НАРЕДБА № 4 за приемане на фармако-терапевтично ръководство по педиатрия – детска кардиология

НАРЕДБА № 4 за приемане на фармако-терапевтично ръководство по педиатрия – детска кардиология (Обн. ДВ бр. 40/2020) НАРЕДБА № 4 от 2 април 2020 г. за приемане на фармако-терапевтично ръководство по педиатрия – детска кардиология Член единствен. С тази наредба се приема фармако-терапевтично ръководство по педиатрия – детска кардиология, съгласно приложението. Преходни и заключителни разпоредби § 1. Приложението се п ублик у ва като притурка на интернет страницата на „Държавен вестник“. § 2. Тази наредба се приема на основание чл. 259, ал. 1, т. 4 от Закона за лекарствените продукти в хуманната медицина. § 3. Указания по прилагането на тази наредба се дават от Националния съвет по цени и реимбу рси ране на лекарствени те продукти. § 4. Наредбата е приета с Решение на Националния съвет по цени и реимбурсиране на лекарствените продукти съгласно Протокол № 377 от 2.04.2020 г. Председател: Николай Данчев 3053 Приложение към член единствен (Изм. и доп. - ДВ, бр. 76 от 2022 г.) ФАРМАКО-ТЕРАПЕВТИЧНО РЪКОВОДСТВО ПО ПЕДИАТРИЯ ГЛАВА ПЪРВА. ДЕТСКА КАРДИОЛОГИЯ Раздел I. КРИТИЧНИ ВРОДЕНИ СЪРДЕЧНИ МАЛФОРМАЦИИ МКБ кодове: Q20.3, Q20.4, Q21.3,Q22.0, Q22.1, Q22.6, Q23.0, Q23.2, Q23.4, Q25.1, Q25.2, Q26.2 1. Определение – това са вродени сърдечни малформации (ВСМ), при които системното или белодробното кръвообръщение са зависими от артериалния канал и/или тези при които има нужда от оперативно или интервентно лечение в първия месец от живота. 2. Честота – критичните ВСМ (КВСМ) са 15-25% от всички ВСМ или около 1/1000 новородени. 3. Социална значимост – в съвременната ера при всички КВСМ е възможно осъществяване на хирургично или интервенционално лечение. Необходимо е това да стане в първите дни и седмици след раждането с цел максимално ранно оптимизиране на хемодинамиката и предотвратяване на органните увреждания. Закъснялата или пропуснатата в първите дни диагноза на КВСМ значително увеличава риска от усложнения, включително и смърт. Тя е причина и за увеличаване на риска от неблагоприятен изход при оперативното лечение до 2 пъти в сравнение с ранно/навременно поставената диагноза. Според проучвания в различни страни пропуснатата/закъсняла диагноза се среща при 5-25% от новородените с КВСМ, като голяма чест от тези деца напускат неонатологичните отделения като „здрави“. 4. Класификация – разделят с в три групи 4.1. ВСМ със зависим от АК системен кръвоток 4.2. ВСМ със зависим от АК белодробен кръвоток 4.3. ВСМ без зависим от АК кръвоток КВСМ със зависим от КВСМ със зависим от КВСМ без зависим от АК АК системен кръвоток АК белодробен кръвоток кръвоток Синдром на Пулонална атрезия с Транпозиция на големите хипопластично ляво сърце интактен междукамерен артерии с интактен септум септум Прекъсната аортна дъга Пулмонална атрезия с Тотално аномално вливане междукамерен дефект на белодробните вени с обструкция Критична коарктация на Тетралогия на Фало – Общ артериален ствол аортата екстремни форми Критична аортна стеноза Трикуспидална атрезия с Болест на Ебщайн – тежки пулмонална стеноза/атрезия форми Функционално еднокамерно сърце с пулмонална стеноза/атрезия 5. Клинична картина,физикална находка и критерии за поставяне на диагнозата Водещите белези на КВСМ при новородените са обобщени в схема № 1, а на фиг. 1 е представен схематизиран диагностичен подход при клинични съмнения за КВСМ. Схема №1. Клиника на КВСМ Фиг. 1. Схематичен подход при ориентация за КВСМ чрез методите на физикалното изследване. 6. Параклинични методи и изследвания, подпомагащи диагнозата 6.1. Пулсоксиметричен скрининг. Интерпретация на резултатите -негативен тест СатО2 над 95% на дясна ръка и долен крайник и разлика под 3% -позитивен тест СатО2 90-95% или разлика дясна ръка/долен крайник над 3% -позитивен тест СатО2 под 90% на който и да е крайник Препоръчва се тестът да се осъществява в интервала 24-48часа след раждането. При позитивен тест се препоръчват 3 поредни измервания през 1час. Позитивният резултат от пулсокиметричния скрининг е индикация за осъществяване на ехокардиография (ЕхоКГ) 6.2. Хипероксичен тест – изпълнение - вземане на КГА от дясна ръка; - подаване на 100% кислород за 10 минути; - вземане на контролен КГА от дясна ръка. Интерпретация на резултатите: - при парциално налягане на кислорода (рО2) от КГА на дясна ръка над 100mmHg, вероятно се касае за белодробна патология; - при рО2 под 70mmHg или покачване под 30mmHg, най-вероятно се касае за ВСМ. 6.3. Електрокардиография (ЕКГ) – обременяване на сърдечните кухини, абнормна сърдечна ос, ритъмни и проводни нарушения. 6.4. Рентгенография на гръден кош - кардиомегалия – обструкции в ЛКИП,болест на Ебщайн - промени във формата на сърдечния силует – Тетралогия на Фало,ТГА - промени в белодробния съдов рисунък – олигемия при обструкции в ДКИП,белодробен едем при обструкции в ЛКИП, тежък белодробен венозен застой тип „матово стъкло“ при ТАВБВ с обструкция. 6.5. Ехокардиография (ЕхоКГ) – методът за дефинитивно поставяне на диагнозата КВСМ и детайлното й уточняване. Изследването се осъществява само от сертифициран специалист по Детска кардиология. 7. Диференциална диагноза Диагнозата на КВСМ е трудна и често налага широк диференциално диагностичен план. Диференциална диагноза на основните симптоми на КВСМ. 7.1.Цианоза 7.1.1.Респираторен дистрес синдром. 7.1.2.Персистираща белодробна хипертония при новороденото 7.1.3.Неврологични заболявания с апноични паузи. 7.1.4.Метхемоглобинемия. 7.2.Нисък сърдечен дебит с шок 7.2.1.Сепсис 7.2.2.Хипогликемия 7.2.3.Хипокалциемия 7.2.4.Вродени метаболитни заболявания – Reye-like синдром 7.2.5.Неонатален миокардит/кардиомиопатия 7.2.6.Тахиаритмии 8. Лечение Лечението на КВСМ се осъществява в няколко етапа: 8.1. Първоначално стабилизиране на състоянието и преодоляване на критичната хипоксемия и ниския сърдечен дебит; 8.2. Балансиране на циркулациите и стабилизиране на хемодинамиката; 8.3. Транспортиране до специализиран център; 8.4. Оперативно или интервентно лечение. 