброза, анамнеза на редовно хелатиране и степен на ЖСН x при пациенти без изброените рискови фактори трансплантацията на хематопоетични стволови клетки от идентичен HLA донор демонстрира преживяемост без болест над 90%. 5.6. Mitapivat* - лечение на анемия, асоциирана с трансфузионно-зависима и трансфузионно-независима алфа- или бетa-таласемия" – 100 mg 6. Алгоритъм на лечение на бета-таласемия интермедия Пациентите с β-таласемия интермедия имат повишена склонност към инфекции и скелетни промени и се нуждаят от индивидуални терапевтични стратегии, тъй като тежестта на клиничната картина е между β-таласемия майор и β-таласемия минор. 6.1. Хемотрансфузии x вземането на решение за започване на хемотрансфузионно лечение е трудно и е голямо предизвикателство за клинициста x показания: Hb <50 g/L, изоставане в растежа, скелетни деформации, спадане на Hb вследствие на нарастваща спленомегалия, инфекция, бременност и др. специфични за болестта усложнения (тромбоза, мозъчни инфаркти и др.) x за предотвратяване на усложнения се препоръчва поддържане на постоянно ниво на Hb ≥90 g/L. 6.2. Желязохелатираща терапия x серумният феритин не е реален показател за натрупано желязо в организма и се препоръчва директна оценка на натрупване на желязо в черен дроб чрез биопсия или чрез MRI през едно- и двегодишен период x хелатиращото лечение обикновено започва след провеждане на 10 трансфузии; показано е при LIC ≥5 mg/g d.w. или ниво на СФ ≥800 ng/mL (когато технологията за MRI не е възможна) при пациенти на възраст над 10 години x Deferasirox е единственият хелатор, който е получил одобрението на FDA и EMA; началната доза е 10 mg/kg и се коригира в диапазона между 5 и 20 mg/kg на базата на месечните изследвания на СФ и периодичното изследване на LIC; лечението трябва да се прекрати, когато LIC <3 mg/g d.w. или СФ <300 ng/mL x Deferoxamine или deferiprone могат да бъдат обсъждани при пациенти, които не понасят или имат странични ефекти, свързани с Deferasirox 6.3. Hydroxyurea* x прилага се като индуктор на HbF x ефективността се повишава при комбинация с хемотрансфузии и желязохелатираща терапия x краткотрайното прилагане се толерира добре от пациентите, но ефективността намалява при продължителна употреба x стартиращата доза е 10 mg/kg с ескалиране от 3-5 mg/kg на всеки 8 седмици до максимална толерираща доза, ненадвишаваща 20 mg/kg. 6.4. Спленектомия и ТХСК Индикациите не се различават съществено от тези при пациентите с таласемия майор 7. Проследяване x проследяването на ТМ и ТИ се провежда от интердисциплинарен екип с опит при диагностиката и лечението на заболяванията и на съпътстващите ги усложнения x в екипите са включени хематолог, кардиолог, ендокринолог, гастроентеролог (хепатолог), психолог; специалистите са ангажирани изцяло с диагностиката, лечението и проследяването на усложненията, свързани с основното заболяване или провеждано лечение, и осъществяват допълнителни консултации при необходимост x алгоритмите на проследяване са разработени от Работна група по таласемия към БМСХ и са включени към Изисквания на НЗОК за провеждане на хелатираща терапия в извънболничната помощ при пациенти с трансфузионнозависими анемии x алгоритми за проследяване при пациенти с бета-таласемия майор и бета-таласемия интермедия Алгоритъм за проследяване при пациенти с бета-таласемия майор Изходни стойности при започване Показатели + 3 мес + 6 мес + 12 мес + 24 мес на първото хелатиращо лечение Кръвна картина + ANC х х х х х Феритин х х х х х Креатинин (само за х х х х х пациенти на Deferasirox) ALAT, ASAT, GGT х х х х х Билирубин, LDH х х х х х Протеинурия х х х х х Протеин/креатинин в урина х х х х х Ехографско изследване на х х х коремни органи Аудиометрия (>10 г. само за х х х пациенти на Deferoxamine) Зрение (>10 г. само за х х х пациенти на Deferoxamine) Ca, P, PTH (>12 г.) х х х FT4, TSH (>12 г.) х х х Пуберт. р-е (>12 г., до х х х завършване на пубертета) HCV, HBsAg, HIV х х х EKГ, EхоКГ + ФИ (>10г.) х х х MRI на сърце х х MRI на черен дроб х х Кр. глюкоза х х х х Гл. тол. тест (>10 г.) х х х Костна възр.: китка (<12 г.); х х х DEXA scan (>18 г.) х х х Тегло (деца, подраств.) х х х х Ръст (деца, подраств.) х х х х Консулти (кардиолог, х ендокринолог, х х х гастроентеролог) + 3 м. – извършват се на всеки 3 месеца; + 6 м. – извършват се на всеки 6 месеца; + 12 м. – извършват се на всеки 12 месеца; + 24 м. – извършват се на всеки 24 месеца. По клинични показания интервалите между изследванията могат да бъдат скъсени. Алгоритъм за проследяване при пациенти с бета-таласемия интермедия Показатели Честота Възраст и стартиране Клиничен преглед: x ръст През 3 месеца, но в x тегло зависимост от тежестта на От раждането или от x размери на слезка клиничните симптоми може времето на поставяне на x размери на черен дроб да е по-рядко, ако са по- диагнозата x оценка за лицево- леко изразени скелетна деформация и дентален статус Пубертетно развитие През 6 месеца 10 години Сърдечна оценка Умерен / тежък фенотип: 15 години включително и 1-2 пъти годишно ехокардиограма (ехоКГ) Лек фенотип: през 5 години Кръвна картина През 3 месеца, но в Пълна кръвна картина зависимост от тежестта на От раждането или от Чернодробна и бъбречна клиничните симптоми може времето на поставяне на функция да е по-рядко, ако са по- диагнозата леко изразени Феритин Оценка на желязно През 2-5 години или понатрупване в черния дроб често при наличие на 10 години чрез MRI абнормни стойности 20 години или по-ра- Оценка на желязно През 2-5 години в но, ако пациентът се натрупване в сърцето чрез зависимост от предходния нуждае от >3 трансфузии MR T2* резултат годишно DXA костна плътност През 5 години 15 години 8. Други вродени хемолитични анемии – ензимопатии Дефицит на пируват киназа (ПК дефицит) при възрастни пациенти x Mitapivat* е показан за лечение на дефицит на пируват киназа (ПК дефицит) при възрастни пациенти - 5 mg, 20 mg, 50 mg. ПАРОКСИЗМАЛНА НОЩНА ХЕМОГЛОБИНУРИЯ (СИНДРОМ НА MARCHIAFAVA-MICHELI) 1. Кратки общи и епидемиологични данни Пароксизмалната нощна хемоглобинурия (ПНХ) е рядко клонално заболяване на една или повече хемопоетични стволови клетки. Дължи се на придобита соматична мутация на PIG-A гена (Xp22.1), кодиращ първия ензим (N-ацетилглюкозамин трансфераза) от синтезата на гликозил-фосфатидил инозитол (GPI) – молекула, която е задължителен елемент, за да могат различни протеини да се „захванат“ за клетъчната мембрана. Липсата на GPI води до загуба на тези мембранни белтъци, като клиничната изява се дължи най-вече на загуба на CD55 и CD59, чиято роля е да блокират активацията на комплемента върху нормалните еритроцити. Вследствие на това се развива и клиничната картина с проява на хемолиза, тромбофилия, гладко-мускулна дистония и др. (Hilletal. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria, PRIMER, 2017) Среща се рядко, с приблизителна честота от 5 до 10 случая на 1 млн. население. 2. Класификация Клинични форми: x Класическа ПНХ (класически тип ПНХ): ПНХ с клинични и лабораторни данни за интраваскуларна хемолиза без наличие на други състояния, свързани с дефектна продукция на костния мозък, като АА или миелодиспластичен синдром (МДС). x ПНХ на основата на AA, МДС (ПНХ/AA, ПНХ/МДС): ПНХ с клинични и лабораторни данни за интраваскуларна хемолиза при наличие на друго заболяване на костния мозък като АА, MДС или друга миелопатия. x Субклинична ПНХ (нехемолитична ПНХ): Пациентите с ПНХ нямат клинично или лабораторно доказателство за хемолиза. Чрез много чувствителен флоуцитометричен анализ при тях се откриват малки популации от хематопоетични клетки (периферни еритроцити и/или гранулоцити) с дефицит на GPI-свързаните протеини. 3. Критерии за поставяне на диагноза 3.1. Задължителни изследвания за поставяне на диагнозата x ПКК с ДКК x еритроцитна морфология x ретикулоцити x серумна биохимия x костномозъчно изследване x флоуцитометрия x имунохематологични изследвания 3.2. Критерии за диагноза. Диагнозата се поставя на базата на: x критерии за хемолиза: анемия ± левкопения ± тромбоцитопения, ретикулоцитоза, увеличен индиректен билирубин, увеличена LDH, намален хаптоглобин, негативен директен Coombs x високосензитивна флоуцитометрия – златен стандарт в диагностиката на ПНХ: дефицит на GPI-свързани протеини (CD55, CD59) 3.3. Оценка на риска за прогресия/усложнение на ПНХ Оценката на риска е важна за определяне дали заболяването има или няма висока активност, за да се преценят терапевтичните опции и честота на проследяване. По време на диагностицирането и проследяването се оценяват следните клинични и лабораторни параметри: x критерии за хемолиза: ○ LDH ≥1.5 ГРГ ○ ретикулоцитен брой ○ стойности на Hb ○ стойности на хаптоглобин ○ директен и индиректен билирубин ○ хемоглобинурия x симптоми на бъбречна дисфункция x критерии за тромбоза x критерии за пулмонална хипертония x симптоми, свързани с качеството на живот: ○ умора/слабост ○ болка ○ дисфагия ○ абдоминална болка ○ еректилна дисфункция За висока активност на болестта при ПНХ се приема, когато стойностите на LDH са равни или по-големи от един път и половина над ГРГ в присъствие на един или повече от следните симптоми: слабост, умора, хемоглобинурия, коремна болка, диспнея, анемия (Hb <100 g/L), сериозно съдово събитие (тромбоза), дисфагия или еректилна дисфункция. 4. Диференциална диагноза, когато е приложимо x Хемолитична анемия x Пароксизмална студoва хемоглобинурия 5. Алгоритъм на лечение 5.1. Принципи на лечение Три основни групи: подкрепяща терапия, терапия, променяща хода на заболяването и терапия, потенциална за излекуване. 5.2. Подкрепяща/ поддържаща и имуносупресивна терапия x хемотрансфузии при наличие на симптоматична анемия x фолиева киселина (1-5 mg дневно р.о.) и ако е необходимо витамин В12 (при дефицит) x желязо р.о. в случай на дефицит (феритин, сатурация на трансферин, ретикулоцити) (при ефект от лечението с Eculizumab приложението на железни препарати трябва да бъде много добре контролирано); в случай на желязно натоварване – хелатиране с Deferoxamine или Deferasirox x навременно приложение на антибиотици при бактериални инфекции x достатъчна хидратация по време на хемолитични кризи x антикоагуланти (при специфични ситуации): ○ доживотна профилактика с антикоагуланти след тромбоемболично събитие ○ терапията на тромбози в атипични места изисква локална или системна лизисна терапия и започване на лечение с инхибитор на комплемента ○ при пациенти, които не провеждат лечение с Eculizumab, трябва да се обмисли първична антикоагулантна профи- лактика, като се вземе предвид размерът на гранулоцитния клон (>50%) и други тромбофилни фактори ○ за профилактика и лечение могат да се използват кумаринови производни и хепарин x имуносупресори (при ПНХ/АА) +/- инхибитор на комплемента 5.3. Терапия, променяща хода на заболяването 5.3.1. C5 инхибитори на комплемента: x Eculizumab* – първа линия терапия 600 mg i.v. инфузия седмично за първите 4 седмици, последвано от 900 mg (5-а доза) след 7 дни, след което 900 mg през 14±2 дни x Ravulizumab* – първа или втора (след неуспех от Eculizumab*) линии терапия. Започва се с инфузия на натоварваща доза, като след 2 седмици се прилага поддържаща доза, която се повтаря през 8 седмици до неприемлива токсичност или липса на ефект. Натоварваща доза – тегло в kg ≥40 до <60 – 2400 mg – поддържаща доза 3000 mg Натоварваща доза – тегло в kg ≥60 до <100 – 2700 mg – поддържаща доза 3300 mg Натоварваща доза – тегло в kg ≥100 kg – 3000 mg – поддържаща доза 3600 mg При пациенти, които са на терапия с Eculizumab*, при преминаване към Ravulizumab*, първата доза на последния се прилага, когато се пада следващата редовна инфузия на Eculizumab (съгласно КХП на продукта) 5.3.2. C3 инхибитор на комплемента: x Pegcetacoplan – прилага се като първа или втора линия терапия. Първа линия – като монотерапия при лечение на възрастни пациенти с пароксизмална нощна хемоглобинурия, които имат хемолитична анемия. Втора линия – при лечение на възрастни пациенти с пароксизмална нощна хемоглобинурия, които са анемични след провеждано лечение с C5 инхибитор в продължение на най-малко три месеца. При пациенти, които преминават на лечение с Pegcetacoplan, след приложената терапия с С5 инхибитори на комплемента: Pegcetacoplan се прилага два пъти седмично по 1080 mg като подкожна инфузия (Д1 и Д4 на всяка терапевтична седмица) в продължение на 4 седмици заедно с актуалната доза на С5 инхибитора на комплемента. След 4 седмици при пациента следва да се прекрати лечението с С5 инхибитора на комплемента, като се продължи само монотерапия с Pegcetacoplan. Дозовият режим може да се увеличи, като Pegcetacoplan се прилага на всеки 3-ти ден (ден 1, ден 4, ден 7 и т.н.) при увеличение на ЛДХ > 2 х ГРГ (съгласно КХП на продукта). 5.3.3. Инхибитор на фактор B (Iptacopan*): одобрен за първа и втора линия терапия; 2 х 200 mg p.o./ден Пациенти, преминаващи от лечение с анти-C5 (Eculizumab, Ravulizumab) или други ПНХ терапии към Iptacopan. За да се намали потенциалният риск от хемолиза при внезапно преустановяване на лечението: x При пациенти, преминаващи от лечение с Eculizumab, приемът на Iptacopan трябва да започне не по-късно от 1 седмица след последната доза Eculizumab. x При пациенти, преминаващи от лечение с Ravulizumab, приемът на Iptacopan трябва да започне не по-късно от 6 седмици след последната доза Ravulizumab. 5.4. Алогенна ТХСК БОЛЕСТ НА GAUCHER 1. Кратки общи и епидемиологични данни Болестта на Гоше (БГ) е най-честата лизозомна болест на натрупване и се дължи на дефицит на ензима глюкоцереброзидаза, резултат от мутация на определен ген. Това води до натрупване на глюкоцереброзид в тъканните макрофаги, т.нар. клетки на Гоше (Gaucher), които могат да бъдат намерени предимно в черния дроб, слезката и костния мозък. Унаследява се по автозомно-рецесивен път с популационна честота около 1:40 000 до 1:100 000. 2. Класификация Три клинични форми: x Тип 1 или неневронопатична форма (най-честа) x Тип 2 или остра невронопатична форма (много рядка и бързо прогресираща форма с ранна смъртност до 2 год. възраст) x Тип 3 или хронична невронопатична форма (с честота 1:100 000 и бавно прогресиращо неврологично засягане) 3. Критерии за поставяне на диагноза 3.1. Задължителни изследвания при поставяне на диагнозата Анамнеза Физикално изследване Лабораторни изследвания x ПКК с ДКК x Биохимия – чернодробна функция x Суха капка кръв или кръв за изследване на ензимна активност Образни изследвания x Ехографско изследване на коремни органи – спленомегалия 3.2. Допълнителни изследвания при показания x ДНК анализ (суха капка кръв) x MRI x Kостномозъчно изследване (клетки на Гоше) 3.3. Критерии за поставяне на диагноза. Диагнозата се поставя на базата на: Клинико-лабораторни критерии: x намалена активност (обикновено под 30% от нормата) на ензима кисела бета-глюкозидаза (глюкоцереброзидаза) (в левкоцити или суха капка кръв) Генетични критерии: x ДНК анализ (суха капка кръв) Биохимични маркери: x хитотриозидаза (в плазма) или Lyso GL-1 (в суха капка кръв) 4. Диференциална диагноза, когато е приложимо x Niemann-Pick x Дефицит на сфингомиелиназа 5. Алгоритъм на лечение 5.1. Критерии за клинично класифициране и лечение според тежестта Табл. 1 Възрастни с болест на Гоше тип 1: критерии за клинично класифициране Средна Тежка (поне един от (един или повече Тежест Лека следните, но не от следните тежки критерии) критерии) Терапия Внимателно Imiglucerase (60 Imiglucerase (60 изчакване U/kg веднъж на U/kg веднъж на две седмици) или две седмици) или Velaglucerase alfa Velagluc erase alfa (60 U/kg през сед- (60 U/kg през седмица) мица) Hb (g/L) >100 80 – 100 <80 PLT(x 109/L) >100 60 – 100 <60 Обем на слезката (ПН^) ехография, <5 5 – 15 >15 волуметричен MRI или КТ Обем на черен дроб (ПН^) ехография, <1.25 1.25 – 2.5 >2.5 волуметричен MRI или КТ Костно засягане нормален/ леко тежко променен костни кризи^^^ x MRI променен сигнален сигнален (за предпочитане) интензитет на Т1 и интензитет на Т1 и Т2 MRI Т2 MRI x Рентгенография деформитет тип асимптоматични x аваскуларна Ерленмайерова зони на аваскуларна некроза колба некроза x патологични фрактури x ставни протези x хронична костна болка^^ x DEXA Костна плътност Костна плътност Костна плътност BMD: Z-score Т BMD: Z-score T BMD: Z-score, T score не по-малко от score -1.5 до -2.5 SD score по-малко от -1.5 SD -2.5 SD Белодробно липса липса данни за клинично засягане значимо и/или x ЕКГ прогресивно x Doppler ехоКГ белодробно (right ventricular засягане, вкл. systolic pressure) хепато-пулмонален x Рентгенография синдром, на гръден кош белодробна хипертония Хитотриозидаза <15 000 >15 000 или <7500 при или >7500 при носители на хито носители на хито мутация мутация ^ ПН, в пъти над нормата; ^^ Хронична костна болка – варира от тъпа, дълбока и неспецифична до интензивна или локализирана, продължава- ща поне 3 месеца; ^^^ Костна криза – остър епизод на много силна болка, неповлияваща се от НСПВС, съпроводена с фебрилитет и левкоцитоза; обикновено се налага имобилизация на засегнатата област и приложе- ние на наркотични аналгетици; костните кризи често се последват от некроза, фрактури и необратима костна увреда. 