8.1. Първоначалното стабилизиране на състоянието Започва с възстановяване или поддържане дишането и циркулацията. Постига се чрез приложение на протоколите за основно и разширено поддържане на жизнените функции. За подобряване на прогнозата при КВСМ е необходимо максимално ранно възстановяване на проходимостта на артериалния канал (АК). Това става възможно след въвеждане на терапията с венозни простагландини Е. Препоръчва се използването на препарата простагландин Е1 (ПГЕ1). Състав: 1 ампула съдържа простагландин Е1 500mcg/1ml. Ефекти: основен вазодилатативен ефект с локално действие върху АК, което позволява възстановяване или поддържане проходимостта на АК преди неговото дефинитивно затваряне. Най-добър ефект се очаква при стартиране на терапията до края на втората седмица (14дневна възраст). Метаболизъм : лекарственият продукт се метаболизира при преминаването му през белодробната циркулация до неактивен метаболит до 80%. Ето защо дозите на ПГЕ1 при зависимо от АК системно кръвообръщение са по-високи. Показанията за приложение : 1. Пренатално диагностицирани високостепенни обструкции в деснокамерния изходенпът (ДКИ) или левокамерния изходен път(ЛКИП) или Д-транспозиция на големите артерии (Д-ТГА). 2. Съмнения за КВСМ с тежка цианоза или отслабени/липсващи феморални пулсации с шок. 3. ЕхоКГ, потвърдена диагноза КВСМ със зависимо от АК кръвообръщение. Липсват общоприети препоръки за необходимостта от ЕхоКГ потвърдена диагноза на КВСМ за стартиране на терапия с ПГЕ1. Повечето центрове препоръчват включване на ПГЕ1 дори само при съмнение за КВСМ на база клинична картина, физикален преглед и пулсоксиметрия/КГА. Счита се терапията с ПГЕ1 не би довела до влошаване в състоянието, дори да не се касае за КВСМ и би следвало да се прилагат до отхвърлянето й чрез ЕхоКГ от детски кардиолог. Противопоказания : липсват абсолютни противопоказания за приложението на ПГЕ1. Принципите на терапията с ПГЕ1 включват: - ранно стартиране; - различни дози при различните групи заболявания – при КВСМ със зависимо от АК системно кръвообръщение се започва с по-високи начални дози; - стъпаловидна промяна на дозата в зависимост от ефекта; - намаляване на дозата до най-ниската ефективна след възстановяване проходимостта на АК. Протокол за дозиране и мониториране на ефекта от ПГЕ1 - схема №2 Схема №2. При постигане на ефект дозата на ПГЕ1 се намалява до минималната необходима за поддържане на АК отворен – обикновено 0,005mcg/kg/min. В някои случаи, дори при отворен АК, не настъпва желания ефект на стабилизиране на хемодинамиката (ХД). Причините в тези случаи могат да са: - синдром на хипопластично ляво сърце (ХЛС) с рестриктивна предсърдна комуникация; - ТГА с рестриктивна предсърдна комуникация или белодробна хипертония(БХ); - Камерна дисфункция. Странични ефекти на ПГЕ1 са: -фебрилитет – 14% -апнея – 12% -генерализирано зачервяване на кожата – 10% -брадикардия – 7% -гърчове – 4% Най-честият значим страничен ефект е апнеята. Тя се изявява до 1ч. от началото на приложението на ПГЕ1 и е по-честа при незрели новородени и такива с телесна маса под 2кг. Дихателните нарушения се повлияват добре от приложението на аминофилин или кофеин. Индикации за интубация и апаратна вентилация: -тежка хипоксемия, ацидоза, дихателна недостатъчност (ДН),сърдечна недостатъчност (СН) -стартова доза ПГЕ1 0,1mcg/kg/min -планова интубация при незрели новородени -брадипнея/апнея без ефект от аминофилин/кофеин -транспортиране при дози ПГЕ1 над 0,025mcg/kg/min Приготвяне на стандартна инфузия : стандартна концентарция 300mcg/ 50ml 5% глюкозен р-р. (концентарция 6mcg/1ml). Скорост на инфузия и доза на лекарствения продукт: скорост 0,5ml/kg в час ще даде доза 0,05 mcg/kg/min Стабилност на приготвения разтвор : 48часа Начин на приложение : продължителна венозна инфузия. Съвместимост с други лекарствени продукти: няма данни, поради което се препоръчва приложение през отделен периферен или централен венозен път. След възстановяване проходимостта на АК се постига преодоляване на критичните нарушения в ХД в рамките на 6-12часа.В този интервал от време децата обикновено са хоспитализирани в НИО. До организирането на транспорта на детето в специализиран център е необходимо допълнително стабилизиране на състоянието, чрез продължаване на лечението в посока балансиране на белодробната и системната циркулации. При КВСМ със зависимо от АК кръвообръщение в условията на широко отворен отворен АК се реализира паралалелен тип циркулация. За да бъдат балансирани двете циркулации (както е при серийният тип кръвообръщение), т.е. белодробното кръвообръщение Qp да е еднакво със системното кръвообръщение Qs или Qp=Qs, е необходимо да са изпълнени определени критерии. Индиректните критерии за балансирани циркулации са: ‐ Артериална сатурация около 80%; ‐ Системна венозна сатурация (СвO2)>50%; ‐ Артерио-венозна разлика в сатурациите <30%. Препоръки за балансиране на Qp и Qs в условията на КВСМ със зависимо от АК кръвообръщение и отворен АК под терапия с ПГЕ1. Алгоритми за поведение: 8.1.1.При КВСМ със зависимо от АК белодробно кръвообръщение: 1. ПГЕ1 – ниска стартова доза 2. Апаратна вентилация (при индикации) със следните параметри: - нормокапнея - СатО2 70-80% , рО2 40mmHg с възможно най-ниско FiO2 - физиологичен РЕЕР +4 3. Термален комфорт 4. Корекция на: - електролитни отклонения - хипогликемия - метаболитна ацидоза 5. Седиране за синхронизиране с апаратната вентилация 6. Подържане на нормоволемия (подаване на обем) 8.1.2. При КВСМ със зависимо от АК системно кръвообръщение: 1. ПГЕ1 – по-високи стартови дози 2. Апаратна вентилация със следните параметри: -хиповентилация с рСО2 50-55mmHg -FiO2 0,21 -РЕЕР +5-10 3.Термален комфорт 4. Корекция на: -електролитни отклонения -хипогликемия -метаболитна ацидоза 5. Диуретик 6. Катехоламини След първоначалното стабилизиране на състоянието следва организиране на транспорт до специализиран център за провеждане на интервентно или оперативно лечението. Раздел ІІ. СЪРДЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ I50 1. Определение Сърдечната недостатъчност (СН) е клиничен и патофизиологичен синдром, настъпващ в резултат на камерна дисфункция, систолно или обемно обременяване на сърдечните кухини (или кобминация от тези нарушения). Изявява се с характерни признаци и симптоми като изоставане в растежа, затруднения в храненето, респираторен дистрес, намален физически толеранс и умора и е съчетан с циркулаторни, неврохормонални и молекулярни аномалии. Етиологичните причини са многобройни, следствие на вродени или придобити, сърдечни и несърдечни заболявания. 2. Епидемиология и етиология Честотата на СН в детска възраст е трудно определима и варира в широки граници 0,9- 7,4/100 000. Най-честа причина за СН в детска възраст са вродените сърдечни малформации (ВСМ), в до 80% от случаите при кърмачета. В рамките на ВСМ, СН може да е водещ симптом при критични ВСМ при новородено или се изявява в хода на естествената или следоперативна еволюция на кардиопатията. В широкия етиологичен спектър се включват и множество първични или придобити заболявания от сърдечен и извънсърдечен произход. 3. Патофизиологя СН се развива, когато сърдечно-съдовата система не може да осигури сърдечен дебит (СД) , необходим за адекватна кислородна доставка до тъканите. СД или минутен обем (МО) е количеството кръв, което камерите изгонват за една минута. Той е функция на сърдечната честота (СЧ) и ударния обем (УО). СД = СЧ х УО Намаленият СД е пусков механизъм за включване на редица компенсаторни механизми, целящи възстановяване на системната перфузия и кислородната доставка до тъканите. Хроничното активиране на тези компенсаторни механизми с течение на времето води до повишаване на миокардната кислородна консумация, системна вазоконстрикция, задръжка на течности и обемно обременяване на сърдечните кухини, електролитни нарушения и увреждане на кардиомиоцитите с прогресивно влошаване на миокардната помпената функция и на хемодинамиката. Описаните патофизиологичните промени определят и клиничната изява на СН. 4. Клинична картина Тя представлява комбинация от симптоми и белези, които зависят от възрастта на детето, етиологията на СН и патофизиологичните промени в организма и тежестта на състоянието. Синусовата тахикардия в покой (която не се дължи на болка, фебрилитет, инфекция, интоксикация, дехидратация, анемия и др.) често е първи симптом на СН в детска възраст. Водещи в клинична изява на СН в кърмаческа възраст са затруднения в храненето: умора и/или потене по време на хранене, лош тегловен прираст; рецидивиращи респираторни инфекции на долни дихателни пътища (протичащи често с бронхообструктивен синдром), „хронична кашлица“; тахипнея, с/без диспнея; синусова тахикардия в покой и хепатомегалия. Клиничната изява на СН при по-големи деца е със задух и умора при физическо натоварване, намален физически капацитет, ортопнея, пароксизмална нощна дипснея / кашлица, хепатомегалия, отоци, асцит и по-рядко - кардиачен инфантилизъм, прекордиална болка, световъртеж, синкоп, коремна болка, гадене, повръщане. Удобна за практиката оценка състоянието на пациенти със СН е въз основа на:  Комбинация от белези на белодробен венозен застой (тахипнея, диспнея, ортопнея, влажна хрипова находка) и/или системен венозен застой (хепатомегалия, бързо „наддаване на тегло“ от задръжка на течности при кърмачета, а при по-големи децапериферни отоци, асцит, плеврални изливи, разширени шийни вени, застойни прояви от ГИТ, периферна цианоза)  Белези на влошена системна перфузия и нисък сърдечен дебит: бледа кожа, студени крайници, удължен капилярен рефил, отслабени периферни пулсации, неспокойствие/сънливост, тахидиспнея, влажна хрипова находка, тахикардия, галопен ритъм, хепатомегалия, олигурия В зависимост от състоянието на системната циркулация, пациентите се разделят на „топли“ и „студени“, а в зависимост от наличието или не на застойни прояви – съответно на „влажни“ и „сухи“ , като „А“ е най-леката, а „D” – най-тежката степен (схема). За оценка тежестта на СН се използва класификацията на Американската сърдечна асоциация (NYHA) за големи деца, а при кърмачета и малки деца – модифицираната скала на Ross (таблица). 5. Диагноза Диагнозата се основава на анамнестичните и клинични данни и на множество лабораторни, неинвазивни и инвазивни изследвания. Специфични серумни биомаркери са нивата на мозъчния натриуретичен пептид (BNP) и NT pro BNP, които се повишават при СН и в практиката се използват за отдиференциране на задух от белодробен и сърдечен произход, както и за оценка тежестта на СН и проследяване на терапевтичния ефект, като прогностичен фактор. Стойности на BNP под 100 pg/ml отхвърлят диагнозата СН, докато стойности над 500 pg/ml са в полза на диагнозата СН. Ехокардиографията е основен неинвазивен метод за диагностично уточнаване и оценка на камерна функция. Задължителни при всяко дете със СН са рентгенография и 12- канална ЕКГ. 6. Диференциалната диагноза Диференциалната диагноза включва широк кръг заболявания: 6.1.При новородени: сепсис, респираторен дистрес синдром (RDSS), пневмония, тежка анемия, хипогликемия, хипокалциемия, хиперхидратация. 6.2.Извън периода на новороденото, най-често се налага да се отдиференцира дали се касае за тахипнея/тахидиспнея от белодробен или от сърдечен произход. Освен анамнеза и физикален статус, диагностичният подход включва задължително извършване на рентгенография на бял дроб и сърце, ЕКГ и изследване на BNP, а при резултати от тези изследвания в полза на СН, се извършва и ехокардиография. 6.3. За отграничаване на кардиогенен от некардиогенен белодробен оток, настъпващ в резултат на увреждане на алвеоло-капилярната мембрана (възрастов тип респираторен дистрес синдром - ARDSS)помагат ехокардиографията и изследването на BNP. 6.4.При предимно десностранна СН, с изразени прояви на системен венозен застой, първите симптоми на СН може да са от храносмилателната система- коремна болка, гадене, повръщане. В тези случаи се налага да се прави диференциална диагноза със заболявания на храносмилателната система (по-рядко в детска възраст). 7. Лечение на СН Терапевтичният подход при лечение на СН се определя от причината за изявата й от възрастта на детето. Целта на лечението включва: 7.1. Премахване на причината, винаги когато това е възможно; 7.2. Овладяване на симптомите; 7.3. Провеждане на поддържащо лечение. 7.1.Премахване на причината:  Най-честата причина за изява на СН в детска възраст е наличие на ВСМ. Своевременното оперативно и/или интервентно лечение е и основният начин на лечение на СН при тези пациенти.  