5.2. Линии на лечение 5.2.1. Първа линия на лечение x пациенти под 18 години с тип 1 БГ: o ензим-заместваща терапия (ЕЗТ) с Imiglucerase или Velaglucerase alfa x пациенти с тип 3 БГ: o ензим-заместваща терапия (ЕЗТ) с Imiglucerase x пациенти с тип 1 БГ над 18 години: o ензим-заместваща или субстрат редуцираща терапия (СРТ) според приетия Европейски алгоритъм за лечение: Алгоритъм за избор на ензим-заместваща или субстрат редуцираща терапия Пациенти над 18 години с болест на Гоше тип 1 Да Не към перорална терапия Да Не Да Да кърмене, Не бременност Да Галактозна непоносимост, Не Не Да се обсъди галактозна малабсорбция активността на CYP2D6 и glustat CYP3A4 или са субстрати на удължен QT интервал или Да употреба на антиаритмични Не Да IA и клас III Да дозата? Да недостатъчност Не препоръка за дозата Противопоказание за Не Да 5.2.1.1. ЕЗТ с Imiglucerase или Velaglucerase alfa: x златен стандарт в лечението на БГ x показан за продължителна ЕЗТ при пациенти с потвърдена диагноза БГ Тип 1 (Imigluceraseили Velaglucerase alfa) или Тип 3 (Imiglucerase), които демонстрират клинично значими неневрологични прояви на болестта x дозиране: ○ според тежестта на заболяването, посочена в Табл. 1. ○ промяна на дозата се препоръчва при пациенти, които не са постигнали оптимален терапевтичен ефект, оценен според приетите критерии за проследяване на пациентите на лечение с ЕЗТ, посочени в Табл. 2. x честота на инфузии: веднъж на всеки 2 седмици 5.2.1.2. СРТ с Eliglustat: x показан за дългосрочно лечение на възрастни пациенти над 18 години с БГ тип 1, които са CYP2D6 слаби метаболизатори (poor metabolisers, PMs), междинни метаболизатори (intermediate metabolisers, IMs) или екстензивни метаболиза- тори (extensive metabolisers ЕМs) x преди започване на лечение с Eliglustat пациентите задължително трябва да бъдат генотипирани за CYP2D6, за да се определи статусът на метаболизиране по отношение на CYP2D6 x препоръки за започване на лечение с Eliglustat при нелекувани пациенти с тип 1: ○ пациенти над 18 години ○ готовност и възможност за придържане към перорална терапия ○ CYP2D6 слаби метаболизатори, междинни метаболизатори или екстензивни метаболизатори ○ изключване на бременност и кърмене, както и на планирана скорошна бременност ○ изключване на сърдечно заболяване (ЕКГ и консултация с кардиолог) ○ преценка на съществуващо съпътстващо лечение ○ изключване на тежка бъбречна и чернодробна недостатъчност ○ стартиране на терапията при пациенти над 65-годишна възраст трябва да става след внимателна преценка x дозиране: ○ определя се според предварително установен чрез генотипиране метаболитен статус по отношение на CYP2D6 ○ при CYP2D6 междинни метаболизатори (IMs) и екстензивни метаболизатори (ЕМs): 84 mg Eliglustat два пъти дневно ○ при CYP2D6 слаби метаболизатори (PMs): 84 mg Eliglustat веднъж дневно ○ изключване на бременност и кърмене, както и на планирана скорошна бременност ○ изключване на застойна сърдечна недостатъчност, наскоро прекаран остър миокарден инфаркт, брадикардия, сърдечен блок, камерна аритмия, синдром на удължен QT, прием на антиаритмични лекарствени продукти от клас IA и клас III ○ преценка на съществуващо съпътстващо лечение ○ изключване на тежка бъбречна и чернодробна недостатъчност ○ препоръчва се приемът на Eliglustat да започне 2 седмици след последната инфузия на ЕЗТ x при пациенти, лекувани със СРТ, трябва да преминат на ЕЗТ, ако не са постигнали оптимален терапевтичен ефект, оценен според приетите критерии за проследяване (Табл. 2) x при бременност и кърмене, както и при планиране на бременност 6. Оценка на терапевтичен отговор Критерии за постигане на терапевтичен ефект Табл. 2 Хематологични x повишаване на Hb ≥120 g/L при мъже и ≥110 g/L при жени и деца Пациенти с интактна слезка: x при всички пациенти броят на тромбоцитите трябва да се увеличи през 1-вата година до ниво, достатъчно за предотвратяване на кървене x при тежка тромбоцитопения: увеличаване броя на тромбоцитите 1.5 пъти за 1 година и 2 пъти след 2 години терапия x при умерена изходна тромбоцитопения: увеличаване броя 1.5-2 пъти за 1 година и достигане на долна граница на нормата (ДРГ) за 2 години Спленектомирани пациенти: x нормализиране броя на тромбоцитите Висцерални x намаляване обема на черния дроб между 20% и 40% x намаляване обема на слезката между 30% и 60% Скелетни x намаляване или изчезване на костна/ставна болка x предотвратяване на костни кризи x предотвратяване остеонекроза и колапс на субхондрална става x поддържане на нормална или увеличаване до нормалната костна минерална плътност при възрастни x постигане и поддържане на нормална пикова костна маса при деца Пулмонални x предотвратяване на пулмонално засягане x предотвратяване на рязко влошаване при пулмонално засягане и на риска от внезапна смърт x обратимост на хепато-пулмонален синдром и зависимостта от кислород x подобряване на пулмоналната хипертония Други x избягване на спленектомия x намаляване активността на плазмената хитотриозидаза или Lyso-GL1 с >15% x подобряване качеството на живот ИМУННА ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ 1. Кратки общи и епидемиологични данни Имунната тромбоцитопения (ИТП) е придобито имунно-медиирано заболяване, което се характеризира с изолирана тромбоцитопения (PLT <100 x 109/L). Липсват други иницииращи причини за състоянието. Засяга всички възрасти и етнически групи като съотношението мъже: жени е в диапазона 1.2 – 1.96. В групата 30-60 г. се среща по-често при жените. В САЩ броят новодиагностицирани пациен- ти е около 200 000 годишно. В Европа заболеваемостта е 1-4 /100 000 население. 2. Класификация x Първична x Вторична – включва всички форми на имунно-медиирана тромбоцитопения, с изключение на първичната Фази на заболяването x Новодиагностицирана ИТП – до 3 мес. x Персистираща ИТП – 3 – 12 мес. x Хронична ИТП – >12 мес. 3. Критерии за поставяне на диагноза 3.1. Задължителни изследвания за поставяне на диагнозата x ПКК с ДКК x Костномозъчна пункция (при определени пациенти с цел изключване на друго заболяване) 3.2. Допълнителни изследвания за поставяне на диагнозата (по преценка при необходимост и възможност) x HBV, HCV, Helicobacterpylori x антитромбоцитни антитела (гликопротеин-специфични), антифосфолипидни антитела (вкл. антикардиолипин и лупусен антикоагулант), антитирeоидни антитела и тирeоидна функция, антинуклеарни антитела x тест за бременност при жени в детеродна възраст x PCR за парвовирус и CMV x изключване на автоимунни/имунодефицитни състояния, вкл. ваксинации, солидни тумори и лимфопролиферативни проце- си, чернодробни заболявания, медикаментозен прием, алкохолна зависимост и др. Диагнозата на първичната ИТП продължава да бъде диагноза на изключването. 4. Диференциална диагноза, когато е приложимо MДС, костномозъчна недостатъчност 5. Алгоритъм на лечение 5.1. Индикации за започване и избор на лечение. Принципи на лечение x наличие на хеморагични прояви, независимо от тромбоцитния брой x възрастни пациенти >60 г. с PLT<30 x 109/L, дори без клинични прояви x пациенти с висок хеморагичен риск – хипертония, мозъчно-съдова болест, травма на главата, язвена болест и PLT<50 x 109/L x при PLT >50 x 109/L и липса на хеморагични прояви – наблюдение и контрол на тромбоцити 5.2. Линии на лечение 5.2.1. Първа линия на лечение Кортикостероиди: x обичайна дозировка: Prednisolon 1.01.5 mg/kg за 26 седмици i.v. или p.o. заедно с гастропротектори или Dexamethasone 40 mg дневно – 4 дни, всеки 24 седмици, в 14 цикъла x при липса на терапевтичен ефект от КС до един месец или поява на странични действия се преминава към втора линия на лечение x липсата на терапевтичен ефект от КС се дефинира като: PLT <10 x 109/L след 6 седмици лечение или PLT <30 x 109/L след 3 месеца лечение с КС x към втора линия на лечение се преминава и при необходима доза >0.15–0.20 mg/kg КС за поддържане на протективен тромбоцитен брой; при противопоказания за приложение на КС или поява на изразени нежелани реакции от приложението му Високи дози венозни неспецифични имуноглобулини (Human normal immunoglobulin): x показания: при необходимост от бързо повишаване на тромбоцитния брой, напр. спешно оперативно лечение, раждане, инвазивна диагностика, кръвоизливи с животозастрашаващи локализации x доза: 0.4 g/kg дневно за 5 дни x инфузия от 1g/kg дневно . Тази доза може да бъде повторена един път в рамките на 3 дни. x ефектът започва около 3-ия ден, достига максимум след една седмица и отзвучава за около 46 седмици 5.2.2. Втора линия на лечение Спленектомия: x показания: ○ липса на ефект от КС ○ рецидив след лечение с КС ○ кортизонова зависимост от висока доза ○ тежки нежелани реакции, свързани с КС лечение ○ контраиндикации за приложение на КС ○ наличие на хеморагични прояви или голям риск за такива Решението за спленектомия може да се обсъжда, независимо от мястото на секвестрация (лиенална или чернодробна): x пред- и постоперативно поведение: ○ при липса на трепанобиопсия – прави се задължително преди спленектомията ○ две седмици преди спленектомията – имунизация с поливалентна пневмококова ваксина ○ два дни предоперативно – удвояване дозата на КС; ако към момента пациентът не получава КС, се прилагат 40 mg Dexamethasone дневно ○ при добра хирургична хемостаза операцията може да се направи и при много ниски стойности на тромбоцитите; в тези случаи се прилага тромбоцитен концентрат – 1.0 U/10 кg ○ интраоперативно – задължителен оглед за акцесорна слезка (при 15-20% от болните се намира такава и може да бъде причина за бъдещи рецидиви) ○ при продължителна постоперативна имобилизация – стандартна антитромботична профилактика ○ при преходна постоперативна тромбоцитоза – може без допълнителна антиагрегантна терапия, но с по-бърза редукция на дозата на КС. Агонисти на тромбопоетиновия рецептор (TPO-RAs): x показания: пациенти, неповлияни от първа линия терапия x лекарствени продукти: ○ Romiplostim – подкожно в ескалираща дозировка 1-10 μg/kg телесно тегло (т.т.) веднъж седмично, показан при пациенти с хронична ИТП на възраст една година и по-големи, които не се повлияват от друго лечение ○ Eltrombopag – перорално в начална доза 50 mg дневно; в зависимост от клиничния ефект дозата варира от 25-75 mg; показан и при деца над 1-годишна възраст; препоръчителна доза 25 mg дневно за деца от 1-5-годишна възраст и 50 mg дневно за деца от 6-17-годишна възраст ○ Avatrombopag – първоначално се стартира с 20 mg дневно, като дозата се титрира в граници от 20 mg седмично до 40 mg дневно до постигане на клиничен ефект; в зависимост от клиничния ефект дозата варира от 5-40 mg на ден ○ Fostamatinib* – препоръчителна доза 100 mg 2 пъти дневно. След 4 седмици дозата може да се увеличи до 150 mg 2 пъти. Максимална доза 300 mg дневно. Други лекарствени продукти: x Azathioprine* – 12 mg/kg, max 150 mg x Cyclophosphamide* – 12 mg/дневно перорално, 16 седмици или 0.31.0 g/m2 в 13 дози на всеки 24 седмици x Rituximab* – 375 mg/m2 веднъж седмично, 4 седмици x Vincristine* – курсова доза 6 mg (12 mg/седмично) Плазмафереза x при животозастрашаващи хеморагии на фона на основната терапевтична схема Преливане на тромбоцитни концентрати – показания: x животозастрашаващи кръвоизливи – 1 U/5 kg x при оперативна интервенция – 1 U/10 kg 5.3. ИТП при бременност Бременните жени с PLT<100 x 109/L трябва да се изследват за прееклампсия, коагулопатия и автоимунно заболяване. Препоръчват се следните тестове за тромбоцитопения при бременни: ПКК, ДКК, ретикулоцити, вирусологичен скрининг (HIV, HCV, HBV). При клинични диференциално-диагностични индикации са показани и следните тестове: антифосфолипидни антитела, антинуклеарни антитела, функционални тестове на щитовидна жлеза, изследване за H. pylori, коагулограма с насоченост ДИК-PT, аPTT, ФДП, фибриноген, имуноглобулини (количествено), Coombs, von Willebrand IIB. НЕ СЕ ПРЕПОРЪЧВАТ: антитромбоцитни антитела, трепанобиопсия, серумно ниво на тромбопоетин. 5.3.1. Терапевтична стратегия при бременност Лечението се провежда екипно от хематолог, акушер-гинеколог и неонатолог x бременни без хеморагични прояви и PLT≥30 x 109/L не изискват лечение до 36-ата гестационна седмица (или по-рано, ако раждането не е застрашено) Първа линия терапия: x при PLT <30 x 109/L или клинично значимо кървене – орални КС или венозни имуноглобулини (IVIg) x препоръчителна начална доза IVIg е 1 g/kg x Prednisone и Prednisolone се предпочитат пред Dexamethasone; обичайната начална доза Prednisone варира 0.25-0.5 mg/kg дневно; липсват доказателства за по-добра ефективност на високите дози x важна е преценката за съпътстващи лекарствени продукти с цел поддържане на „безопасен“ тромбоцитен брой x очакван терапевтичен отговор: орални КС – начален отговор след 2-14 дни, пик – 4-28 дни; IVIg – начален отговор след 1-3 дни, пик – 2-7 дни Втора линия терапия: x при рефрактерни ИТП се включва комбиниране на КС и IVIg или спленектомия във втори триместър Трета линия терапия: x Azathioprin*са относително контраиндицирани x лекарствени продукти, които НЕ се препоръчват, но които са били прилагани: Cyclosporine, Dapsone, TPO-RAs, Rituximab* x Контраиндицирани: Mycophenolate mofetil*, Cyclophosphamide, Vinca алкалоиди, Danazol 5.3.2. Поведение при раждане x препоръчителен брой PLT≥50 x 109/L при индикации за Цезарово сечение x бременни с PLT<80 x 109/L, които не са получавали лечение по време на бременността, могат да започнат с перорален Prednisone (или Prednisolone) 10-20 mg дневно, 10 дни преди раждането и титриране на дозата при необходимост x начинът на родоразрешение зависи от акушерските индикации x въпреки че минималният препоръчителен тромбоцитен брой за спинална анестезия е неизвестен и локалната анестезиологична практика е различна, преобладава мнението за PLT≥80 x 109/L x инфузията на тромбоцити принципно е неефективна при ИТП, но приложението ѝ заедно с IVIg се има предвид при неадекватен тромбоцитен брой и необходимост от спешно родоразрешение x перкутанните умбиликални кръвни тестове или фетални кръвни тестове от скалпа не се препоръчват, защото не са предиктивни за неонатална тромбоцитопения и са опасни x най-нисък тромбоцитен брой се наблюдава при новороденото през 2-5 ден след раждане, след което броят на тромбоцитите се повишава спонтанно до 7-ия ден x тромбопрофилактика след раждането се обсъжда, ако жената с ИТП има повишен риск от венозен тромбоемболизъм 6. Оценка на терапевтичен отговор 6.1. Дефиниции на терапевтичен отговор x таргетен брой: PLT >50 x 109/L или PLT>30 x 109/L при липса на хеморагична диатеза 6.2. Задължителни изследвания за оценка на терапевтичен отговор x контрол на ПКК – честотата на изследване зависи от актуалните стойности на тромбоцитите ТРОМБОТИЧНА ТРОМБОЦИТОПЕНИЧНА ПУРПУРА 1. Кратки общи и епидемиологични данни Tромботичната тромбоцитопенична пурпура (TТП) представлява рядко нарушение на коагулационната система, предизвикано от образуване на микротромби в малките кръвоносни съдове, предимно в бъбреците, сърцето и ЦНС, които нарушават микроциркулацията. Дължи се на вроден или придобит дефицит на металопротеазата ADAMTS13, отговорен за разкъсването на високомолекулните мултимери на VWF и с последващо активиране на комплементарната система. Характеризира се с тромбоцитопения, микроангиопатична хемолитична анемия, флуктуиращи неврологични симптоми, нарушена бъбречна функция и фебрилитет. Вариант на болестта е хемолитико-уремичният синдром, който се среща предимно при деца и протича с хемолитична анемия, остра бъбречна недостатъчност и тромбоцитопения. Честотата на ТТП е 4-6/1 000 000 новодиагностицирани случаи годишно. По-често се засяга млада възраст, женският пол и черната раса. Диагнозата ТТП се потвърждава от наличието на тежък дефицит на ADAMTS13 (активност < 10%), който е единственият биологичен белег, специфичен за ТТП (Joly BS, Coppo P, Veyradier A. Thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2017 May 25;129(21):2836-2846. doi: 10.1182/blood-2016-10-709857. Epub 2017 Apr 17. PMID: 28416507) 2. Класификация 2.1. Вродена – унаследява се автозомно-рецесивно, с честoта 5% от случаите 2.2. Придобита x Първична: инхибиторни антитела, насочени срещу ADAMTS13 x Вторична: ○ ХИВ асоциирана: може да е инициална презентация на ХИВ ○ асоциирана с бременност: 5-25%; трудно отдиференциране от по-честите тромбоцитни микроангиопатии, асоциирани с бременността (прееклампсия, HELLP, ДИК) ○ лекарствено-асоциирана: под 15% (хинин, тиклопидин, естроген-съдържащи лекарствени продукти, химиотерапевтици, клопидогрел, имуносупресори) ○ СЛE асоциирана ○ панкреатит-асоциирана: активността на ADAMTS13 е умерено понижена и не корелира с тежестта на ТТП или панкреатита ○ карциноми – >принадлежи към групата на тромботичната микроангиопатия (ТМА) и за по-голяма точност се нарича тумор-асоциирана ТМА; без тежък дефицит на металопротеазата ADAMTS13, поради което принадлежността на тази подгрупа към групата на ТТП не е коректно Morton, J. M., & George, J. N. (2016). Microangiopathic Hemolytic Anemia and Thrombocytopenia in Patients With Cancer. Journal of Oncology Practice, 12(6), 523–530.doi:10.1200/jop.2016.012096) ○ алогенна ТХСК – > принадлежи към групата на тромботичната микроангиопатия (ТМА) и за по-голяма точност се нарича трансплант-асоциирана ТМА; без тежък дефицит на металопротеазата ADAMTS13, поради което принадлежността на тази подгрупа към групата на ТТП не е коректно (Peyvandi F. et al. Prospective study on the behaviour of the metalloprotease ADAMTS13 and of von Willebrand factor after bone marrow transplantation. Br J Haematol. 