Лечение на ритъмно-проводни нарушения (РПН), довели до изява на СН. Освен фармакологично, съвременното лечение на РПН включва методите на електрофизиологията (имплантация на електростимулатор при пълен АВ-блок; синхронизирано кардиоверзио при тясна или ширококомплексна тахикардия с хемодинамична нестабилност и белези на нисък сърдечен дебит; радиофреквентна аблация при хронични тахиаритмии; ресинхронизираща терапия при тежка левокамерна систолна дисфункция).  Оперативно или неоперативно дрениране на голям перикарден излив при сърдечна тампонада.  Когато изявата на СН е резултат на друго основно заболяване (ендокринно, автоимунно заболяване, хронична бъбречна недостатъчност (ХБН) и др.), задължителна част от лечението е специфично лечение на основното заболяване. 7.2. Овладяване на симптомите, чрез повлияване на настъпилите патофизиолоични промени в организма. При остра СН е налице задръжка на течности и/или прояви на влошена системна перфузия. Лечението е насочено към овладяване на застойните прояви, оптимизиране на кислородната доставка и намаляване на кислородната консумация. Целта е да се стабилизират хемодинамичните показатели и да се предотврати по-нататъшно влошаване. Методите за стабилизиране на пациенти с остра СН или с обострена хронична СН започват с т.нар. неспецифично лечение, целящо: 7.2.1. Намаляване на кислородната консумация чрез:  покой, седиране, хранене със сонда, полуседнало положение в леглото  осигуряване на проходими дихателни пътища и намаляване на работата за дишане – щадяща аспирация на ГДП, лечение на съпътстваща респираторна инфекция, подпомагане на дишането (неинвазивна или инвазивна апаратна вентилация), при необходимост- кислородотерапия* *при деца с ВСМ с голям ляво-десен шънт (атриовентрикуларен септален дефект (АВСД), голям междукамерен дефект (МКД), голям персистиращ артериален канал (ПАК), неконтролираното лечение с кислород води до увеличаване на величината на ляво-десния шънт, до повишаване на белодробния кръвоток и последващ интерстициален и алвоеоларен белодробен оток. Препоръките за лечение на деца с голям ляво-десен шънт и прояви на респираторен дистрес са ранно преминаване към неинвазивна (СРАР) или инвазивна апаратна вентилация, с FiO2 0,21-0,4% или най-ниският процент кислород, с който се осигурява сатурация 88-94%. 7.2.2. Оптимизиране на преднатоварването  рестрикция на течности: 75-80% от дневните нужди за възрастта (1500мл/м2)  прослеяване на воден баланс, ежедневно измерване на тегло  инфузии на 5-10% р-р на Глюкоза  KCL 2-4ммол/кг/24ч (за корекция на загуба на калий от диуретици)  NaCl 1-2ммол/кг/24ч 7.2.3.Корекция на съпътстващи хомеостазни нарушения  Анемичен синдором (Htc 30-45%)  Хипопротеинемия  Хипогликемия  Метаболитна ацидоза 8. Фармакологично лечение Фармакологичното лечение при остра СН също е насочено към овладяване на застойните прояви и подобряване на системната циркулация. За определяне на терапевтичния подход при пациенти с остра СН, може да се използва вече посочената оценка на състоянието спрямо наличието или не на застойни прояви („влажни“ и „сухи“) и състояието на системната циркулация („топли“, „студени“). Целта на лечението е пациентите с остра СН или декомпенсинара хронична СН да попаднат в група „А“- компенсирано състояние, без прояви на застой и с нормална системна циркулация. В практиката, най-често децата със СН попадат в група „В“ - наличие на белодробен или системен венозен застой, при запазена системна перфузия. Най-честите заболявания, които клинично се проявяват по този начин са:  ВСМ с ляво-десен шънт (голям МКД, АВСД, голям ПАК и др.)  Високостепенна клапна инсуфициенция (най-често митрална или аортна)  остър миокардит  дилатативна кардиомиопатия  инфекциозен ендокардит  перикардит с голям перикарден излив  РПН Ако не се проведе адекватно лечение (при остро настъпилите заболявания), или в рамките на естествената еволюция (при хроничните), всички тези заболявания могат да доведат до кардиогенен шок (група „С“). Друга честа причина за изява на кардиогенен шок в детска възраст е наличие на високостепенна обструкция по хода на системния или белодробния кръвоток.  В периода на новороденото така протичат критичните ВСМ с дуктално-зависима системна циркулация.  В кърмаческа възраст – късно диагностицираните коарктацията на аортата и аортната стеноза.  При по-големи деца със структурно здраво сърце, причина за бързо настъпващи прояви на кардиогенен шок може да е масивна белодробна тромбоемболия. Когато въпреки проведените мерки за стабилизиране на състоянието персистират проявите на нисък сърдечен дебит (пациенти група „D“), се обсъждат методите за механично подпомагане на циркулацията. При наличие на застойни прояви („В“ и „С“) се започва с венозно приложение на бримков диуретик (Furosemide). При липса на добър терапевтичен ефект може да се добави тиазиден диуретик. Целта е да се намали преднатоварването до достигане на еуволемично състояние. Лечението с диуретици често се съпътства от диселектролитемия, което налага проследяване на електролитите и своевременната им корекция. Приложението на венозни вазодилататори (ниска доза нитроглицерин), АСЕинхибитори и алдостеронов антагонист също водят до намаляване задръжката на течности и намаляват преднатоварването. Неконтролираният внос на течности би довел до влошаване на състоянието на пациенти със СН. Приемът на течности се ограничава до около 80% от дневните нужди. Винаги когато е възможно се прилагат течности с по-високо калорийно съдържание. Лечението на пациенти в кардиогенен шок („С“) включва:  венозен диуретик, за намаляване на преднатоварването  кислородотерапия, подпомагане на дишането с неинвазивна (СРАР) или инвазивна апаратна вентилация  вазодилататор, за намаляване на следнатоварването  инотропни : лекарствени продукти Лекарствени продукти на избор в тези случаи са Milrinone (има инотропен и вазодилатативен ефект), Dobutamine и ниска доза Adrenalin. Инотропна терапия се прилага при белези на нисък сърдечен дебит и депресия на левокамерната систолна функция, най-често при изразена миокардна дисфункция след сърдечна операция под екстракорпорално кръвообращение. При необходимост от приложение на инотропни лекарствени продукти повече от 48-72часа за осигуряване на добра системна циркулация, се налага да се обмислят методи за механично подпомагане на циркулацията. Целта на лечението със системни вазодилататори (натриев нитропрусид и нитроглицерин) е намаляване на следнатоварването. Те имат място за стабилизиране състоянието на пациенти с депресия на левокамерната систолната функция и съпътстваща артериална хипертония. При пациенти, при които въпреки провежданата максимална фармакологична терапия не настъпва стабилизиране на състоянието, се налага механично подпомагане на циркулацията.  