2006;134:187–95; Young, J.A., Pallas, C.R. & Knovich, M.A. Transplant-associated thrombotic microangiopathy: theoretical considerations and a practical approach to an unrefined diagnosis. Bone Marrow Transplant 56, 1805–1817 (2021)). По начин на протичане: x Остра x Хронична x Хронично-рецидивираща 3. Критерии за поставяне на диагноза 3.1. Задължителни изследвания за поставяне на диагнозата x ПКК, ДКК, морфология на еритроцити x тест Coombs (DAT) x лабораторен панел за хемолиза x биохимични изследвания на серум и урина x коагулограма 3.2. Допълнителни изследвания за поставяне на диагнозата (по преценка при необходимост и възможност) x активност на ADAMTS13 – не се чака резултат за започване на лечение при подозрение за ТТР!!! x вирусология за HBV, HCV, HIV x тест за бременност x ЕКГ, ЕхоКГ – за документиране/мониториране на сърдечна увреда x CТ, MRI x хормонални изследвания на щитовидната жлеза x скрининг за системен автоимунен процес x фекална проба за патогенна Escherihia coli при диариен синдром x туморни маркери 3.3. Диагностични критерии. Диагнозата се приема на базата на: Kлинична пентада: 1. тромбоцитопения 2. микроангиопатична хемолитична анемия 3. флуктуиращи неврологични симптоми 4. нарушена бъбречна функция 5. фебрилитет За диагнозата е достатъчно наличието на тромбоцитопения и Coombs-негативна хемолитична анемия. Диагнозата ТТП се потвърждава от наличието на тежък дефицит на ADAMTS13 (активност < 10%), който е единственият биологичен белег, специфичен за ТТП (Joly BS, Coppo P, Veyradier A. Thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2017 May 25;129(21):2836-2846. doi: 10.1182/ blood- 2016-10-709857. Epub 2017 Apr 17. PMID: 28416507) 4. Диференциална диагноза, когато е приложимо x Хемолитично-уремичен синдром (ХУС) x Дисеминиранa интравазална коагулация (ДИК) x Имунна тромбоцитопенична пурпура (ИТП) 5. Алгоритъм на лечение 5.1. Принципи на лечение x ТТП трябва да се лекува в условията на спешност!!! (1А) x лечението (плазмен обмен) трябва да започне колкото е възможно по-скоро, препоръчително в рамките на 4-8 часа, ако пациентът се представя с тромбоцитопения и микроангиопатична хемолитична анемия (МАХА) при липса на други клинични причини (1А) x при невъзможност за плазмен обмен да се започне вливане на ПЗП до транспортиране в лечебно заведение с условия за плазмен обмен 5.2. Лечение x Плазмен обмен (златен стандарт): ○ започва се възможно най-рано – дори само при подозрение за микроангиопатична хемолитична анемия и тромбоцитопения ○ плазмен обмен – да се осъществи в условията на спешност (категория 1А) ○ оптимален режим – ежедневни процедури с обмен на 1-1.5 пъти плазмения обем (Rock GA etal. Comparison of plasma exchange with plasma infusion in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Canadian Apheresis Study Group. N Engl J Med. 1991 Aug 8;325(6):393-7) до клинично овладяване на състоянието, PLT >150 x 109/L в 2 последователни дни и нормализиране на LDH ○ при нужда може двукратно дневно x Инфузия на ПЗП до 25 ml/kg – при невъзможност за осъществяване на плазмен обмен x Хемотрансфузии x КС: Prednisolone, Methylprednisolone в стандартна доза или „пулс-терапия“ x Rituximab* 375 mg/m2 седмично за 4 седмици x Vincristine* 1.4 mg/m2 до максимум 2 mg дневно като болусна инжекция в ритъм 1, 4, 7, 10-и ден x Cyclophosphamide* 1.5 mg/kg р.о. x Human Normal Immunoglobulin x Спленектомия x Caplacizumab* Дозировка: Първа доза интравенозна инжекция на Caplacizumab* 10 mg – преди плазмообмен. Последващи дози – ежедневно подкожно приложение на Caplacizumab* 10 mg след завършване на всеки плазмообмен, за продължителността на лечението с ежедневен плазмообмен, последвано от ежедневно подкожно инжектиране на Caplacizumab* 10 mg в продължение на 30 дни след спиране на лечението с ежедневен плазмообмен. Ако в края на този период има данни за неовладяно заболяване, се препоръчва оптимизиране на режима за имуносупресия и продължаване на ежедневното подкожно приложение на Caplacizumab* 10 mg, докато отзвучат признаците на основното имунологично заболяване (напр. устойчиво нормализиране на нивото на активност на ADAMTS13). x Apadamtase alfa* (рекомбинантен ADAMTS13): одобрен от FDA 11/2023 и EMA 05/2024 за лечението на вродената форма на ТТП Дозировка: Профилактична терапия x Прилагайте 40 IU/kg телесно тегло веднъж през седмица интравенозно със скорост от 2 до 4 ml на минута. Честотата на профилактичното дозиране може да се коригира до 40 IU/kg телесно тяло тегло веднъж седмично въз основа на предишен профилактичен режим на дозиране или клиничен отговор. Терапия при поискване (ondemand) x Прилагайте интравенозно със скорост от 2 до 4 ml на минута: x 40 IU/kg телесно тегло на ден 1. x 20 IU/kg телесно тегло на ден 2. x 15 IU/kg телесно тегло на ден 3 и след това до два дни след острото събитие е разрешено. 6. Оценка на терапевтичен отговор 6.1. Дефиниции на терапевтичен отговор x клиничен отговор към провежданата терапия: възстановяване на PLT >150 x 109/L и снижение в стойностите на LDH (<1.5 ГРГ) след преустановяване на плазмения обмен x клинична ремисия: клиничен отговор след преустановяване на плазмения обмен, поддържан >30 дни x екзацербация: намаляване на PLT <150 x 109/L, увеличаване на LDH и необходимост от възстановяване на лечението в рамките на 30 дни след последния плазмен обмен (при отчетен клиничен отговор) x рецидив: намаляване на PLT <150 x 109/L, с или без клинични симптоми, >30 ден след преустановяване на плазмения обмен (за остър ТТП епизод) и нужда от възстановяване на терапията; обикновено е налице и увеличаване на LDH x рефрактерна ТТП: персистираща тромбоцитопения и увеличени нива на LDH въпреки осъществени поне 5 плазмени обмена и стероидна терапия; „Остра“ – ако PLT се задържа <30 x 109/L. АТИПИЧЕН ХЕМОЛИТИЧЕН УРЕМИЧЕН СИНДРОМ 1. Кратки общи и епидемиологични данни Атипичният хемолитичен уремичен синдром (аХУС) е рядко и животозастрашаващо заболяване, което засяга възрастни и деца. Съставлява 10% от случаите на ХУС при деца и повечето случаи на ХУС при възрастни. Данните са ограничени, но годишната заболяемост може да се счита от 1 до 2 случая на милион при възрастни. В повечето случаи аХУС е причинен от неконтролирана активация на алтернативния път на системата на комплемента, която води до активиране на тромбоцити, левкоцити, ендотелни клетки с последваща тромботична микроангиопатия (ТМА). Това причинява тромбоза и многоорганна дисфункция. Най-често усложненията на аХУС са свързани с бъбреците. 2. Класификация 2.1. Вродена форма – унаследява се автозомно-рецесивно Изявата на заболяването се определя от генетичната предразположеност и отключващите фактори, променящи хемостазата, с участието на тромбоцитите върху ендотелната повърхност. Активацията на системата на комплемента и/или нарушената ѝ регулация, в резултат на мутации в отделни фактори, рискови полиморфизми или автоантитела, се наблюдава при първична, комплемент-медиирана ТМА (т.е. аХУС), както и при увеличаващия се брой на вторични, комплемент-свързани форми на ТМА. Отключващите фактори за вторичните форми включват автоимунни заболявания, трансплантации, бременност, инфекции, лекарствени терапии и метаболитни заболявания. 2.1. Идиопатична/спорадична форма 3. Критерии за поставяне на диагноза 3.1. Задължителни изследвания за поставяне на диагнозата x ПКК, ДКК, морфология на еритроцити x тест Coombs (DAT) x лабораторен панел за хемолиза x биохимични изследвания на серум и урина x коагулограма x активност на ADAMTS13 3.2. Допълнителни изследвания за поставяне на диагнозата (по преценка при необходимост и възможност) x активност на ADAMTS13 – не се чака резултат за започване на лечение при подозрение за аХУС!!! x фекална проба за патогенна Escherihia coli при диариен синдром x вирусология за хепатит и СПИН x тест за бременност x ЕКГ, ЕхоКГ – за документиране/мониториране на сърдечна увреда x CТ, MRI x хормонални изследвания на щитовидната жлеза x скрининг за системен автоимунен процес anti-dsDNA, antibeta2 GPI, anticardiolipin, lupusanticoagulant x anti-factor H антитела x туморни маркери x бъбречна биопсия x тестовете за факторите на комплемента (C3, C4, CFH, CFI) и антитела към тях x генетични тестове x При пациенти > 50 год. тест за моноклонална гамопатия 3.3. Диагностични критерии. Диагнозата се приема на базата на: x тромбоцитопения x микроангиопатична хемолитична анемия x признаци и симптоми на органна дисфункция x състояния на усилване на комплемента (автоимунни заболявания, трансплантации, бременност, инфекции, малигнена хипертония, лекарствени терапии и метаболитни заболявания) x изключване на ТТП и STEC (Shiga токсин продуциращата Escherichia coli) ХУС За диагноза е достатъчно наличието на тромбоцитопения и Coombs-негативна хемолитична анемия, наличие на остра бъбречна недостатъчност и изключване на ТТП и STEC ХУС. Ди- агнозата аХУС се поставя по метода на изключването, като до момента не съществува позитивен диагностичен белег за аХУС (Fadi Fakhouri, Nora Schwotzer, Véronique Frémeaux-Bacchi; How I diagnose and treat atypical hemolytic uremic syndrome. Blood 2023; 141 (9): 984–995). 4. Диференциална диагноза, когато е приложимо x ТТП x STEC ХУС 5. Алгоритъм на лечение 5.1. Принципи на лечение x Златен стандарт за лечение на острата фаза на аХУС са C5 инхибитори на комплемента x Няма ясна полза от плазмения обмен аХУС2, с 2 основни изключения: ADAMTS13 дефицит-свързан TTP и анти-фактор H антитяло – свързан с аХУС, освен когато C5 блокерите не са налични или финансирани. Плазмените обмени започват по време на първоначалната работа, когато има несигурност по отношение на потенциалния TTP. След като се диагностицира аХУС, плазменият обмен трябва да се спре и да се започне C5 блокер (Fadi Fakhouri, Nora Schwotzer, Véronique Frémeaux-Bacchi; How I diagnose and treat atypical hemolytic uremic syndrome. Blood 2023; 141 (9): 984–995). x аХУС трябва да се лекува в условията на спешност!!! (1А) x лечението (плазмен обмен) трябва да започне колкото е възможно по-скоро, препоръчително в рамките на 4-8 часа, ако пациентът се представя с тромбоцитопения и МАХА при липса на други клинични причини (1А) – > консенсусът на ASFA определя плазмения обмен като терапия с ниво на евиденция 2С x при невъзможност за плазмен обмен да се започне вливане на ПЗП до транспортиране в лечебно заведение с условия за плазмен обмен x C5 инхибитори на комплемента – Eculizumab*, Ravulizumab* 5.2. Лечение x C5 инхибитори на комплемента – Eculizumab*, Ravulizumab* ○ Златен стандарт! ○ препоръчват се като първа линия лечение за аХУС, за да се избегне плазменият обмен и усложнения, свързани с венозни двуканални катетри ○ необоснованото отлагане на лечението може да влоши бъбречното възстановяване и да увеличи риска от ранна прогресия към терминален стадий на бъбречната болест ○ по възможност лечението с C5 инхибитори на комплемента трябва да бъде започнато в рамките на 24–48 часа от хоспитализацията ○ ако лечението с C5 инхибитори на комплемента не може да бъде започнато (или не може да бъде започнато веднага), трябва да се обсъди плазмозамяна (или вливане на плазма, ако плазмозамяната не е възможна) ○ поради повишения риск от Neisseria meningitidis инфекция при лечение с C5 инхибитори на комплемента пациенти- те трябва да бъдат ваксинирани срещу серотипове A, C, Y и W135 и подтип B две седмици преди лечението с C5 инхибитори на комплемента. Неваксинираните пациенти трябва да приемат профилактични антибиотици до поне две седмици след ваксината (в зависимост от локалните препоръки). x Плазмен обмен (2С): ○ започва се възможно най-рано – дори само подозрение при микроангиопатична хемолитична анемия и тромбоцитопения ○ осъществява се в условията на спешност (категория 1А) ○ оптимален режим – ежедневни процедури до клинично овладяване на състоянието, PLT >150 x 109/L и нормализиране на LDH ○ при нужда може двукратно дневно x Инфузия на ПЗП до 25 ml/kg – при невъзможност от осъществяване на плазмен обмен x Хемотрансфузии x Хемодиализа x КС: Prednisolone, Methylprednisolone в стандартна доза или „пулс-терапия“ x Rituximab* 375 mg/m2 седмично за 4 седмици x Cyclophosphamide* 1.5 mg/kg р.о. x Пуринови антагонисти – azathioprine и соли на микофенолова киселина (mycophenolate mofetyl) x Имуносупресори, антагонисти на калциневрина – cyclosporine A и tacrolimus x Антифиброзни лекарствени продукти – pentoxyphyllin, pirfenidone, heparin и др. x Антикоагуланти – heparin, dalteparin, nadroparin, enoxaparin, warfarin, acenocumarol, dabigatran, apixaban, rivaroxaban, edoxaban x Антиагреганти – acetylsalycilic acid, indobufen, dipyridamole, clopidogrel, ticlopidine 5.3. Терапия, променяща хода на заболяването C5 инхибитори на комплемента: x Eculizumab* x При възрастни пациенти (≥18-годишна възраст, >40kg) се състои от 4-седмична първоначална фаза, последвана от поддържаща фаза: x Начална фаза: 900 mg Eculizumab*, приложен чрез 25-45-минутна (35 минути ± 10 минути) интравенозна ин- фузия всяка седмица през първите 4 седмици x Поддържаща фаза: 1200 mg Eculizumab*, приложен чрез 25-45-минутна (35 минути ± 10 минути) интравенозна инфузия през петата седмица, последвани от 1200 mg Eculizumab*, приложен чрез 25-45-минутна (35 минути ± 10 минути) интравенозна инфузия на всеки 14 ± 2 дни (вж. точка 5.1). x Източник: кратка характеристика на продукта EMA x Ravulizumab. Приложението на Ravulizumab се дозира на телесното тегло на пациента. Започва се с инфузия на натовар- ваща доза, като след 2 седмици се прилага поддържаща доза, която се повтаря през 8 седмици до неприемлива токсичност или липса на ефект. Натоварваща доза – тегло в kg ≥40 до <60 – 2400 mg – поддържаща доза 3000 mg Натоварваща доза – тегло в kg ≥60 до <100 – 2700 mg – поддържаща доза 3300 mg Натоварваща доза – тегло в kg ≥100 kg – 3000 mg – поддържаща доза 3600 mg Лечението е с продължителност поне 3-4 месеца и до стабилизиране на бъбречната функция (Fadi Fakhouri, Nora Schwotzer, Véronique Frémeaux-Bacchi; How I diagnose and treat atypical hemolytic uremic syndrome. Blood 2023; 141 (9): 984–995). ХЕМОФИЛИЯ А И В 1. Кратки общи и епидемиологични данни Хемофилия А (ХА) и хемофилия В (ХB) възникват в резултат на вроден дефицит съответно на коагулационен фактор VIII (FVIII) или фактор IX (FIX). И двете форми са рецесивни нарушения, свързани с X-хромозома, от които страдат мъже, докато майките и дъщерите са носителки на хемофилна наследственост, които в някои случаи могат да имат хеморагични прояви. Срещат се с различна честота, съответно 1 на 5000 раждания за ХА и 1 на 30 000 за ХВ. Приблизително 30% от случаите възникват спонтанно, без предхождаща фамилна анамнеза за хемофилия. 