ЕСМО (екстракорпорална мембранна оксигенация) - при неовладима СН, кардиогенен шок и белези на нисък сърдечен дебит.  Камерни асистиращи устройства - при пациенти с хронична СН, като мост към сърдечна транплантация. Схематично представяне на групите лекарствени продукти и устройства, прилагани за лечение на СН в зависимаст от тежестта на изява. Лечението на пациенти с остра, хронична обострена СН и СН от ІІІ функционален клас се извършва в болнично заведение. 8. 1. Фармакологично лечение на остра /обострена СН 8.1.1. Фосфодиестеразни инхибитори Milrinone – амп. 1mg/ml 10ml Фармакотерапевтична група – фосфодиестераза III инхибитор, АТС код: С01СЕ02 Механизъм на действие: Инотропен и вазодилатативен ефект. Подобрява сърдечния дебит без промяна в миокардната кислородна консумация, намалява пулмокапилярното налягане и системното съдово съпротивление. Индикации за приложение: СН и нисък сърдечен дебит; при дилатативна кардиомиопатия, след кардиохирургия. Дози:  новородени – 18год.: натоварваща доза 50-75µg/kg/min за 30-60мин  новородени – 18год.: поддържаща доза (венозна инфузия) 0,35-0,75µg/kg/min Особености в приложението: може да доведе до системна вазодилатация - внималтелно приложение при пациенти с артериална хипотония, обструктивна хипертрофична кардиомиопатия, клапни стенози или друга причина за обструкция по хода на системния кръвоток. Странични реакции: артериална хипотония, аритмии. Мониториране: сърдечна честота, артериално налягане, централно венозно налягане, водноелектролитен статус, тромбоцитен брой, бъбречна функция, чернодробни ензими. 8.1.2. Катехоламини Aктивират адренеричните рецептори на миокарда, повишават миокардния контрактилитет, а с това и ударния обем и СД, но на цената на повишена миокардна кислородна консумация. Затова и лечението с тях трябва да бъде възможно най- краткотрайно. Прилагането на катехоламини налага мониториране на сърдечна честота, ЕКГ, артериално налягане, часова диуреза. Различията в ефекта от приложението им се определя от вида рецептори, които активират. Алфа 1 Бета 1 Бета 2 Допаминергични Dopamine -ниска доза +/- +/- 0 ++ -умерена доза ++ ++ + +++ -висока доза +++ +++ + +++ Dobutamine 0/+ ++(+) + 0 Adrenaline -ниска доза + ++ + 0 -умерена доза ++ ++ + 0 -висока доза +++ ++(+) +(+) 0 Noradrenaline +++ + 0 0 Активиране на бета 1 рецепторите води до повишават миокардния контрактилитет и сърдечната честота. Активиране на бета 2 рецепторите - до периферна вазодилатаия и бронходилатация. Активиране на алфа рецепторите- до периферна вазоконстрикция, включително съдовете на кожата, храносмилателната система и бъбречни артерии. Активиране на допаминергичните рецептори- до дилатация на бъбречни, коронарни, спланхнииковите и мозъчните артерии. 8.1.2.1. Dopamine – амп. 40mg/ml 5ml; амп. 20mg/ml 10ml Фармакотерапевтична група – адренергични и допаминергични лекарствени продукти, АТС код: С01СА04 Механизъм на действие: Стимулира най-вече бета1-адренергичните рецептори на симпатикусовата нервна система. Индиректно предизвиква освобождаване на норепинефрин от депата. В ниски дози действа върху допаминергичните рецептори и дилатира бъбречните, спланхниковите, коронарните и мозъчните кръвоносни съдове. Не е бета2-агонист или неговата активност е слаба. Индикации за приложение: хемодинамични нарушения, настъпващи по време на септичен и кардиогенен шок, след кардиохирургия, при обострена хронична СН, при шок водещ до бъбречна недостатъчност. Дози: Доза (µg/kg/min) 2-5 5-10 >10 Рецептори Допаминергични Бета 1 Алфа 1 Ефект Ренална, коронарна, Предимно Предимно спланхникова инотропен вазоконстриктивен дилатация Повишава Повишава сърдечния дебит системното и белодробното съдово съпротивление Индикации Олигурия, в резултат на Нисък сърдечен Ниско артериално нисък сърдечен дебит дебит налягане Противопоказания: некоригирани тахиаритмии, феохромоцитом Особености в приложението: корекция на хиповолемията преди лечение; внимателно приложение при пациенти с хипертиреоидизъм; прилага се след разреждане в голяма периферна вена и през ЦВП; не се смесва с алкални разтвори (като натриев бикарбонат, защото може да се инактивира). Странични реакции: гадене, повръщане, периферна вазоконстрикция, аритмии, гръдна болка, артериална хипотония. 8.1.2.2. Dobutamine – амп. 5mg/ml 50ml Фармакотерапевтична група – адренергични и допаминергични лекарствени продукти, АТС код: С01СА07 Механизъм на действие: стимулира бета1 рецепторите на миокарда и повишава миокардния контрактилитет. В ниски дози (под 5µg/kg/min) намалява пулмокапилярното налягане, СД се увеличава без да се повишава СЧ. По-високите дози водят до повишаване на СЧ. Системното съдово съпротвление остава непроменено или намалява, след приложение на Добутамин. Индикации за приложение: подобряване инотропната функция на сърцето и намаляване на следнатоварването; подходящ за лечение на нискодебитна СН при депресия на лявокамерната систолна функция и високо пулмокапилярно налягане, но при липса артериална хипотония; след кардиохирургия; при значима аортна и митрална инсуфициенция. Дози:  Начална доза: 5µg/kg/min  Според терапевтичния отговор: 2-15µg/kg/min  Максимална доза: 20µg/kg/min Противопоказания: тежка хиповолемия; механична пречка за пълнене на сърдечните камери (сърдечна тампонада, констриктивен перикардит) или тежка обструкция по хода на системния кръвоток (тежка аортна стеноза, обструктивна хипертрофична кардиомиопатия); феохромоцитом. Особености в приложението: корекция на хиповолемията преди лечение; внимателно приложение при пациенти с хипертиреоидизъм; Странични реакции: гадене, повръщане, тахиаритмии, артериална хипотония. 