2. Класификация x тежка форма – ниво на FVIII/FIX под 1% (<1 IU/dl) x средно тежка форма – ниво на FVIII/FIX между 1 и 5% (1 – 5 IU/dl) x лека форма – ниво на FVIII/FIX между 5 и 40% (5 – 40 IU/dl) 3. Критерии за поставяне на диагноза 3.1. Задължителни изследвания за поставяне на диагнозата x Aнамнеза x Oбективно изследване x ПКК с ДКК, вкл. тромбоцитна морфология, среден обем на тромбоцити (MPV) и склонност за групиране на тромбоцити x Скриниращ хемостазиологичен панел: протромбиново време (PT), активирано парциално тромбопластиново време (аPTT), фибриноген x Количествено определяне на FVIII и FIX 3.2. Допълнителни изследвания за поставяне на диагнозата (по преценка при необходимост и възможност) x тромбоцитни функции (в определени ситуации и при възможност за изследване) x генетично изследване (при възможност за изследване) x кръвна група: АВО, Rh, Kell, анти-еритроцитни антитела x серологични изследвания за трансмисивно предавани инфекции: антитела срещу HCV, HIV и HbsAg x биохимични изследвания: ASAT, ALAT, AP, GGT, LDH, билирубин, общ белтък, албумин x инхибиторни антитела срещу дефицитния фактор (при съмнение за инхибиторна хемофилия) 3.3. Диагностични критерии. Диагнозата се приема на базата на: x абнормно кървене при мъже x удължено аРТТ x ниска активност на FVIII или FIX x при носителки на дефектния ген диагнозата се поставя с генетично изследване, а при наличие на хеморагични симптоми – с доказване на понижена активност на FVIII или FIX в плазмата 4. Диференциална диагноза, когато е приложимо Дефицити на витамин К или други фактори; други вродени нарушения на кръвосъсирването, в т.ч. болест на Вилебранд (автозомно доминантно предаване); нарушения на тромбоцитите (напр. Glanzmann›s thrombasthenia); дефицит на други коагулационни фактори (в т.ч. фактор II, V, VII, X или XI или фибриноген) 5. Алгоритъм на лечение 5.1. Основни понятия и принципи на лечение x В основата на терапевтичното поведение е заместителното приложение на FVIII или FIX за достигане на хемостатично адекватни плазмени нива, както и незаместително лечение с фактор VIII-миметици. x Терапевтичните режими биват: x профилактика – редовно приложение на терапевтични продукти, насочени към поддържане на хемостазата, с цел предотвратяване на кървене, особено кръвоизливи в ставите, които биха довели до артропатия и инвалидизация. x „лечение при нужда“ – лечение на кръвоизливи x индукция на имунен толеранс x „домашно лечение“ – домашната терапия представлява приложение на терапевтична субстанция за профилактично лечение или лечение при нужда в домашни условия от самия пациент или от негов болногледач. Цели се пациентът да може да провежда лечение у дома, в дадена институция (образователна/работодател) или по време на пътуване в средносрочен план. (Srivastava A, Santagostino E, Dougall A, Kitchen S, Sutherland M, Pipe SW, Carcao M, Mahlangu J, Ragni MV, Windyga J, Llinás A, Goddard NJ, Mohan R, Poonnoose PM, Feldman BM, Lewis SZ, van den Berg HM, Pierce GF; WFH Guidelines for the Management of Hemophili apanelists and coauthors. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 2020 Aug; 26 Suppl 6:1-158. doi: 10.1111/ hae.14046.) x Плазмените фактори могат да се използват за лечение във всички терапевтични режими – профилактика, „лечение при нужда“ и индукция на имунен толеранс.Рекомбинантните фактори могат да се използват в терапевтичните режими профилактика и „лечение при нужда“. В КХП на рекомбинантните фактори няма одобрено показание за индукция на имунен толеранс (ITI). За някои рекомбинантни фактори в КХП е посочено изрично, че няма опит с ITI, а при други продукти е отбелязано единствено, че са провеждани проучвания по ITI. x В зависимост от технологията на производство рекомбинантните фактори се отнасят към първа, втора, трета и четвърта генерация (от човешка клетъчна линия), а според плазмения полуживот – със стандартен и удължен полуживот. x За лечение на Хемофилия А, тежка форма и среднотежка форма, с/без инхибитори във всички възрастови групи може да се използва хуманизирано, биспецифично моноклонално антитяло (МКА). x При хемофилия В се предпочитат препарати, съдържащи пречистен FIX, вместо съдържащите целия протромбинов комплекс поради потенциалната тромбогенност. x При пациентите с лека и среднотежка форма на хемофилия може да се прилагат и лекарствените продукти Desmopressin* (DDAVP), транексамова киселина* и епсилон амино-капронова киселина* (ЕАКК). x В зависимост от локализацията и тежестта на кръвоизлива лечението може да се проведе в стационарна, амбулаторна и домашна обстановка, като извънболничното лечение се осъществява под пряк контрол на специалист-хематолог или лекар от Специализиран център по хемофилия/Специализирана болнична структура по хематология. x В случай на кръвоизлив се инжектира по спешност коагулационен фактор на място и след консултация със специалист се определя видът, продължителността и мястото на провеждане на последващото заместително и друго лечение. x В болничен стационар се провежда лечение на всички неовладяни в домашни условия кръвоизливи и на тези с животозастрашаваща локализация и продължителност. x При необходимост от промяна на терапевтичния режим или смяна на антихемофилния медикамент с друг следва това да бъде обосновано надлежно в експертното решение и подкрепено с медицински доказателства. x В горния случай протокол за лечение се издава със срок от 1 до 3 месеца с оглед преценка на ефекта от новата терапия. 5.2. Коагулационни фактори x Дозирането на коагулационните фактори е въз основа на плазмения обем на пациента, интраваскуларното и екстраваскуларно разпределение на кръвосъсирващия протеин, циркулиращия му плазмен полуживот и плазменото ниво, необходимо за постигане на адекватна профилактика или хемостаза. x При отсъствие на инхибитори преливането на 1 IU/kg FVIII ще повиши плазмената му активност с приблизително 2 IU/dl (2%), а преливането на 1 IU/kg FIX ще повиши плазмените му нива с 1 IU/dl (1%). x Плазменият полуживот на FVIII е приблизително 8-12 часа, а на FIX – около 18-24 часа; плазменият полуживот на факторите с удължено действие е около 1.5 пъти по-дълъг за FVIII и от 3 до 6 пъти за FIX. x Дозиране на FVIII: умножаване на килограмите на пациента по желаното ниво на фактора в IU/dL (Табл.3). Препоръчителни пикови нива на плазмения фактор и продължителност на терапията), умножено по 0.5; например: 50 kg х 40 (желано ниво на IU/dl) х 0.5 = 1000 IU FVIII. x Дозиране на плазмен FIX: умножаване на килограмите на пациента по желаното ниво на фактора в IU/dL (Табл.3). Препоръчителни пикови нива на плазмения фактор и продължителност на терапията); например: 50 kg х 40 (желано ниво на IU/ dl) = 2000 IU FVIII. x Дозиране на рекомбинантен FIX (rFIX): rFIX има по-бавно инкрементно възстановяване, отколкото плазмените продукти, така че всяка влята единица rFIX за kg т.м. ще повиши активността на FIX с приблизително 0.8 IU/dl при възрастни пациенти; например при възрастни пациенти с тегло 50 kg и желано ниво на FIX 40 IU/dl дозата ще бъде 2500 IU (2000 ÷ 0.8 или 2000 х 1.25). x Лекарствените продукти, съдържащи коагулационни FVIII и FIX, се вливат бавно, венозно, със скорост не повече от 3 IU/ min при възрастни индивиди или както е посочено в кратката характеристика на продукта. x Последващите дози в идеалния вариант трябва да се базират на плазмения полуживот на FVIII и FIX и възстановяването при индивидуалния пациент за конкретен продукт. x Лекарствените фактори, съдържащи коагулационни фактори, могат да се прилагат и чрез продължителни инфузии. x Достъпни лекарствени продукти, съдържащи коагулационни фактори и нефакторна терапия: Табл. 3 Международно непатентно МКБ Дозиране наименование /INN/ Необходимата доза се определя чрез използване на следната формула: изискваният брой единици Human coagulation = телесна маса (kg) х желаното повишаване на D66 factor VIII фактор VIII (%) х 0.5. Два до три пъти седмич- но по 20-40 IU/kg т.т. за пациенти, провеждащи профилактика. Изчисляването на необходимата доза на фактор Recombinant VIII се прави въз основа на емпиричното прави- Coagulation factor ло, че 1 IU фактор VIII на kg т.т. повишава плаз- VIII (Octocog alfa, мената активност на фактор VIII с 2 IU/dl. Необ- Moroctocog alfa, D66 ходимата доза се определя по следната формула: Turoctocog Alfa, Необходим брой единици (IU) = телесно тегло (kg) Simoctocog alfa, х желаното повишаване на фактор VIII (%) х 0.5. Lonoctocog alfa) Coagulation factor Изчисляването на необходимата доза рекомби- VIII с удълже- нантен фактор VIII Fc се основава на емпирич- ното но действие откритие, че 1 международна единица (IU) фактор (efmoroctocog alfa, VIII на килограм телесно тегло повишава rurioctocog alfa D66 активността на фактор VIII в плазмата с 2 IU/dl. pegol, damoctocog Необходимата доза се определя чрез използване- то alfa pegol, на следната формула: Необходими единици = Turoctocog alfa телесно тегло (kg) x желано повишение на фак- тор pegol) VIII (%) (IU/dl) x 0.5 (IU/kg на IU/dl). D66 Efanesoctocog Препоръчителната доза за рутинна профилактика alfa (FVIII-Fc- при възрастни и деца е 50 IU/kg телесно тегло, прилагана веднъж седмично. VWF-XTEN) coagulation factor, 50-100 IU/kg т.т. с максимална еднократна доза до Factor VIII inhibitor D66 100 IU/kg т.т. и максимална дневна доза до 200 IU/kg bypassing activity т.т. Необходимата доза се определя чрез използва- не на следната формула: необходими единици Human coagulation = телесна маса (kg) х желаното повишаване на D67 factor IX активността на F IX (%) х 0.9. Един до два пъти седмично по 20-40 IU/kg т.т. за пациенти, провеждащи профилактика. Изчисляването на необходимата доза рекомбинантен фактор IX се основава на емпиричното откритие, че 1 международна единица (IU) фак- тор IX на килограм телесно тегло повишава ак- Coagulation factor тивността на фактор IX в плазмата с 1% от нор- IX (eftrenonacog D67 малната активност (IU/dl). Необходимата доза се alfa) определя чрез използването на следната фор- мула: Необходими единици = телесно тегло (kg) x желано повишение на фактор IX (%) (IU/dl) x {реципрочното на наблюдаваното възстановява- не (IU/kg на IU/dl)}. 1.Изчисляването на необходимата доза може да Coagulation factor се основава на известния факт, че се очаква една IX рекомбинан- единица активност на фактор IX на kg т.т. да тен коагулацио- повиши нивото на фактор IX в циркулацията нен фактор IX D67 средно с 0.8 IU/dl (обхват от 0.4 до 1.4 IU/dl) при (nonacog alfa), пациенти ≥12 години (Брой необходими IU фак- тор nonacog beta pegol с IX= Т.т. (в kg) х Желано повишение(%) или (IU/dl) удължено действие на фактор IX х Реципрочна стойност на наблюдаваното възстановяване). Единична доза при пациенти с Coagulation factor Хемофилия А VIII, Factor von D66, D68.0 “При нужда“ Willebrand Необходими единици = телесно тегло (kg) x желаното повишаване на активността на фактор VIII (%)(IU/dl) x 0,5 IU/kg Болест на фон Вилебранд (БфВ) “При нужда“ 20-50 IU/kg и 50-80 IU/kg при пациенти с БфВ тип 3. При пациенти с вродена хемофилия с инхибитори срещу факторите на кръвосъсирване VIII или ІХ >5 BU (Бетезда eдиници) и при пациенти с вродена хемофилия, при които се очаква анамнестичен отговор с висок инхибиторен титър към D66, прилагане на фактор VIII или фактор ІХ – 90 μg на Eptacog alfa D67, kg т.т. (activated) D68.2 и При пациенти с Вроден Дефицит на FVII – 15- 30 D69.1 μg на kg т.т. на всеки 4 – 6 часа, докато се по- стигне хемостаза. При пациенти с Тромбастения на Гланцман – при неповлияване от тромбоцитни трансфузии – 90 /80- 120/ μg на kg т.т. При вроден дефицит на антитромбин III – 30-50 Antithrombin III D68.2 IU/kg т.т. При вроден дефицит на вит. К, ф-р II и X. Изчислената доза се основава на емпиричната Human Prothrombin находка, че 1 IU коагулационен фактор VII, фак- тор Complex/ coagulation ІХ, фактор ІІ и фактор Х от продукта пови- шават в D68.2 factor IX, II, VII and плазмата съответно на фактор VII с 0.019 IU/mL, на X in combination фактор ІХ с 0.019 IU/mL, на фактор ІІ с 0.02 IU/mL и на фактор Х с 0.017 IU/mL. Еди- ничната доза не трябва да надвишава 3000 IU. Дозата в mg и обемът в ml трябва да се изчислят както следва: • Натоварваща доза (3 mg/kg) веднъж седмично през първите 4 седмици: Телесно тегло на пациента (kg) x доза (3 mg/kg) = общо количество (mg) emicizumab за приложе- ние • Последвано от поддържаща доза 1,5 mg/kg веднъж седмично, 3 mg/kg на всеки две седмици или 6 mg/kg на всеки четири седмици, от седмица 5 нататък: Emicizumab D66 Телесно тегло на пациента (kg) x доза (1,5; 3 или 6 mg/kg) = общо количество (mg) emicizumab за приложение. Общият обем emicizumab, който трябва да се инжектира подкожно, се изчислява, както следва: Общо количество (mg) emicizumab за приложе- ние ÷ концентрация на флакона (mg/ml) = общ обем emicizumab (ml) за инжектиране. Не трябва да се прилага обем над 2 ml на инжек- ция. Marstacimab D66 Препоръчителната доза при пациенти на възраст 12 години и по-големи с тегло най-малко 35 kg е начална натоварваща доза 300 mg чрез подкожна инжекция, последвана от 150 mg чрез подкожна инжекция веднъж седмично, по което и да е време на деня. Marstacimab е предназначен за дългосрочно профилактично лечение. 5.3. Други фармакологични опции за лечение 5.3.1. Desmopressin* (DDAVP): x синтетичен аналог на вазопресин, който повишава плазмените нива на FVIII и фактора на фон Вилебранд x може да е лечение на избор при пациенти с лека или умерена форма на хемофилия А, когато FVIII може да бъде покачен до необходимите терапевтични нива x няма ефект при пациенти с хемофилия В x особено е полезен при лечение или превенция на кръвоизливи при носители на гена на хемофилия x може да се използва безопасно по време на раждане и в следродовия период при иначе нормално протекла бременност x поставя се подкожно, интравенозно и под формата на спрей x подходящите препарати за лечение включват: 4 μg/mL за интравенозно приложение; 15 μg/mL за интравенозно и подкожно приложение; 150 μg за измерена доза като спрей за нос x при еднократно приложена доза от 0.3 μg/kg интравенозно или подкожно може да се очаква повишаване на нивото на FVIII от 3 до 6 пъти x за интравенозно приложение се препоръчва разреждане в най-малко 50-1000 mL физиологичен разтвор и се прилага чрез бавно вливане в продължение на 20-30 минути x пикова реакция се отчита приблизително 60 минути след интравенозно или подкожно прилагане x повторното приложение на DDAVP* през кратки интервали в продължение на няколко дни може да доведе до намаляване на терапевтичния отговор (тахифилаксия) x еднократен премерен интраназален спрей от 1.5 mg/mL във всяка ноздра е удачен за възрастен пациент; за лице с тегло по-малко от 40 kg е достатъчна еднократна доза в едната ноздра 5.3.2. Транексамова киселина*: x антифибринолитичен агент x подходящ за контрол на кожно и лигавично кървене (напр. кървене в уста, епистаксис, менорагия) x особено важно приложение при извършване на дентална хирургия и за контролиране на кървене, свързано с пробиване и смяна на зъби x обикновено се дава като перорална таблетка или сироп 3 или 4 пъти дневно x при липса на сиропирана форма, при деца се прилага под формата на натрошена таблетка във вода за локално приложение при кървящи увреждания на лигавицата x при венозно приложение инфузията трябва да е бавна x транексамовата киселина* е противопоказана за лечение на хематурия x може да бъде предписвана самостоятелно или заедно със стандартни дози на концентрат на коагулационни фактори x не трябва да се дава на пациенти с дефицит на FIX, които приемат концентрати на протромбинов комплекс, поради увеличаване на риска от тромбоемболия; ако се прецени, че е необходимо лечение с двата агента, препоръчва се изчакване най-малко 12 часа между последната доза концентрат и приема на транексамова киселина* x вероятността от тромбоемболия е по-малка, когато се прилага в комбинация с rFVIIa 5.3.3. Епсилон-аминокапронова киселина* (ЕАКК): x подобно действие на транексамова киселина*, но се използва по-рядко поради по-къс период на полуразпад, по-малка потентност и по-висока токсичност x предписва се обикновено при възрастни перорално или интравенозно на всеки 4-6 часа до максимална доза от 24 g/ден при възрастни 5.4. Лечение на кръвоизливи 5.4.1. Препоръчителни пикови плазмени нива на фактори на кръвосъсирването и продължителност на терапията Табл. 4 Хемофилия А Хемофилия В Вид кръвоизлив Желано ниво Продължи- Желано ниво Продължи- (IU/dL) телност (IU/dL) телност (дни) (дни) Става 40-60 1-2, може и 40-60 1-2, може и по-дълго при по-дълго при неадекватна неадекватна реакция реакция Повърхностен 40-60 2-3, може и 40-60 2-3, може и мускул (без повече при по-дълго при неврологично и неадекватна неадекватна съдово засягане) реакция реакция (без м. илиопсоас) Илиопсоас и дълбок мускул с неврологично и съдово увреждане или сериозна загуба на кръв Първоначално 80-100 1-2 60-80 1-2 Поддържащо 30-60 3-5, понякога 30-60 3-5, понякога повече като повече като вторична вторична профилактика профилактика по време на по време на физиотерапия физиотерапия ЦНС / глава Първоначално 80-100 1-7 60-80 1-7 Поддържащо 50 8-21 30 8-21 Гърло и шия Първоначално 80-100 1-7 60-80 1-7 Поддържащо 50 8-14 30 8-14 Стомашно-чревен тракт Първоначално 80-100 7-14 60-80 7-14 Поддържащо 50 30 Бъбречен 50 3-5 40 3-5 Дълбоко 50 5-7 40 5-7 разкъсване Хирургична процедура – голяма Преди операцията 80-100 60-80 Постоперативно 60-80 1-3 40-60 1-3 40-60 4-6 30-50 4-6 30-50 7-14 20-40 7-14 Хирургична процедура – малка Преди операцията 50-80 50-80 Постоперативно 30-80 1-5, в 30-80 1-5, в зависимост зависимост от вида на от вида на процедурата процедурата 5.4.2. Кръвоизлив в ставите (хемартроза) x прилага се съответната доза коагулационен фактор, за да се повиши плазменото ниво на фактора на пациента, както е необходимо (Табл.4) x при персистиране на симптомите (липса на пълно облекчаване на болката в рамките на 8 часа) се прилагат последващи инфузии с половината от първоначалната доза през 12 часа (хемофилия А) или 24 часа (хемофилия В) x ограничен и щадящ режим на движения, засегнатата става да е повдигната на високо, студени/ ледени компреси около ставата в продължение на 10-15 минути на всеки 2-4 часа x обезболяващи при силна болка x може да се обмисли обездвижване на ставата до отзвучаване на болката x препоръчва се ранно раздвижване и рехабилитация (след отзвучаване на болката) Артроцентеза – може да се обмисли при следните ситуации: x кръвоизлив, напрегната и болезнена става и липса на отговор към лечението с коагулационни препарати в продължение на 24 часа x неовладяна ставна болка x признаци на невросъдово засягане на крайника x необичайно повишена локална и/или системна температура и други признаци на инфекция (септичен артрит) x преди да се пристъпи към артроцентеза, трябва да се изключи наличието на инхибитори x пункцията се извършва в хирургични условия при ниво на фактора най-малко 30-50 IU/dL в продължение на 48-72 часа. Трябва да се използва широка игла, най-малък размер №16, след което се налага компресивна превръзка x да се избягва натоварване в продължение на 24-48 часа x да се започне физиотерапия 5.4.3. Мускулен кръвоизлив: x прилага се възможно най-бързо съответната доза коагулационен фактор; в случай на невро-съдово засягане нивата трябва да се поддържат в продължение на 5-7 дни или повече в зависимост от симптомите (Табл.4) x наранената област да остане в покой и ако е крайник, да се вдигне на високо x имобилизация на мускула в удобна и функционална позиция; студени/ ледени компреси около мускула в продължение на 15-20 минути на всеки 6 часа за облекчаване на болката x периодични вливания на фактор се налагат често в продължение на 2-3 дни или по-дълго при кръвоизливи на критични места, причиняващи компартмент синдром или ако е необходима рехабилитация x следят се функциите на преминаващите нерви и кръвоносни съдове (при симптоми от значително притискане – декомпресивна фасциотомия) x препоръчва се ранно раздвижване и рехабилитация след отзвучаване на болката Кръвоизлив в м. илиопсоас: x незабавно повишаване на нивото на FVIII на пациента; лечението продължава до пълно клинично овладяване на кръвоизлива и отзвучаване на симптомите, минимум 5-7 дни или по-дълго (Табл.4) x пациентът се хоспитализира за активно наблюдение и контрол на болката x строг покой на легло и ограничаване на движенията до отшумяване на болката и подобряване на разтягането на тазобедре- ната става; не се препоръчва придвижване с патерици x препоръчително е диагнозата и динамиката на кръвоизлива да бъдат обективизирани чрез образни изследвания (ехографско изследване, CT или MRI) x правилната и внимателно ръководена физиотерапевтична програма е ключ към възстановяване на пълната дейност и функция, както и за предотвратяване на повторен кръвоизлив 5.4.4. Кръвоизлив в централната нервна система/травма на главата: x всички посттравматични наранявания на главата, потвърдени или подозирани, както и по-продължително главоболие трябва да бъдат третирани като вътречерепни кръвоизливи! x задължителна хоспитализация x това е спешен медицински случай и се прилага лечение, преди да бъде извършена медицинска оценка x при сериозна травма или при поява на ранни симптоми след травма – незабавна инфузия на липсващия коагулационен фактор; по-нататъшните дози зависят от резултатите от образните изследвания, като нивото на фактора трябва да се поддържа до уточняване на диагнозата; ако се потвърди кръвоизлив, съответните нива на фактора трябва да се поддържат в продължение на 10-14 дни (Табл.4) x необходима е незабавна медицинска оценка; трябва да се направи CT или MRI на глава x да се потърси своевременно консултация с невролог x вътречерепният кръвоизлив може да наложи продължителна вторична профилактика (3-6 месеца), особено в случаите от риск на рецидив x строг режим на легло и пълен покой x при необходимост и след преценка на специалист-неврохирург може да се пристъпи към оперативно лечение 5.4.5. Кръвоизлив в областта на гърлото и шията: x третира се като спешен случай поради риск от блокиране на дихателните пътища x препоръчва се хоспитализация в лечебни заведения с възможност за спешна интубация или трахеотомия при необходимост x прилагане на лечение, преди да бъде извършена медицинска преценка x при сериозна травма или поява на ранни симптоми незабавно да се повиши нивото на фактора, като по-нататъшните дози зависят от диагностичните и образни изследвания; нивото на фактора трябва да се поддържа до отшумяване на симптомите 5.4.6. Остър гастроинтестинален кръвоизлив: x задължителна хоспитализация x незабавно повишаване нивото на фактора и поддържането му до овладяване на кръвоизлива и уточняване на причината x редовно мониториране нивата на Hb x при възможност могат да се прилагат локални кръвоспиращи средства или транексамова киселина* като допълнителна терапия при пациенти с дефицит на FVIII или FIX, които не са на лечение с концентрати на протромбинов комплекс x спазване на диета x ако кръвоизливът не може да се овладее с консервативни средства, своевременно се пристъпва към оперативна интервенция 5.4.7. Остър абдоминален кръвоизлив: x задължителна хоспитализация x незабавно повишаване нивото на фактора на кръвосъсирване на пациента; нивото на фактора да се поддържа до определяне на етиологията (Табл. 4), след което да се приложи съответното лечение след консултация със специалист 5.4.8. Очен кръвоизлив: x незабавно повишаване нивото на фактора на кръвосъсирване на пациента; нивото на фактора да се поддържа, както е необходимо (Табл.4) x консулт с офталмолог 5.4.9. Бъбречен кръвоизлив: x при безболезнена хематурия – пълно спокойствие на легло и активно хидратиране (3 l/m2 за 24 часа в продължение на два дни) x повишаване на нивото на фактора на кръвосъсирване на пациента при наличие на болка или упорита тежка хематурия и следене за съсиреци и блокиране на уринарния тракт (Табл.4) x прилагането на антифибринолитични средства е забранено! x консултация с уролог 5.4.10. Орален кръвоизлив: x тясно сътрудничество между стоматолог-хирург и хематолог x най-чести причини: вадене на зъб, кървене от венци и травма x локално лечение: притискане на областта с влажна марля (15 минути), зашиване на раната, прилагане на локални хемостатични средства, антибиотици, ЕАКК* или транексамова киселина* за промивка на устата x може да е необходима фактор-заместваща терапия по преценка на хематолог x при вадене на зъб се препоръчва минималната плазмена концентрация на коагулационния фактор да е над 50%; за предотвратяване на постоперативно кървене се препоръчва антифибринолитична терапия за 7 дни (транексамова киселина*); може да бъде обсъдено допълнително лечение с фибриново лепило x ако е необходимо, може да се използват орални антифибринолитици (напр. след екстракция на зъб в стандартни дозировки: ЕАКК* 4 х 4.0 g, РAMBA 4 x 0.25 g или транексамова киселина* 4 х 1.0 g) x при пациенти с дефицит на FIX, лекувани с концентрати на протромбинов комплекс или при пациенти с инхибитори, които се лекуват с концентрати на активиран протромбинов комплекс, не трябва да се използват системно антифибринолитични средства x Парацетамол при нужда x антибиотична профилактика по преценка x оценка за анемия 5.4.11. Епистаксис: x 10-20 минути притискане на носа с марля, потопена в ледено студена вода x обикновено не е необходима фактор-заместителна терапия x полезни са антихистаминови лекарствени продукти и антиконгестанти x ЕАКК* или транексанова киселина*, приложени локално x консулт със специалист УНГ x оценка за анемия 5.4.12. Меки тъкани: x в по-голямата част от случаите не е необходима фактор-заместителна терапия x компресия и лед е препоръчително x при подозрение или наличие на компартмент кръвоизливи, като напр. в ретроперитонеално пространство, скротум, седалище или бедра – незабавно приложение на коагулационен фактор 5.4.13. Разкъсвания и ожулвания: x повърхностните лезии да се третират чрез почистване, притискане и поставяне на стерилни ленти за запечатване на кожата x при по-дълбоки разкъсвания, повишаване на нивото на коагулационен фактор (виж Табл.4) и зашиване x препоръчително е шевовете да се вадят при съпътстваща терапия с коагулационен фактор 5.5. Лечение на усложненията при хемофилия 5.5.1. Синовит: Терапевтичните опции включват: x заместителна терапия с концентрат на коагулационен фактор, в идеалния случай администрирана с такава честота и с такива дози, че да се предотврати повторен кръвоизлив x ефективни са краткосрочни курсове на лечение (6-8 седмици) под формата на вторична профилактика с интензивна физиотерапия x физиотерапия x курс на лечение с нестероидни противовъзпалителни средства (COX-2 инхибитори) x имобилизиране x синовиектомия Синовиектомия x индикации: упорит хроничен синовит, при който честите кръвоизливи не могат да бъдат контролирани по друг начин x терапевтични опции: химическа или радиоизотопна синовиортеза и артроскопска или открита хирургическа синовиектомия; предпочита се не-хирургическа синовиектомия x радиоизотопна синовиектомия: осъществява се чрез използване на чист бета емитор (Р32 или I90); обикновено е достатъчна една доза фактор за едно инжектиране на радиоизотопа; след манипулацията се препоръчва рехабилитация x химическа синовиортеза: алтернатива на радиоизотопната; прилагат се ежеседмични вътреставни инжекции с Rifampicin или Oxytetracycline chlorhydrate до овладяване на синовита; инжекциите изискват вътреставно приложение на ксилокаин няколко минути преди инжектиране на втвърдяващото вещество, перорален прием на аналгетик (комбинация от парацетамол и опиоид) и една доза концентрат на кръвосъсирващ фактор преди всяка инжекция; след манипулацията се препоръчва рехабилитация x хирургическа синовиектомия (открита или артроскопска): изисква голямо количество коагулационен фактор както за хирургическата процедура, така и за продължителния период на рехабилитация; обмисля се единствено тогава, когато други по-малко инвазивни и еднакво ефективни процедури не са успешни; предоперативното ниво на коагулационния фактор трябва да бъде 80-100%, а в постоперативния период минималното ниво, което трябва да се поддържа, е над 50% в първата седмица и над 30% в късния постоперативен период; може да се обмисли приложение на антифибринолитици и тромбопрофилактика. 5.5.2. Хронична хемофилна артропатия: x цел на лечението: подобряване на ставната функция и облекчаване на болката x подходящи аналгетици за контрол на болката: парацетамол, COX-2 инхибитор, парацетамол + кодеин, парацетамол + трамадол; без аспирин x внимателно провеждана физиотерапия x серийно гипсиране, шини и ортотика, помощни средства за ходене x хирургическа намеса: само след осигуряване на достатъчно количество фактор за оперативната интервенция и за задължителната постоперативна рехабилитация 5.5.3. Псевдотумори: x състояние, потенциално застрашаващо намиращите се в съседство органи и дори живота на пациента; уникален феномен при пациенти с хемофилия в резултат на неправилно лекувани кръвоизливи в меки тъкани, обикновено разположени в мускул непосредствено до кост, която може да бъде засегната вторично; най-често се засягат дългите кости или тазът; за детайлна и точна оценка се изисква MRI x лечението зависи от мястото, размера, темпа на развитие и влияние върху прилежащите структури; опциите включват фактор-заместваща терапия, наблюдение, аспирация и отстраняване по хирургичен път x препоръчва се 3-месечен курс, целящ поддържане на прединфузионно ниво от 10-15% активност на ФVIII/ФIX. (Srivastava A, Santagostino E, Dougall A, Kitchen S, Sutherland M, Pipe SW, Carcao M, Mahlangu J, Ragni MV, Windyga J, Llinás A, Goddard NJ, Mohan R, Poonnoose PM, Feldman BM, Lewis SZ, van den Berg HM, Pierce GF; WFH Guidelines for the Management of Hemophilia panellists and co-authors. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 2020 Aug; 26 Suppl 6:1-158. doi: 10.1111/hae.14046.) x последван от нов MRI; ако туморът намалява, се продължава с коагулационния фактор и повторни MRI в три цикъла x при необходимост – хирургична намеса, която ще е много полесна, ако туморът е станал по-малък x някои лезии могат да бъдат излекувани с аспириране на псевдотумора, последвано от инжектиране на фибриново лепило, артериална емболизация и радиотерапия. За други може да е необходима хирургическа интервенция. 