8.1.2.3. Adrenaline - амп. 1mg/ml 1ml Фармакотерапевтична група – адренергични и допаминергични лекарствени продукти, АТС код: С01СА24 Механизъм на действие:  В ниска доза (0,01-0,1µg/kg/min) активира бета 1- и бета 2- рецепторите. В тези дози повишава миокардния контрактилитет и СЧ, има периферен вазодилатативен ефект.  В доза над 0,1µg/kg/min активира и алфа-рецепторите. В тези дози има положителен инотропен ефект, но и системен вазоконстриктивен ефект. Индикации за приложение: нисък СД, септичен шок, лекарствени продукти на избор при провеждане на кардио-пулмонална ресусцитация. Дози:  ниска доза 0,01-0,1µg/kg/min  висока доза 0,1µg/kg/min - 1,0µg/kg/min Противопоказания: тахиаритмии, феохромоцитом. Особености в приложението: корекция на хиповолемията преди лечение; внимателно приложение при пациенти с хипертиреоидизъм. Начин на приложение: прилага се в продължителна венозна инфузия, през ЦВП или широка периферна вена. Ефектът му настъпва бързо, а продължителността на действие е 1-2мин. Не се смесва с други разтвори за инжектиране, не се разрежда с алкални разтвори. Странични реакции: тахикардия, аритмии, артериална хипертония; тъканна некроза при екстравазация. 8.1.2.4. Noradrenaline - амп. 1mg/ml 1ml Фармакотерапевтична група – адренергични и допаминергични лекарствени продукти, АТС код: С01СА03 Механизъм на действие: съдовите ефекти са резултат от едновременно активиране на алфа- и бета-рецепторите в сърцето и съдовата система. Води до повишаване на периферното съдово съпротивление и на силата на миокардното съкращение. Индикации за приложение: СН, протичаща с белодробна хипертония, рефрактерна на лечение с азотен окис; лекарствен продукт на избор при лечение на септичен шок; втора линия на лечение при рефрактерен на течности хиповолемичен шок. Дози:  ниска доза 0,01-0,1µg/kg/min  висока доза 0,1µg/kg/min - 1,0µg/kg/min Противопоказания: мезентериална и периферна тромбоза. Особености в приложението: при некоригирана хиповолемия може да доведе до тежка периферна и висцерална вазоконстрикция; при тиреотоксикоза може да доведе до артериална хипертония; във високи дози може да доведе до рефлекторна брадикардия, а при много повишено периферно съдово съпротивление – и до нисък сърдечен дебит. Начи на приложение: прилага се в продължителна венозна инфузия, през ЦВП. Странични реакции: хипертония, рефлекторна брадикардия, тъканна некроза при екстравазация. 8.1.3. Вазодилататори 8.1.3.1. Sodium Nitroprusside – 30мг прах за инфузионен разтвор Фармакотерапевтична група – антихипертензивни лекарствени продукти, действащи върху гладката мускулатура на артериолите, АТС код: С02DD01 Механизъм на действие: смесен (артерио-венозен) дилататор, релаксира гладката мускулатура на артерии, артериоли и вени, в резултат на което намалява пред- и следнатоварването на сърцето. Намалявайки системното съдово съпротивление, намалява следнатоварването на лява камера и подобрява сърдечния дебит. Дилатирането на венозните съдове води до намаляване на белодробния венозен застой; намалява пулмокапилярното налягане. Намалява кислородната консумация на миокарда. Индикации за приложение: при остра СН и необходимост от бързо нормализиране на следнатоварването на лява камера. Доза: 0,3 – 8,0µg/kg/min, в постоянна венозна инфузия. Начи на приложение: интравенозна инфузия, с инфузионна помпа. Инфузионният разтвор не трябва да се смесва с други лекарства. Приготвеният разтвор и венозната линия трябва да се предпази от въздействие на светлина. Постепенно намаляване скоростта на инфузията преди окончателно й оттегляне. Противопоказания: хипотония, хиповолемия, при нарушено мозъчно кръвообращение, повишено вътречерепно налягане, чернодробна недостатъчност. Странични реакции: хипотония, тахикардия, аритмия, токсичен ефект на основните метаболити (цианид и тиоцианат), метхемоглобинемия, тромбоцитопения, метаболитна ацидоза- като първа проява на цианидна токсичност. 8. 1.3.2. Nitroglycerin - флакон 1mg/ml 50ml Фармакотерапевтична група – вазодилататор за лечение на сърдечна недостатъчност, АТС код: С01DA02 Механизъм на действие: вазодилатация чрез отпускане на съдовата гладка мускулатура. Предимно венозен вазодилататор, но в по-високи дози намалява и системното съдово съпротивление. Намалявайки пред- и следнатоварването, намалява и кослородната консумация на миокарда. Индикации за приложение: сърдечна недостатъчност Дози:  Начална: 0,5-1,0μg/kg/min  Повишаване на дозата: с по 1,0μg/kg/min през 20мин  Максимална доза: 8,0μg/kg/min  Възрастни: начална доза 5,0μg/min, с постепенно повишаване на дозата през 5мин с по 0,5 μg/min, до 2,0-8,0mg/h. Противопоказания: тежка хиповолемия и артериална хипотония, шок, сърдечна тампонада, констриктивен перикардит, обструктивна хипертрофична кардиомиопатия. Особености в приложението: внимателно приложение при пациенти с аортна и митрална стеноза, ниско диастолно налягане. Намаляването на артериалното налягане от нитроглицерин се потенцира при едновременно приложение на фосфодиестеразни инхибитори (Sildenafil). Начи на приложение: постоянна венозна инфузия, с инфузионна помпа. Странични реакции: главоболие, световъртеж, ортостатична хипотония, тахикардия 8. 2. Лечение на хронична СН Целта на лечението на хронична СН е да се овладеят симптомите, да се постигне стабилно състояние, позволяващо нормален растеж и развитие на децата и да се предотврати или забави по-нататъшно неблагоприятно прогресиране на заболяването. В резултат на хроничното активиране на компенсаторните патофизиологични механизми се стига до повишено преднатоварване (от задръжка на течности), повишено следнатоварване (от системна вазоконстрикция) и ремоделиране на камерите, с последващо прогресивно влошаване на миокардната помпена функция. Хипертрофията и дилатацията на камерите, апоптозата на кардиомиоцитите, хроничната симпатикусова стимулаця и миокардната фиброза са в основата на процесите на ремоделиране на камерите при пациенти с хронична СН. Лечението с АСЕ-инх., алдостеронов антагонист и бета-блокери (ББ), повлиявайки неврохормоналните промени в организма и техните неблагоприятни хемодинамични последствия, се свързва с намаляване на смъртността при пациенти с хронична СН. Фармакологичното лечение на хронична СН включва различни комбинации от АСЕинхибитор, алдостеронов антагонист, бета-блокер, диуретик и дигоксин. Изборът на лекарствени продукти до голяма степен се определя от причината за изявата на СН, настъпилите патофизиологични промени и от тежестта на клиничното състояние. Фармакологично лечение при хронична СН Оптимизиране на преднатоварването Диуретици Намаляване на следнатоварване Вазодилататори Подобряване на миокардната помпена Дигиталис функция Катехоламини Фосфодиестеразен инхибитор (Милринон) Нормализиране на сърдечната честота Антиритъмна терапия и ритъм 8.2.1. Инхибитори на ангиотензин конвертирация ензим (АСЕ-инибиторите) са първа линия на лечение на СН.  