5.5.4. Фрактури: x незабавна заместителна терапия с концентрат на съсирващ фактор x нивата на дефицитния фактор трябва да се повишат най-малко до 50% и да се поддържат в продължение на 3-5 дни x по-ниски нива могат да се поддържат в продължение на 10- 14 дни, докато фрактурата се стабилизира и се предотвратят кръвоизливи в меките тъкани x да се избягва цялостно гипсиране; предпочита се частично шиниране x да се избягва продължително обездвижване x физиотерапия веднага, след като фрактурата се стабилизира 5.6. Оперативни интервенции x планови и спешни; „големи“ и „малки“ x „големи“: абдоминални, интракраниални, кардиоваскуларни, спинални, големи ортопедични (вкл. ставно протезиране) и всички др. хирургии, които имат сигнификантен риск от загуба на голямо количество кръв или загуба на кръв в затворено анатомично пространство (напр. адено-тонзилектомия) x „малки“: отстраняване на кожни лезии, артроскопия, малки дентални процедури, екстракция на зъб и др. x задължителни условия: хоспитализация, изследване за инхибитори, колаборация между хирург, реаниматор и хематолог x наличие на специализирана хемостазна лаборатория x за определяне на обема заместваща терапия е необходимо да се определи: ○ тип и форма на хемофилия ○ наличие на инхибитори ○ вид и обем на оперативната интервенция ○ продължителност на оперативната интервенция ○ средна кръвозагуба при лица с нормална хемостаза x при хемофилия А заместителното лечение може да се прилага като постоянна инфузия след първоначален болус; препаратът се зарежда в спринцовката на перфузора и се изчислява скоростта на инфузия по следната формула: скорост (IU/kg/ час) ═ клирънс (ml/kg/час) х желано ниво на FVIII; клирънсът на плазмения FVIII е 4.5 ml/kg/час, а на рекомбинантния FVIII е 3.0 ml/kg/час; поради известен риск от тромбофлебит на инфузионното място към разтвора се прибавя ниска доза нефракциониран хепарин 2.0-5.0 U/ml. За efanesoctocog alfa дозата се изчислява по следната формула: Изчислено увеличение на фактор VIII (IU/dl или % от нормата) = 50 IU/kg × 2 (IU/dl на IU/kg)“. След приложение на efanesoctocog alfa се изисква определяне на активността на FVIII с едноетапен коагулационен тест. Примерни схеми за приложение на коагулационни фактори при възрастни с хирургични интервенции: 5.6.1. Схема за приложение на коагулационни фактори чрез продължителна инфузия при възрастни с хемофилия А и „голяма“ оперативна интервенция Продължителна инфузия Ден Желано ниво FVIII (IU/ Доза (IU/kg) dL; %) Предоперативен болус 80 - 100 (15 – 30 мин. преди операцията) 1–3 >50 3.0 – 5.0 IU/kg/h 4–6 >50 3.0 – 5.0 IU/kg/h често се преминава към 7 и повече болусно приложение 5.6.2. Схема за приложение на коагулационни фактори чрез болусна инфузия при възрастни с хемофилия А и В и „голяма“ оперативна интервенция Болус Желано ниво Интервал на Ден Доза (IU/kg) приложение (IU/dL; %)^ (часове) FVIII FIX FVIII FIX FVIII FIX Предоперативен болус (15 – 30 мин. преди 40 - 50 80 – 120 операцията) # 1–3 80 – 100 80 – 100 20 – 25 60 – 80 8 – 12 12 4–6 60 – 80 60 – 80 15 – 20 50 – 60 8 – 12 12 7 и повече 40 – 60 40 – 60 10 – 20 70 – 80 12 24 ^ След предоперативния болус най-ниското прагово ниво може да бъде изследвано преди следващата доза; # Целта на пиковото ниво след предоперативната доза е 80-100%; 5.6.3. Схема за приложение на коагулационни фактори чрез болусна инфузия при възрастни с хемофилия А и В и „малка“ оперативна интервенция Болус Желано ниво Интервал на Ден Доза (IU/kg) приложение (IU/dL; %)^ (часове) FVIII FIX FVIII FIX FVIII FIX Предоперативен болус (15 – 30 мин. преди 20 – 30 40 – 70 операцията) # 1–3 40 – 50 40 – 50 20 – 25 40 – 60 12 24 4 и повече^ 20 – 30 20 – 30 20 – 30 30 – 50 24 24 ^След предоперативния болус най-ниското прагово ниво може да бъде изследвано преди следващата доза; # Целта на пиковото ниво след предоперативната доза е 40-60%; ^Продължителността може да бъде по-малка от 4 дни 5.7. Инвазивни и ендоскопски процедури x чернодробна биопсия: предоперативното ниво на коагулационния фактор трябва да бъде над 80% и заместителната терапия трябва да продължи поне 3 дни. x тонзилектомия, поставяне на централен венозен път (ЦВП) и циркумцизия при деца: предоперативното ниво на коагулационния фактор трябва да бъде над 80% и заместителната терапия трябва да продължи поне 7-10 дни след тонзилектомия и поне 3 дни след поставяне на ЦВП и циркумцизия; може да се обмисли приложение на антифибринолитици и/или фибриново лепило x хирургична синовиектомия: виж по-горе x екстракция на зъб: виж по-горе 6. Профилактика при хемофилия 6.1. Дефиниция и цел: x Дефиниция: редовно приложение на терапевтични продукти, насочени към поддържане на хемостазата, с цел предотвряване на кървене, особено кръвоизливи в ставите, които биха довели до артропатия и инвалидизация. x Цел: Профилактиката трябва да даде възможност на хората с хемофилия да водят здравословен и активен живот, включително участие в повечето физически и социални дейности (у дома, в училище, работа и в общността), подобно на хората без хемофилия. (Srivastava A, Santagostino E, Dougall A, Kitchen S, Sutherland M, Pipe SW, Carcao M, Mahlangu J, Ragni MV, Windyga J, Llinás A, Goddard NJ, Mohan R, Poonnoose PM, Feldman BM, Lewis SZ, van den Berg HM, Pierce GF; WFH Guidelines for the Management of Hemophilia panellists and coauthors. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 2020 Aug; 26 Suppl 6:1-158. doi: 10.1111/ hae.14046.) 6.2. Видове профилактични режими: Табл.5. Видове профилактични режими Вид профилактика Дефиниция Първична Редовно, продължаващо над 45 седмици в годината лечение, инициирано при отсъствие на ставно заболяване, документирано чрез физически преглед и/или образни изследвания, и започнало преди или след първи кръвоизлив в голяма става при деца под 3- годишна възраст. Вторична Редовно, продължаващо над 45 седмици в годината лечение, започнало след 2 или повече кръвоизлива в големи стави и преди настъпване на ставно заболяване, документирано при физикален преглед и образни изследвания. Третична Редовно, продължаващо над 45 седмици в годината лечение, започнало след настъпване на ставно заболяване, документирано при физикален преглед и обикновена рентгенография. Интермитентна Прилагане на лечение с цел предотвратяване на кръвоизлив за период по-малък от 45 седмици годишно. 6.3. Профилактика с кръвосъсирващи фактори, имащи стандартен полуживот (ФСП): Понастоящем в клиничната практика се прилагат два официално приети профилактични режима за деца и възрастни с хемофилия А и В: x стандартен (Protokol Malmö): 20-40 Е/кg три пъти седмично или през ден при пациенти с хемофилия А и 30-40 Е/кg два пъти седмично при пациенти с хемофилия В x интермедиерен (Protokol Utrecht): 15-30 Е/кg два-три пъти седмично при хемофилия А и 30-50 Е/кg един-два пъти седмично при хемофилия В x понастоящем регистрирани за употреба в България лекарствени продукти и препоръчителни дози за профилактика: ○ Хемофилия А: Human Coagulation Factor VIII – 20-40 IU/kg т.т. на интервали от 2 до 3 дни; Human Coagulation Factor VIII, Factor von Willebrand – 20-40 IU/kg т.т. на интервали от 2 до 3 дни.; Simoctocog alfa – 20-40 IU/kg т.т. на интервали от 2 до 3 дни; Octocog alfa – 20-40 IU/kg т.т. на интервали от 2 до 3 дни; Moroctocog alfa – 20 до 40 IU/kg т.т., прилагани 2-3 пъти седмично; Lonoctocog alfa – от 20 до 50 IU/kg т.т., прилагани 2-3 пъти седмично; Turoctocog alfa – 20-40 IU/kg т.т. през ден или 20- 50 IU/kg т.т. 3 пъти седмично. За всички изброени продукти в някои случаи, особено при по-млади пациенти, може да са необходими по-кратки интервали между дозите или по-високи дози. ○ Хемофилия В: Human Coagulation Factor IX – 20 до 40 IU/ kg т.т. на интервали 3 до 4 дни; Nonacog alfa – 40 IU/kg т.т. на интервали от 3 до 4 дни. За всички изброени продукти в някои случаи, особено при по-млади пациенти, е възможно да са необходими по-кратки интервали на прилагане или по-високи дози. 6.3.1. Профилактика при деца: x при всички деца с тежка хемофилия или деца със сред- но тежка и лека форма на хемофилия с тежък фенотип на кървене. (Srivastava A, Santagostino E, Dougall A, Kitchen S, Sutherland M, Pipe SW, Carcao M, Mahlangu J, Ragni MV, Windyga J, Llinás A, Goddard NJ, Mohan R, Poonnoose PM, Feldman BM, Lewis SZ, van den Berg HM, Pierce GF; WFH Guidelines for the Management of Hemophilia panellists and coauthors. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 2020 Aug; 26 Suppl 6:1-158. doi: 10.1111/ hae.14046.). x при деца с анамнеза за животозастрашаващ кръвоизлив x започва след втори ставен кръвоизлив или след значително кървене в меки тъкани или при всеки предварително нелекуван пациент, който има приложена повече от една доза коагулационен фактор по повод лигавично или друго кървене x профилактиката може да бъде въведена чрез първоначално прилагане на концентрата веднъж седмично с ескалиране към по-често прилагане при наличие на възможност за по-лесен венозен достъп x профилактиката с ФСП трябва да се провежда с FVIII в доза 25- 40 IU/kg, приложени в идеалния случай на всеки 48 часа, или с FIX в доза 25-40 IU/kg на всеки 72 часа, освен ако има обстоятелства, които налагат друго (клинични проучвания и др.) x използва се минималната доза концентрат, която предотвратява появата на кръвоизлив; ежедневното приложение на FVIII може значително да намали крайното количество изразходван концентрат, необходимо за предотвратяване на кръвоизливи и за поддържане на най-ниски прагови нива 1-3 IU/dL (Srivastava A, Santagostino E, Dougall A, Kitchen S, Sutherland M, Pipe SW, Carcao M, Mahlangu J, Ragni MV, Windyga J, Llinás A, Goddard NJ, Mohan R, Poonnoose PM, Feldman BM, Lewis SZ, van den Berg HM, Pierce GF; WFH Guidelines for the Management of Hemophilia panellists and co-authors. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 2020 Aug; 26 Suppl 6:1-158. doi: 10.1111/hae.14046.) x профилактичните дози трябва да бъдат приспособени за максимално покриване на определени физически дейности, напр. посещение на училище, уроци по физическо възпитание, спортни тренировки и др.; прилагат се сутрин, за да се оптимизират нивата на FVIII и FIX през деня x деца и новородени с хемофилия, които са имали спонтанен мозъчен кръвоизлив или други животозастрашаващи кръвоизливи, трябва да получават дългосрочна профилактика след първоначалното лечение x в случай на затруднен венозен достъп или слабо придържане към лечението трябва да се осигури траен венозен път x профилактичната доза трябва да бъде закръглена до най-близката доза на флакона x обичайната начална доза е: определя се спрямо кратката характеристика на продукта и нуждите на пациента. (Srivastava A, Santagostino E, Dougall A, Kitchen S, Sutherland M, Pipe SW, Carcao M, Mahlangu J, Ragni MV, Windyga J, Llinás A, Goddard NJ, Mohan R, Poonnoose PM, Feldman BM, Lewis SZ, van den Berg HM, Pierce GF; WFH Guidelines for the Management of Hemophilia panellists and co-authors. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 2020 Aug; 26 Suppl 6:1-158. doi: 10.1111/hae.14046.) x пациентите с хемофилия В, свързани с делеции, имат особен риск от развитие на инхибитори, които могат да предизвикат тежки алергични реакции; поради тази причина тези пациенти трябва да получат първите 20-25 дози в болнична обстановка x При деца, започващи лечение с пегилирани концентрати, които могат да предизвикат тежки алергични реакции, първите 5-10 приложения на концентрата трябва да се осъществят в болнични условия. 6.3.2. Профилактика при възрастни: x ако се наблюдават чести хемартрози след прекратяване на профилактиката, тя трябва да започне отново с цел превенция на хемофилна артропатия и осигуряване на добро качество на живот, особено ако кръвоизливите пречат на образованието или трудовата заетост x дозата и честотата на инфузиите се коригират въз основа на фенотипа на кървене или по-добре на базата на индивидуалната фармакокинетика; независимо от стойностите на най-ниските прагови нива, трябва да се прилага минималното количество концентрат, достатъчен за предотвратяване на ставни кръвоизливи x фармакокинетичните изследвания могат да помогнат за приспособяване и подобряване на ефективността на разходите: най-малко трябва да се мониторират най-ниските прагови нива, но повече информация може да се получи от изследванията на плазмения полуживот на коагулационния фактор x профилактичните режими при пациентите на продължителна профилактика трябва да се оценяват критично, най-малко на всеки 6 месеца; ако не са настъпили пробиви на кървене, е необходимо да се направи опит за намаляване на дозата, особено ако минималното ниво е >1 IU/dL x при пациенти с напреднала артропатия трябва да се обмисли краткосрочна или дългосрочна вторична профилактика, ако епизодите на повтарящи се кръвоизливи значително пречат на образованието, работата или мобилността x след интракраниален или друг животозастрашаващ кръвоизлив е необходима продължителна вторична профилактика, ако не може да се коригира основната причина 6.4. Профилактика с коагулационни фактори с удължен полуживот (ФУП): x концентрати на FVIII и FIX, характеризиращи се с удължен плазмен полуживот – около 1.5 пъти по-дълъг за FVIII и от 3 до 6 пъти по-дълъг за FIX: x потенциални ползи от ФУП: способност за намаляване на честотата на инфузии и възможност за поддържане на по-високо прагово ниво x понастоящем регистрирани за употреба в България лекарствени продукти и препоръчителни дози за дългосрочна профилактика: ○ Хемофилия А: Rurioctocog alfa pegol – 40-50 IU/kg т.т. в интервал от 3 до 4 дни; Efmoroctocog alfa – 50 IU/kg т.т. в интервал от 3 до 5 дни, като дозата може да се коригира в зависимост от клиничния отговор в диапазона 25-65 IU/ kg т.т.; Damoctocog alfa – 45-60 IU/kg т.т. на всеки 5 дни или 60 IU/kg на всеки 7 дни или 30-40 IU/kg т.т. два пъти в седмицата Turoctocog alfa pegol 50 IU/kg т.т. в интервал от 4 дни. Efanesoctocog alfa (FVIII-Fc-VWF-XTEN) * XTEN – 50 IU/kg т.т. веднъж седмично. ○ Хемофилия В: Eftrenonacog alfa – 50 IU/kg т.т. веднъж седмично или 100 IU/kg т.т. на всеки 10-14 дни или по-рядко; за деца под 12 години може да са необходими по-високи или по-чести дози, като препоръчителната начална доза е 50-60 IU/kg т.т. на всеки 7 дни; Nonacog beta pegol – 40 IU/ kg т.т. веднъж седмично. 6.5. – Emicizumab при тежка или среднотежка с фенотип на кървене като при тежка хемофилия А с или без инхибитори: x Emicizumab може да се използва във всички възрастови групи – препоръчителната доза е 3 mg/kg веднъж седмично за първите 4 седмици (натоварваща доза), последвана или от поддържаща доза 1.5 mg/kg веднъж седмично, 3 mg/kg на всеки две седмици или 6 mg/kg на всеки четири седмици, като всички дози се прилагат като подкожна инжекция. 6.6. –Профилактика с marstacimab за рутинна профилактика на епизоди на кървене при пациенти на възраст 12 години и по-големи с тегло най-малко 35 kg с тежка форма на хемофилия А и хемофилия В без инхибитори. Препоръчителната доза при пациенти на възраст 12 години и по-големи с тегло най-малко 35 kg е начална натоварваща доза 300 mg чрез подкожна инжекция, последвана от 150 mg чрез подкожна инжекция веднъж седмично, по което и да е време на деня. Marstacimab е предназначен за дългосрочно профилактично лечение. 7. Проследяване x проследяването на заболяването се провежда в специализирани центрове от интердисциплинарен екип с опит при диагностиката и лечението на основното заболяване и на неговите усложнения x в екипите са включени хематолог, хепатолог, ортопед, физиотерапевт, генетик, психолог и социален работник x специалистите са ангажирани изцяло с диагностиката, лечението и проследяването на усложненията, свързани с основ- ното заболяване или провеждано лечение, и осъществяват допълнителни консултации при необходимост. x алгоритъмът на проследяване е разработен от Работна група по хемофилия към БМСХ и е включен към Изисквания на НЗОК за провеждане на лечение на пациенти с вродени коагулопатии в извънболничната помощ. Изходни по стойности през през през Показатели и клинични при 3 6 12 изследвания показания начало на месеца месеца Месеца * лечение 1. Телесна маса (kg) х х 2. Ръст (см) x x 3. Оценка на ставен статус х х х 4. Документирано ниво на дефицитния х x коагулационен фактор^ 5. Изследване на инхибитори (Bethesda) по клинични х x^^ x^^^ х показания. 6. ПКК (Hb, хематокрит, ерих х троцити, WBC, PLT) 7. ALAT, ASAT х x 8. Анти-HCV антитела, х Х HBsAg, HIV 9. Образни изследвания (рентген, CT, MRI, х ехографско изследване) на таргетни зони 10. Ксерокопие от дневника на пациента с хемофилия с коректно попълнени брой епизоди на кървене х х и количество фл за овладяване на всеки епизод 11. ALAT, ASAT, GGT, уреа, креатинин, пик. киселина, х^^^^ х^^^^ обикновена урина, 12. Само за Emicizumab - Ниво на Emicizumab - D - димери - Диферeнциално броене х - натривка – за изключване на микроангиопатия (шизоцити). ^ изследванията се извършват по клинични показания ^^ само за пациенти на профилактика до достигане на 50 експозиционни дни; ^^^ само за пациенти на профилактика след достигнати 50 експозиционни дни; ^^^^ само за пациенти, лекувани с пегелирани препарати; само за пациенти на лечение „при необходимост“ до достигане на 50 експозиционни дни. ХЕМОФИЛИЯ С ИНХИБИТОРИ 1. Кратки общи и епидемиологични данни Най-сериозното усложнение при лечение с коагулационни фактори е развитието на неутрализиращи алоантитела (инхибитори), насочени срещу FVIII или FIX. При пациенти с тежка форма на хемофилия А честотата им е 20-30% срещу 5-10% при средна и лека хемофилия А и 3-5% при хемофилия В. 2. Класификация Инхибиторите се измерват в Bethesda unit (BU) и според титъра се разделят на: x нискотитърни (<5 BU) и x високотитърни (>5 BU) 3. Скрининг за инхибитори x при деца трябва да се извършва на всеки 5 дни експозиця на коагулационен фактор до 20 експозиционни дни (ЕД), на всеки 10 дни между 21 и 50 ЕД и най-малко два пъти годишно до 150 ЕД x при възрастни с хемофилия А и повече от 150 ЕД, освен изследванията на 6-12 месеца, всяка липса на реакция към адекватна заместителна терапия с концентрат на коагулационeн фактор при дотогава адекватно реагиращ пациент налага тестване за инхибитор x на възрастни с хемофилия В и повече от 150 ЕД инхибитори се изследват при клинично показание x преди всяка хирургична процедура x ако честотата на кървене се увеличи или има лош клиничен и/ или лабораторен отговор на заместителната терапия x ако лечението на пациента е променено с друг вид концентрат, скриниране за инхибитори срещу FVIII се провежда преди включването на новия препарат и най-малко два пъти през първите 6 месеца след промяната или ако има промяна в честотата на кървене x предварително нелекувани и минимално лекувани пациенти с тежка хемофилия А, които са били подложени на интензивна експозиция на FVIII (≥5 EД), трябва да бъдат внимателно наблюдавани и скринирани x при пациенти с лека и умерена хемофилия A, които са получавали лечение с FVIII, се препоръчва ежегодно тестване; тестване за инхибитори се препоръчва след интензивна експозиция на FVIII (≥5 EД) и след операция x при пациенти с лека и умерена хемофилия А, които имат мутация, асоциирана с висок инхибиторен риск и/или фамилна анамнеза за инхибитори, трябва да се подлагат на тест след всяка експозиция на FVIII x пациентите с хемофилия В и алергична реакция трябва да бъдат тествани преди всяка следваща експозиция на FIX x всеки положителен инхибиторен тест трябва да бъде потвърден с втора проба възможно най-скоро x при пациенти с инхибиторна хемофилия А, провеждащи лечение с emicizumab, наличието или отсъствието на инхибитори трябва да се изследва планово на всеки 6 месеца, както и преди и след оперативна интервенция с оглед избор на терапевтичен подход (Peter J. Lenting; Laboratory monitoring of haemophilia Atreatments: new challenges. Blood Adv 2020; 4 (9): 2111–2118. doi: https://doi.org/10.1182/blood advances.2019000849) 4. Диференциална диагноза, когато е приложимо 5. Алгоритъм на лечение 5.1. Принципи на лечение и лекарствени продукти Лечение на високотитърна хемофилия А – три опции: ○ профилактика на кръвоизливи с МКА – Emicizumab ○ лечение и профилактика на кръвоизливи с „байпас“ продукти: coagulation factor VIII inhibitor bypassing activity или eptacog alfa (rFVIIa) ○ ерадикация на инхибиторните антитела чрез индукция на имунен толеранс (ИИТ) Лечение на нискотитърна инхибиторна хемофилия А: x лечението може да остане непроменено и да продължи с приложение на по-високи дози фактор VIII или x да следва една от опциите за лечение на високотитърна хемофилия x във всички случаи може да се обмисли приложение и на транексамова киселина* Достъпни лекарствени продукти: INN ДОЗА 50-100 IU/kg т.т. с максимална еднокра- COAGULATION FACTOR VIII тна доза до 100 IU/kg т.т. и максимална INHIBITOR BYPASSING ACTIVITY дневна доза до 200 IU/kg т.т. Възможно най-рано след започване на кръвоизлива по 90 μg на kg т.т. i.v. болус като инициална доза. Най-често след пър- EPTACOG ALFA вото приложение са необходими допълнителни 2-3 инжекции през 2-3-часови интервали на същата доза до постигане на ефект. Препоръчителната доза е 3 mg/kg веднъж седмично за първите 4 седмици (натоварваща доза), последвана или от поддър- МКА – Emicizumab – независимо от титъ- жаща доза 1.5 mg/kg веднъж седмично, 3 ра на инхибитори mg/kg на всеки две седмици или 6 mg/ kg на всеки четири седмици, като всички дози се прилагат като подкожна инжекция. 5.2. Лечение на кръвоизливи при инхибиторна хемофилия 5.2.1. Лечение при нискотитърна инхибиторна хемофилия Лечение на нискотитърна хемофилия А с препарати, съдържащи FVIII: x количеството FVIII, което трябва да се приложи, е сума от: FVIII за неутрализиране на инхибиторните антитела (= титър на инхибиторните антитела х плазмения обем в ml (плазменият обем в ml = теглото в kg х 40) и FVIII за лечение на конкретния кръвоизлив (както при лечение на неусложнена с инхибитори хемофилия) x при възможност половината от изчисленото количество се прави като болус, а останалото се прилага с перфузор като постоянна инфузия; следващите дози се прилагат под формата на инфузия при необходимост x при клинично неповлияване се предприема лечение, както при високотитърна инхибиторна хемофилия x Лечение на нискотитърна хемофилия с „байпас“ препарати – при неповлияване от прилагане на терапевтична доза препарати, съдържащи FVIII: x рекомбинантен активиран фактор VII (rFVIIa, eptacog alfa) 90 μg/kg болус през 2-3-часови интервали до постигане на ефект или 270 μg/kg еднократно x препарат, съдържащ активирани фактори на протромбиновия комплекс (coagulation factor VIII inhibitor bypassing activity), в доза 50-100 IU/kg през 12 часа (при тежки кръвоизливи и оперативни интервенции може да се приложи и през 6-8 часа) с максимална еднократна доза 100 IU/kg и максимална дневна доза 200 IU/kg x при оперативни интервенции се изготвя конкретна терапевтична схема, отговаряща на принципите, описани при неусложнена хемофилия; могат да се използват и двата вида „байпас“ препарати 5.2.2. Лечение при високотитърна инхибиторна хемофилия При развитие на високотитърни инхибитори към FVIII опитът за ерадикацията им чрез ИИТ е първи метод на избор. (Erik Berntorp; Immune tolerance induction in development. Blood 2023; 141 (16): 1901–1902. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2022019465) Лечение на високотитърна хемофилия с „байпас“ препарати: x рекомбинантен активиран фактор VII (eptacog alfa) 90 μg/kg болус през 2-3-часови интервали до постигане на ефект или 270 μg/kg еднократно x препарат, съдържащ активирани фактори на протромбиновия комплекс (coagulation factor VIII inhibitor bypassing activity), в доза 50-100 IU/kg през 12 часа (при тежки кръвоизливи и оперативни интервенции може да се приложи 50 IU/kg през 6 часа) с максимална еднократна доза 100 IU/kg и максимална дневна доза 200 IU/kg x rFVIIa е средство на избор за лечение при пациенти с високотитърна инхибиторна хемофилия В или при пациенти с алергична реакция към препарати, съдържащи FIX x при оперативни интервенции се изготвя конкретна терапев- тична схема, отговаряща на принципите, описани при неусложнена хемофилия; могат да се използват и двата вида „байпас“ препарати Плазмафереза или имуноадсорбция (обсъждане в случаи на спешност и при неуспех от лечение с „байпас“ препарати) 5.3. Лечение на инхибиторното състояние при хемофилия А чрез индукция на имунен толеранс (ИИТ) 5.3.1. Препоръки преди започване на ИИТ: x Кръвоизливите да бъдат лекувани с rFVIIa, за да се избегне покачване на титъра на инхибиторните антитела в резултат на анамнестичен отговор x при първа линия ИИТ да се използва същият концентрат на FVIII, който пациентът е получавал по време на развитие на инхибитора 5.3.2. ИИТ при нискотитърна инхибиторна хемофилия А: x при деца: FVIII 50-100 UI/kg три пъти седмично до постигане на нормално плазмено възстановяване (>66%) и полуживот (над 6 часа) на FVIII x при възрастни: не се препоръчва елиминационна терапия при продължаващо лечение с FVIII три пъти седмично х 50 UI/kg. 5.3.3. ИИТ при високотитърна инхибиторна хемофилия А Деца и възрастни: x FVIII 100-200 UI/kg два пъти дневно до постигане на нормално плазмено възстановяване и полуживот на FVIII в продължение на няколко месеца; комбиниране с coagulation factor VIII inhibitor bypassing activity в доза 50 UI/kg два пъти дневно по време на елиминиране на инхибиторните антитела x алтернативно може да бъде използван rFVIIa в доза 90 μg/kg през 2-3 часа или 270 μg/kg еднократно за лечение на кръвоизлив по време на елиминиране на инхибиторните антитела x Emicizumab*: препоръчителна доза 3 mg/kg веднъж седмично за първите 4 седмици (натоварваща доза), последвано от 1,5 mg/kg веднъж седмично (поддържаща доза), приложени като подкожна инжекция (Glaivy M. Batsuli, Karen L. Zimowski, Kelly Tickle, Shannon L. Meeks, Robert F. Sidonio; The Atlanta Protocol: Immune Tolerance Induction in Pediatric Patients with Hemophilia and Inhibitorson Emicizumab. Blood 2018; 132 (Supplement 1): 634. doi: https://doi.org/10.1182/ blood-2018-99-114249) 5.3.4. Критерии за успех: x изчезване на инхибиторни антитела (<0.6 BU/ml) x нормализиране на in vivo възстановяване на FVIII (>66%) x време на полуживот в циркулацията на пациента >6 часа x при неуспешно елиминиране на инхибиторните антитела в срок до една година се обсъжда прекратяване на ИИТ При успешно приключила ИИТ: x лечението продължава с профилактично приложение на FVIII При неуспешно приключила ИИТ: x съпътстваща ИИТ имуносупресивна терапия (Rituximab, Cyclosporine, Mycophenolate mofetil*) x лечението продължава с профилактика или лечение „при нужда“ с „байпас“ продукти 5.4. Лечение на инхибиторното състояние при лека/средна форма на хемофилия А и при хемофилия В чрез ИИТ 5.4.1. Лека и средна форма на хемофилия: x тези пациенти са склонни да реагират по-слабо на ИИТ x ИИТ трябва да се запази за пациенти, които развиват рецидивиращо кървене x при пациенти с кървене, наподобяващо фенотипа на придобита хемофилия, може да се обмисли имуносупресивна терапия 5.4.2. Хемофилия В: x степента на успех при лечението на инхибитори при пациенти с хемофилия В е ниска (25%) и има допълнителни рискове от анафилаксия и необратим нефротичен синдром x може да се направи опит за прилагане на имуносупресивна терапия 5.5. Профилактично лечение при инхибиторна хемофилия А и чести кръвоизливи, при които ИИТ е неуспешна или не е обсъждана x Coagulation factor VIII inhibitor bypassing activity: 70-100 UI/kg веднъж или два пъти дневно, през ден или три пъти седмично x Emicizumab: препоръчителна доза 3 mg/kg веднъж седмично за първите 4 седмици (натоварваща доза), последвана или от поддържаща доза 1.5 mg/kg веднъж седмично, 3 mg/kg на всеки две седмици или 6 mg/kg на всеки четири седмици, като всички дози се прилагат като подкожна инжекция. 5.6. Приложение на „байпас“ препарати при инвазивни процедури/хирургични интервенции x rFVIIa (eptacog alfa): 90 μg/kg непосредствено преди интервенцията с повтаряне на дозата след 2 часа и на 2-3-часови интервали след това през първите 24-48 часа в зависимост от интервенцията и клиничното състояние на пациента; при голяма хирургична интервенция приложението трябва да продължи през 2-4-часови интервали за 6-7 дни, след което интервалът на дозиране може да се увеличи на 6-8 часа за още 2 седмици лечение x Coagulation factor VIII inhibitor bypassing activity: начална доза 100 UI/kg предоперативно с последваща доза 50-100 UI/ kg след 6-12 часа; като постоперативна поддържаща доза се прилагат 50-100 UI/kg в интервали от 6-12 часа в зависимост от хирургичната интервенция, общото състояние на пациента и клиничната ефективност; не трябва да се надвишава максималната дневна доза от 200 UI/kg. x Лечение на кървене при пациенти с инхибиторна ХА, провеждащи профилактика с Emicizumab: препоръчва се терапия с рекомбинантен активиран фактор VII (eptacog alfa) 90 μg/kg болус през 2-3-часови интервали до постигане на ефект или 270 μg/kg еднократно. x Активиран концентрат на факторите на протромбиновия комплекс (aPCC) трябва да се избягва при пациенти, провеждащи профилактика с Emicizumab, с изключение на пациенти, които не се повлияват от rFVIIa или когато rFVIIa не е наличен и дозата на aPCC не надвишава 50 IU/kg и не повече от 100 IU/ kg общо на ден. БОЛЕСТ НА VON WILLEBRAND 1. Кратки общи и епидемиологични данни Болестта на Вилебранд (БВ, von Willebrand, VWD) е най-честото заболяване от групата на вродените нарушения на кръвосъсирване и се дължи на липса или нарушена структура на фактора на von Willebrand (VWF). Обикновено се унаследява по автозомно-доминантен начин, но са описани и случаи на автозомно-рецесивна и Хсвързана форма. Засяга двата пола с честота 1/100-10 000. Клинично изявените форми, изискващи лечение, са около 1/1000, от които 75% са Тип 1 VWD и 20% Тип 2 VWD; тип 3 VWD се среща много рядко. 2. Класификация Количествен дефицит на VWF: x Тип 1. Частичен количествен дефицит на VWF x Тип 1С : Ускорен клирънс на VWF (NgC, MottoDG, DiPaolaJ. DiagnosticapproachtovonWillebranddisease. Blood. 2015 Mar 26;125(13):2029-37.) x Тип 3. Практически пълен дефицит на VWF Качествени дефекти на VWF: x Тип 2А. Намалена VWF-зависима тромбоцитна адхезия поради селективен дефицит на големи молекулни мултимери на VWF x Тип 2В. Увеличен афинитет на VWF към тромбоцитния GPIb x Тип 2M. Намалена VWF-зависима тромбоцитна адхезия без селективен дефицит на големи молекулни мултимери на VWF x Тип 2N. Намален афинитет на VWF към FVIII 3. Критерии за поставяне на диагноза 3.1. Задължителни изследвания за поставяне на диагнозата x Анамнеза x Обективно изследване x ПКК с ДКК, вкл. тромбоцитна морфология, среден обем на тромбоцити (MPV) и склонност за групиране на тромбоцити x Скриниращ хемостазиологичен панел: PT, аPTT, фибриноген x Диагностичен панел: ○ VWF антиген (VWF:Ag) ○ VWF активност (ристоцитин кофактор или колаген-свързана активност, VWF:RCo) ○ VIII активност (количествено определяне на FVIII) 3.2. Допълнителни изследвания за поставяне на диагнозата (по преценка при необходимост и възможност) Изследвания за установяване типа на VWD: x VWF мултимери x ристоцитин-индуцирана тромбоцитна агрегация (RIPA) за Тип 2В VWD x генетичен анализ (VWF DNA) при определени пациенти x при възможност съотношение на пропептид към антиген на VWD (VWFpp/VWF:Ag) за Тип 1С (Ng C, Motto DG, Di Paola J. Diagnostic approach to von Willebrand disease. Blood. 2015 Mar 26;125(13):2029-37.) 3.3. Диагностични критерии. Диагнозата се приема на базата на: 3.3.1. Диагностични критерии за БВ: Изследване Болест на Вилебранд “нисък” VWF VWF:RCo <30 IU/dL 30-50 IU/dL VWF:Ag <30 IU/dL или нормален 30-50 IU/dL VWF:RCo / VWF:Ag <0.7 >0.7 FVIII намален или нормален намален или нормален 3.3.2. Диагностични критерии за типа на БВ: Тип VWF активност RIPA Мултимери Тип 1 намалена намалена - намалени (класически) - наличие на всички мултимери Тип 2 2А намалена намалена намалени големи 2В намалена увеличена и средни 2М намалена намалена намалени големи 2N нормална нормална нормални Тип 3 (тежък) силно намалена силно намалена неоткриваеми 4. Диференциална диагноза, когато е приложимо Хемофилия А, Хемофилия B, Синдром на Bernard-Soulier, дефекти на функцията на тромбоцитите; фибринолитични дефекти; придобит vWD и др. 5. Алгоритъм на лечение – насочено към спиране на кървенето – лечение при необходимост x профилактика на хирургични процедури x продължителна профилактика – обсъжда се при пациенти с рецидивиращи ставни или тежки лигавично-кожни кръвоизливи, които не могат да бъдат адекватно контролирани от друго лечение (Castaman G. How I treat von Willebrand disease. Thromb Res. 2020 Dec; 196:618-625. doi: 10.1016/j. thromres.2020.07.051.) 5.1. Принципи на лечение x повишаване на плазмената концентрация на VWF чрез стимулиране на освобождаването му от ендогенните депа на организма с DDAVP* x заместително въвеждане на VWF чрез високопречистени плазмени или рекомбинантни концентрати, съдържащи VWF x използване на агенти, които стимулират хемостазата и по-бързото заздравяване на рани x Тези стратегии не се изключват взаимно и пациентите могат да получат всяка една или и трите едновременно. Подходящата терапия зависи от вида и тежестта на БВ и естеството и продължителността на наличното или потенциално кървене (Castaman G. How I treat von Willebrand disease. Thromb Res. 2020 Dec;196:618-625. doi: 10.1016/j.thromres.2020.07.051.) 5.2. Терапевтични опции 5.2.1. Лечение с DDAVP* x венозно (0.3 μg/kg) или интраназално (150 μg или едно впръскване за пациенти под 50 kg и 300 μg или две впръсквания за пациенти над 50 kg). x при започване на лечение с DDAVP* се препоръчва предварителна оценка на терапевтичния ефект чрез изследване на VWF:RCo и активността на FVIII преди и един час след приложение на DDAVP*; може да се обсъди и допълнително тестване и на 2-ия – 4-ия час след приложение на DDAVP* x по-голямата част от пациентите с Тип 1 VWD отговарят на лечението с DDAVP*; в случаите на VWF:RCo <10 IU/dl и активност на FVIII <20 IU/dl е по-малко вероятно да имат значим клиничен отговор x при пациенти с Тип 2 VWD DDAVP* се препоръчва да се прилага с повишено внимание или да не се прилага; при Тип 2 VWD, DDAVP* ще увеличи концентрацията на VWF, но дисфункцията му ще остане непроменена, а при Тип 2В може да резултира в транзиторна тромбоцитопения x нежелани лекарствени реакции включват зачервяване на лицето, транзиторна хипер- или хипотония, главоболие, абдоминален дискомфорт и задържане на течности x при малки деца и пациенти с висок риск от хипонатриемия и гърч трябва да се обсъжда алтернативно лечение. x за да се избегне тахифилаксия, лечението с DDAVP* обикновено се прекъсва след приложение на 2 или 3 дневни дози 5.2.2. Лечение с транексамова киселина* Може да се използва самостоятелно при лечение на епистак- сис, кървене от устата и менорагия и се използва в комбинация с DDAVP* или концентрат, съдържащ VWF при зъбни екстракции и хирургични манипулации. 