Те намаляват следнатоварването на камерите и са показани при всички пациенти с намалена ЛК-систолна функция, включително при напълно асимптомни пациенти.  Лечението с АСЕ-инх. подобрява хемодинамичните показатели и ехокардиографските параметри при СН с различна етиология: ВСМ с ляво-десен шънт; значима аортна и митрална инсуфициенция; дилатативна кардиомиопатия.  Те са лекарствени продукти на първи избор и при пациенти с Мускулна дистрофия тип Dushene, като ранното им приложение, още преди настъпване на левокамерна дисфункция, води до подобрене в клиничното състояние.  АСЕ-инх. не се прилагат рутинно при ВСМ с общокамерна хемодинамика, но лечение с тях се обсъжда при наличие на клапна инсуфициенция или данни за камерна дисфункция.  Ограничение в приложението им е наличие на фиксирана обструкция по хода на системната циркулация (аортна стеноза, коарктация на аортата, митрална стеноза). Най-често прилаган лекарствен продукт при кърмачета и малки деца е Captopril. След две годишна възраст, може да се прилага Enalapril. При големи деца може да се използват и АСЕ-инхибитори с удължено действие. 8.2.1.1. Captopril – табл. 12,5мг; 25мг; 50мг Фармакотерапевтична група - АСЕ-инхибитори, АТС код: С09АА01 Механизъм на действие: Селективен инхибитор на ангиотензин-корвертиращия ензим. Намалява системното съдово съпротивление и така намалява следнатоварването. Намалява процесите на ремоделиране на камерите. Индикации за приложение: лечение на сърдечна недостатъчност и на артериална хипертония. Лекарствен продукт на първи избор при всички класове СН с намалена ЛКсистолна функция. Дози: Възраст Начална доза Поддържащо лечение Новородени 0,01-0,05-0,1mg/kg 0,5mg/kg/доза, 2-3 пъти дневно Макс. 2mg/kg/24ч, разделена в 2-3 приема 1мес. - 12мес. 0,1mg/kg При добър клиничен толеранс, повишаване на 1год. - 12год. 0,1mg/kg дозата до 1mg/kg/доза, 3 пъти дневно (макс. 6,25мг) Макс. 2mg/kg/доза, 3 пъти дневно 12год. - 18год. 0,1mg/kg 12,5-25mg, 2-3 пъти дневно (макс. 6,25мг) Макс. 150mg/24ч, на 2-3приема Противопоказания: свръхчувствителност, ангиоедем, двустранни стенози на бъбречните артерии или стеноза на бъбречната артерия при едностранно функциониращ бъбрек, неутропения/агранулоцитоза, тромбоцитопения, бременност. Особености в приложението:  При нарушена бъбречна функция дозите се редуцират според стойностите на креатининовия клирънс и периодично се проследяват урея, креатинин, калий и количество белтък в урината.  Хиперкалиемия - по-често се наблюдава при пациенти с бъбречна недостатъчост, захарен диабет, едновременен прием на калий-съхраняващи диуретици или други лекарствени продукти, повишаващи нивата на серумния калий.  Започва се с ниска доза и постепенно се повишава дозата (за 3-10дни, особено при едновременен прием и на диуретици), като се проследяват стойности на артериално налягане, бъбречната функция и нивата на серумния калий. Странични реакции: артериална хипотония, кашлица, гадене, повръщане, променен вкус, кожни обриви, неутропения, бъбречна увреда, хиперкалиемия. 8.2.1.2. Enalapril – табл. 2,5мг, 5мг, 10мг, 20мг; ампули 1,25мг/мл 1мл Фармакотерапевтична група – АСЕ-инхибитори, АТС код: С09АА02 Механизъм на действие, индикации за приложение, особености в приложението, противопоказания и странични реакции – виж Captopril. Има по-продължителен ефект от Captopril. Дози:  Новородени:  1мес. - 12год.: 0,1mg/kg/доза, постепенно повишаване на дозата до 1mg/kg/24ч (макс. 40mg/24ч), разделена в 1-2приема.  12год. - 18год.: 2,5mg еднократна доза, постепенно повишаване на дозата до 10- 20mg/24ч (макс. 40mg/24ч), разделена в 1-2приема. 8.2.2. Бета блокери Приложението на бета-блокери при пациенти с хронична СН е свързано с неблагоприятните последици от хроничното активиране на адренергичната система.  Те са лекарствени продукти на избор при пациенти с дилатативна кардиомиопатия. Лечение с бета-блокери най-често се обсъжда при асимптомни пациенти, с EF< 40%, без ефект от вече провежданото лечение АСЕ-инх.  Подходящи са при СН с диастолна дисфункция и при пациенти с тахиаритмии. Най-често прилаганите бета-блокери за лечение на СН в детска възраст са Carvedilol и Metoprolol. 8.2.2.1. Carvedilol – табл. 3,125 мг, 6,25 мг, 12,5 мг, 25 мг Фармакотерапевтична група – бета блокер, АТС код: С07AG02 Механизъм на действие: неселективен бета- и селективен алфа1-адренергичен блокер, водещ до артериален вазодилатативен ефект и намаляващ системното съдово съпротивление Индикации за приложение: хронична СН, артериална хипертония. Дози:  Начална доза 0,05 mg/kg/доза, 2 пъти дневно  Постепенно повишаване с 0,08 mg/kg/доза, през 2 седмици  Максимална доза 0,35 mg/kg/доза, 2 пъти дневно или 50 mg/24ч, разделена в 2 приема Противопоказания: остра или декомпенсирана СН, налагаща венозно лечение с инотропен лекарствен продукт; кардиогенен шок; АВ-блок II и IIIст.; синдром на болния синусов възел; тежка хипотония; тежка бронхиална астма, клинично проявена чернодробна дисфункция. Особености в приложението: проследяване на бъбречната функция Странични реакции: постурална хипотония, световъртеж, главоболие, умора, брадикардия, гадене, повръщане. 8.2.2.2. Metoprolol – табл. 