5.2.3. Лечение с лекарствени продукти, съдържащи VWF x лекарствени продукти в България, съдържащи VWF (FVIII/ VWF), с терапевтични показания за VWD: von Willebrand factor and coagulation factor VIII in combination и рекомбинантен фактор на von Willebrand Vnicog alfa x дозирането и режимите на приложение при различните локализации и тежест на кръвоизливи са както при хемофилия А VWF концентратите се дозират на базата на VWF:RCo и съобразно съдържанието на FVIII в препарата 5.2.4. Лекарствени коагулационни фактори: INN ДОЗА Лечение „при нужда“ 20 до 50 IU/kg телесно тегло са необходими за осигуряване на адекватна хемостаза. Tова ще повиши VWF:RCo и FVIII:C с приблизително 30 дo 100%. VON WILLEBRAND Профилактика: FACTOR AND 20 до 40 IU/kg телесно, тегло два-три пъти седмично. В COAGULATION някои случаи, като например при пациенти със FACTOR VIII IN стомашно-чревни кръвоизливи, може да е необходимо COMBINATION прилагането на по-високи дози. (Съдържа VWF:RCo и Профилактика на кръвоизливи в случай на хирургични FVIII:C в съотношение манипулации или тежки травми: 1:1) Трябва да се приложи 1-2 часа преди започване на процедурата. Трябва да се съблюдават нива на VWF:RCo от t 60 IU/dl (t 60%) и на FVIII:C t 40 IU/dl (t 40%). На всеки 12-24 часа трябва да се прилагат подходящи дози. Лека Хеморагия Първоначална доза 40 до 50 IU/kg телесно тегло. Последваща доза 40 до 50 IU/kg на всеки 8 до 24 часа (или докато се счита за клинично необходимо) Тежка Хеморагия Първоначална доза 50 до 80 IU/kg Последваща доза 40 до 60 IU/kg на всеки 8 до 24 часа, VONICOG ALFA приблизително за 2 – 3 дни (Съдържа rVWF) Профилактика 40 до 60 IU/kg, прилагани два пъти седмично. Преди операция При пациенти с неадекватни нива на FVIII трябва да се приложи доза от 40 – 60 IU/kg 12 – 24 часа преди началото на плановата операция (предоперативна доза), за да се гарантират предоперативните нива на ендогенен FVIII от най-малко 0,4 IU/ml за лека операция и най-малко 0,8 IU/ml за тежка операция. Обобщена таблица за лечение на VWD с DDAVP* и концентрати FVIII/VWF Алтернативно и Тип VWD Лечение на първи избор допълващо лечение Тип 1 DDAVP* антифибринолитици, естрогени, FVIII/ VWF концентрат, vonicog alfa Тип 2А FVIII/ VWF концентрат DDAVP* Тип 2В FVIII/ VWF концентрат Тип 2М FVIII/ VWF концентрат Тип 2N DDAVP* Тип 3 FVIII/ VWF концентрат DDAVP*, тромбоцитен концентрат 5.3. Профилактика: x продължителна профилактика се обсъжда при пациенти с рецидивиращи ставни или тежки лигавично-кожни кръвоизливи, които не могат да бъдат адекватно контролирани от друго лечение 5.4. Особености при лечението 5.4.1. Особености при лечението на леки кръвоизливи и при профилактика на леки хирургични интервенции x леки кръвоизливи могат да бъдат лекувани с интравенозен или интраназален DDAVP* x ако отговорът към DDAVP* e неадекватен, трябва да се използва концентрат на FVIII/VWF и рекомбинантен VWF x при малки хирургични интервенции профилактиката трябва да достигне нива на VWF:RCo и FVIII ≥30 IU/dl (за предпочитане ≥50 IU/dl) за 1-5 дни x комбинирането на DDAVP* с антифибринолитици се приема за ефективна комбинация при орална хирургия на пациенти с VWD с лек или среден фенотип на кървене x FVIII/VWF концентратът е индициран и при за лица, които не мо- гат да получат DDAVP* (неадекватен отговор или препара- тът е недостъпен) или които имат прекомерно кървене въпре- ки тази комбинирана терапия. (Castaman G. How I treat von Willebrand disease. Thromb Res. 2020 Dec;196:618-625. doi: 10.1016/j.thromres.2020.07.051.) x пример за поведение при зъбни екстракции: ○ единична доза DDAVP*, приложена с транексамова киселина*, обикновено е достатъчна за покриване на зъбни екстракции; ако не може да се използва DDAVP*, концентрат на FVIII/VWF и рекомбинантен VWF може да се приложи за постигане на плаз- мени нива от 50 IU/dL ○ може да се използва една доза транексамова киселина* преди лечението (перорално или интравенозно) и да се продължи перорално в продължение на 5 дни. 5.4.2. Особености при лечението на тежки кръвоизливи и при профилактика на големи хирургични интервенции x всички терапевтични планове трябва да бъдат базирани върху обективни лабораторни детерминанти, оценяващи нивата на активност на VWF:RCo и FVIII преди и след приложение на DDAVP* или концентрат на FVIII/VWF или рекомбинантен VWF x при тежки кръвоизливи (интракраниални, ретроперитонеални) или при профилактика на големи хирургични интервенции началните нива на активност на VWF:RCo и FVIII трябва да бъдат ≥100 IU/dl и да бъдат поддържани над ≥50 IU/dl поне 7-10 дни x при всички пациенти, получаващи концентрат на FVIII/VWF или и рекомбинантен VWF,клиницистите трябва да извършват оценка на тромботичен риск и да представят подходяща стратегия за превенция на тромбоза x за намаляване на риска от периоперативна тромбоза, нивата на VWF:RCo не трябва да надхвърлят 200 IU/dl и активността на FVIII не трябва да надхвърля 250 IU/dl. 5.5. Болест на Вилебранд при жени 5.5.1. Менорагия x хормонални контрацептиви са първа линия терапия при менорагия при подрастващи или възрастни жени, които не предвиждат бременност x възможностите за лечение включват транексамова киселина*, комбиниран орален контрацептив, спирала и DDAVP* (обикновено чрез интраназална форма) x при пациенти с резистентна менорагия се препоръчва мултидисциплинарен подход в тясна връзка с гинеколог; опциите могат да включват: лечение с аналог на GnRH, профилактика с концентрат на FVIII/VWF или и рекомбинантен VWF, емболизация на маточната артерия, термична аблация на ендометриума и накрая хистеректомия 5.5.2. Бременност и раждане x по време на бременност нивото на VWF започва да нараства още през шестата седмица, а през третото тримесечие може така да се увеличи, че при много пациенти с Тип 1 да бъдат регистрирани нормални стойности; нивата могат да спаднат бързо след раждането, често в рамките на 2-3 дни; тези повишения не се наблюдават при заболяване от Тип 2; при Тип 2B увеличаването на абнормния VWF може да причини тромбоцитопения x при раждане на дете при жените трябва да бъдат постигнати нива на VWF:RCo и FVIII поне 50 IU/dL преди раждане, като тези нива трябва да бъдат поддържани 3-5 дни с последващо наблюдение за късно кървене x При VWD Тип 2 и 3 с началото на контракциите се започва приложение на FVIII/VWF концентрат или рекомбинантен VWF, което продължава до 4-5 дни след раждането или при необходимост от цезарово се- чение – до 7 дни след него; доза: 50 IU FVIII/kg профилактич- но за периода на раждането и 30 IU FVIII/kg веднъж дневно или през ден за период от 1-7 дни след раждането x приложението на DDAVP* преди раждане е противопоказано. Може да се приложи след клампиране на пъпната връв в стандартна доза x антифибринолитици не се препоръчват в следродовия период поради риск от тромбози 6. Проследяване Проследяването на заболяването се провежда според принципите и алгоритъма за проследяване на пациенти с Хемофилия А и В. РЕДКИ ВРОДЕНИ НАРУШЕНИЯ НА КРЪВОСЪСИРВАНЕ Редките вродени нарушения на кръвосъсирване (РВНК) включват състояния, които се дължат на вродена непълноценност или дефицит на коагулационните фактори V (FV), VII (FVII), X (FX), XI (FXI), XIII (FXIII), фибриноген (фактор I, FI), протромбин (фактор II, FII), комбиниран дефицит на FV и FVIII (FV + FVIII) и дефицит на витамин К-зависимите фактори (ВКЗФ). ВРОДЕН ДЕФИЦИТ НА ФИБРИНОГЕН Вродените дефицити на фибриноген са нарушения на коагулацията, характеризиращи се със симптоми на кървене в резултат от липса (афибриногенемия), намаляване на количеството (хипофибриногенемия) и/или качеството (дисфибриногенемия) на циркулиращия фибриноген. Хипо- и дисфибриногенемия може да се наблюдават както самостоятелно, така и в комбинация (хиподисфибриногенемия). Афибриногенемията се предава автозомно-рецесивно, докато хипофибриногенемията – предимно автозомно-доминантно. Вродените дефицити на фибриноген са причинени от мутации в гените FGA, FGB или FGG (4q28). Клинична характеристика: Дефицитът на фибриноген може да бъде открит във всяка възраст, като афибриногенемията обикновено се проявява в началото на детството, често в неонаталния период. Клиничните прояви на афибриногенемия включват кървене от пъпната връв, епистаксис, хемартрози, стомашно-чревно кървене, менорагия, травматично и хирургично кървене и рядко вътречерепен кръвоизлив. При жени с афибриногенемия могат да се наблюдават повтарящи се спонтанни аборти. Хипофибриногенемията се характеризира с по-малко и по-леки кръвоизливи след травма или операция. Пациентите с дисфибриногенемия могат да са асимптоматични (60%), да имат симптоми на кървене (28%) или тромбоза (20%). 1. Кратки общи и епидемиологични данни x разпространението на афибриногенемия се изчислява на 1/1 000 000 x хипо- и дисфибриногенемия се срещат сравнително по-често, двата пола са засегнати еднакво 2. Критерии за поставяне на диагноза 2.1. Критерии за диагноза. Диагнозата се поставя на базата на: x основава се на удължено аРТТ, РТ, тромбиново време (TT) и рептилазно време и на липсваща или намалена активност на фибриноген x диагнозата афибриногенемия се потвърждава с липсата на имунореактивен плазмен фибриноген x дисфибриногенемията може да се прояви с удължено РТ и/ или аРТТ; нивата на функционалния фибриноген са обикновено ниски или нормални, обаче концентрацията на общия фибриноген при имунологично изследване е обикновено нормална или увеличена 3. Диференциална диагноза, когато е приложимо 4. Алгоритъм на лечение 4.1. Принципи на лечение x терапевтични опции: концентрат на фибриноген, криопреципитат, прясно замразена плазма (ПЗП), антифибринолитици x концентрати на фибриноген: INN ДОЗА При неясно базово ниво на фибриноген при деца: • начална доза: 70 mg/kg • поддържаща доза: 50 mg/kg При неясно базово ниво на фибриноген при възрастни: • начална доза: 8-10 g HUMAN FIBRINOGEN • поддържаща доза: 3-4 g (~ 50 mg/kg) всеки 2-ри / 4-и ден Терапевтичен таргет: • при голям кръвоизлив: плазмено ниво на фибриноген 150 mg/dL за 7 дни • при малък кръвоизлив: плазмено ниво на фибриноген 100 mg/dL за 5 дни x при леки кръвоизливи или малка хирургия при афибриногенемия, хипофибриногенемия или симптоматична дисфибриногенемия да се обсъжда прилагането на транексамова киселина* 15-20 mg/kg или 1 g fibrinogen четири пъти дневно x при големи кръвоизливи или голяма хирургия при афибриногенемия, хипофибриногенемия или симптоматична дисфибриногенемия да се обсъди прилагането на концентрат на фибриноген 50-100 mg/kg и при нужда да се повтори в по-малки дози през интервал от 2 до 4 дни с цел да се поддържа активност на фибриноген >1.0 g/L x в случаи на персонална или фамилна анамнеза за тежък кръвоизлив или при активност на фибриноген <0.1 g/L се препоръчва продължителна профилактика с концентрат на фибриноген в инициална доза 50-100 mg/kg веднъж седмично за поддържане на ниво на активност >0.5 g/L x при жени с активност на фибриноген <0.5 g/L или с предхождащи неблагоприятни последствия при бременност се обсъжда профилактика през цялото време на бременността с концентрат на фибриноген в инициална доза 50-100 mg/kg два пъти седмично за поддържане на ниво на активност >1 g/L; да се помисли за прилагане на допълнително количество концентрат на фибриноген по време на раждане за поддържане на ниво на активност >1.5 g/L за поне 3 дни x при бременни жени с тромботична дисфибриногенемия или с афибриногенемия/хипофибриногенемия и други рискови фактори за венозна тромбоза да се обсъжда тромбопрофилактика с нискомолекулярен хепарин x при невъзможност да бъде осигурен концентрат на фибриноген да се обсъди приложението на криопреципитат (1 Е/5-10 kg) или ПЗП (15-20 ml/kg). 5. Проследяване x провежда се в специализирани центрове за лечение на хемофилия или хематологични клиники от интердисциплинарен екип с опит при диагностиката и лечението на коагулопатии и техните усложнения x при липса на усложнения пациентите посещават центъра/ клиниката поне веднъж годишно ВРОДЕН ДЕФИЦИТ НА ФАКТОР II Наследствено автозомно-рецесивно нарушение на кръвосъсирването, дължащо се на намалена активност на коагулационен FII (протромбин). Описани са два фенотипа – хипопротромбинемия (дефицит на FII тип I) и диспротромбинемия (дефицит на FII тип II). И двете заболявания се предават автозомно-рецесивно. Наследственият дефицит се дължи на мутации в F2 ген (11p11-q12), кодиращ синтезата на FII. Клинична характеристика: Най-често клиничната картина се представя с кръвоизливи от кожно-лигавичен тип (епистаксис, менорагия, кръвотечения в устната кухина, мукозно кървене), но могат да се наблюдават кръвоизливи в меки тъкани, хемартрози, както и продължително кървене след екстракция на зъб, травма или оперативна интервенция. Тежките форми могат да бъдат представени с кървене от пъпния остатък или вътречерепен кръвоизлив. 1. Кратки общи и епидемиологични данни x най-рядко срещаният дефицит в групата на коагулационните фактори с честота на хомозиготните форми 1/2 000 000 x двата пола са засегнати еднакво 2. Критерии за поставяне на диагноза 2.1. Критерии за диагноза. Диагнозата се поставя на базата на: x основава се на удължено РТ и аРТТ и на ниска коагулационна активност на FII, измерена на базата на стойността на РТ 3. Диференциална диагноза, когато е приложимо 4. Алгоритъм на лечение 4.1. Принципи на лечение x терапевтични опции: концентрат на фактори на протромбиновия комплекс (РСС), ПЗП, антифибринолитици x Концентрати на фактори на протромбиновия комплекс: INN ДОЗА Изчислената доза се основава на емпиричната находка, че 1 IU коагулационен FVII, FIX, FII и FX от про- COAGULATION FACTOR дукта повишават в плазмата съответно на FVII с 0.019 II, VII, IX AND X IN IU/mL, FIX с 0.019 IU/ml, на фактор FII с 0.02 IU/mL и COMBINATION на FХ с 0.017 IU/mL. Единичната доза не трябва да надвишава 3000 IU. x При леки кръвоизливи или малка хирургия се обсъжда прилагането на транексамова киселина* 15-20 mg/kg или 1 g четири пъти дневно x при тежък кръвоизлив или голяма хирургична интервенция се обсъжда прилагането на PCC 20-40 (FIX) IU/kg с последва- що прилагане на PCC 10-20 (FIX) IU/kg след 48-часов интер- вал при нужда за поддържане активността на FII >0.2 IU/mL x продължителна профилактика се обсъжда в случаите на персонална или фамилна анамнеза за тежки кръвоизливи или активност на FII <0.01 IU/mL чрез прилагане на PCC 20-40 IU/kg веднъж седмично за поддържане активността на FII >0.1 IU/mL x при раждане на жена с активност на FII <0.2 IU/mL в третия триместър се обсъжда прилагане на PCC 20-40 IU/kg еднократно или преди цезарово сечение за постигане на активност на FII 0.2 – 0.4 IU/ml; може да се обсъжда по-нататъшно приложение на PCC 10-20 IU/kg на 48-ия час за поддържане активността на FII >0.2 IU/mL най-малко за 3 дни x ПЗП 15-25 ml/kg е алтернатива при невъзможност да се осигури PCC 5. Проследяване – както при вроден дефицит на фибриноген ВРОДЕН ДЕФИЦИТ НА ФАКТОР V Вроденият дефицит на фактор V е наследствено нарушение на кръвосъсирването поради намалени плазмени нива на FV и се характеризира с леки до тежки симптоми на кървене. Причинява се от мутации в F5 ген (1q24.2), отговорен за синтезата на FV. Клинична характеристика: Обичайните клинични признаци включват епистаксис, синини, продължително кървене, лигавично кървене, менорагия, кървене в меки тъкани, както и хемартрози при тежките форми. Чест признак е продължителното кървене по време или след оперативна интервенция, раждане или травма. При тежките форми на заболяването има риск от вътречерепни, белодробни