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг Фармакотерапевтична група – бета блокер, АТС код: С07АВ02 Механизъм на действие: бета1- селективен бета блокер. Дози:  Начална доза 0,1mg/kg/доза, 2 пъти дневно  Постепенно повишаване до 1-3 mg/kg/24ч, разделена в 2-3приема 8.2.3. Диуретици се прилагат предимно при симптоматични пациенти. Лечение с Furosemide е показано при налачие на застойни прояви, до достигане на еуволемично състояние. Тиазидните диуретици (Hydrochlorthiazide) потенцират ефекта на бримковите диуретици и също се прилагат при задръжка на течности. Приложението на Spironolacton намалява алдостерон-индуцираната миокардна фиброза и по този начин благоприятно повлиява процесите на ремоделиране. 8.2.3.1. Furosemide – табл. 40 мг; ампули 10 mg/ml 2ml Фармакотерапевтична група – диуретици, АТС код: С03СА01 Механизъм на действие: бримков диуретик, с бързо краткотрайно действие и дозозависим ефект. Действието му се дължи на силно потискане реабсорбцията на натриеви, калиеви и хлорни йони в бримката на Henle. Индикации за приложение: намалява застойните проявите на СН като елиминира излишните течности и по този начин облекчава работата на сърцето. Дози: Per os I.V. Венозна инфузия Новородени - 0,5-2,0mg/kg/доза, 2-4 0,5-1,0mg/kg/доза, 2-4 0,1-0,5mg/kg/h 12г. пъти дневно пъти дневно макс. 12mg/kg/24ч макс. еднократна дозамакс. 80mg/24ч 5mg/kg/доза 12г. - 18г. 20-40mg/24ч. 20-40mg/доза, при макс. 80-120mg/24ч необходимост през 8ч. макс. 80-120mg/24ч Противопоказания: тежка хипокалиемия; тежка хипонатриемия; тежка хиповолемия или дехидратация; анурия и бъбречна недостатъчност настъпила от нефро- или хепатотоксични лекарствени продукти; прекоматозни и коматозни състояния, свързани с чернодробна енцефалопатия. Странични реакции: диселектролитемия, алкалоза, хипергликемия, хиперурикемия, глухота, гастроинтестинални нарушения, остра ретенция на урина, чрнодробна енцефалопатия. Проследяване: калий, натрий, бъбречна функция. 8.2.3.2. Spironolacton - табл. 25 мг, 50 мг, 100 мг Фармакотерапевтична група – калий-съхраняващи диуретици, АТС код: С03DA01 Механизъм на действие: алдостеронов антагонист, който повишава натриевата екскреция и намалява загубата на калий от дисталните бъбречни тубули. Намалява алдостерон-индуцираната миокардна фиброза и благоприятно повлиява процесите на ремоделиране на камерите при хронична СН. Индикации за приложение: Задръжка на течности при СН; Отоци и асцит при чернодробна цироза. Дози:  Новородени: 1-2 mg/kg/24ч, разделени в 1-2приема  1месец - 18год.: 0,5-3,0 mg/kg/24ч, разделени в 1-2приема. Макс. доза 200 mg/24ч Противопоказания: анурия и остра бъбречна недостатъчност, хиперкалиемия Странични реакции: хиперкалиемия, бъбречна недостатъчност, гинекомастия 8.2.3.3. Hydrochlorthiazide – табл 12,5 мг, 25 мг Фармакотерапевтична група – тиазиден диуретик, АТС код: С03АА03 Механизъм на действие: намалява реабсорбцията на натриеви и хлорни йони в дисталните тубули и събирателните каналчета на нефрона. Индикации за приложение: задръжка на течности при СН; артериална хипертония; нефрогенен инсипиден диабет; идиопатична хиперкалциурия. Дози:  2-4 mg/kg/24ч, в 1 или 2 приема  Максимална доза 25-100 mg/24ч Противопоказания: остра чернодробна и бъбречна недостатъчност; хипонатриемия, хиперкалциемия и хипокалиемия резистентни към терапия; симптоматична хиперурикемия. Особености в приложението: може да потенцира изява на латентен диабет и на подагра; рискът от хипокалиемия е най-голям при пациенти с чернодробна цироза и приемащи едновременно кортикостероиди. Странични реакции: хипокалиемия, хипонатриемия, хипомагнезиемия, хиперурикемия, артериална хипотония. 8.2.4. Дигиталисови гликозиди Имат положителен инотропен ефект и намаляват активността на симпатикусовата нервна система. Приложението при пациенти с хронична СН намалява нуждата от рехоспиталозиации и подобрява качеството на живот, но не повлиява смъртността.  Най-често се прилага при деца с голям ляво-десен шънт и прояви на белодробен застой, въпреки провежданото лечение с диуретик.  Дигоксин може да се прилага и при надкамерни тахиаритмии, довели до изява на СН, но при липса на допълнителна проводна връзка.  Няма категорични данни, че лечението с Дигоксин при деца със структурно здраво сърце и систолна дисфункция води до подобрение. Затова и няма единна препоръка за рутинната му употреба при деца със СН. 8.2.4.1. Digoxin– табл. 0,25 мг, амп. 0,25 mg/ml 2ml. Фармакотерапевтична група – Сърдечни глюкозиди, АТС код: С01АА05 Механизъм на действие: първично потиска Na+-K+-ATP-аза и вторично активира Na+- Ca2+- обменна помпа в мембраната. Има позитивен инотропен ефект, увеличава силата на миокардната контракция и систолната функция на камерите. Има ваготоничен ефект, като потиска активността на синусовия възел и забавя провеждането на импулсите в AV-възела. Индикации за приложение: СН и надкамерни тахикардии Дози: Доза в mcg/kg/24ч Възраст Натоварваща доза Поддържаща доза per os I.V.* per os I.V. Недоносени 25 20 5 3-4 новородени Доносени 30 20-30 8-10 6-8 новородени 1мес. - 2год. 45 35 10-12 7,5-9 2год. - 5год. 35 35 10 8 (макс. 250mcg) 5год. - 10год. 25 25 6-8 6 (макс. 250mcg) >10год. 10-15 8-12 0,1-0,25mg/24ч Макс. 0,75mg – 1,5mg еднократно дневно, в зависимост от клиничния ефект макс. 0,75mg/24ч Препоръчва се приложението на половината от натоварващата доза като начална единична доза, а останалата половина се разделя на два приема (2 х 25% от общата натоварваща доза) през 8-16 часа, в зависимост от терапевтичния отговор. Началото на поддържащото лечение е 12 часа след пълния прием на натоварващата доза. Поддържащото лечение при деца < 10 год. се дава в два приема, а при деца > 10 год. еднократно. При пациенти, провеждащи лечение едновременно и с Amiodarone, подържащата доза на Digoxin се намалява с 50%. * Венозно приложение на Digoxin се използва само, ако оралният прием е невъзможен! Указания за венозно приложение: разрежда се с NaCl 0,9% или Sol. Glucosae 5% до максимална концентрация 62,5mcg/ml. Натоварващата доза се прилага под форма на инфузия за 30-60мин., а поддържащата доза за 10-20мин. Противопоказания: АВ-блок IIст. и IIIст., брадикардия, надкамерна тахикардия с наличие на допълнителна връзка, камерна тахикардия и мъждене, хипертрофична обструктивна кардиомиопатия, констриктивен прикардит. Особености в приложението: дигиталисова токсичност по-често се наблюдава при хипокалиемия и хипомагнезиемия; при бъбречна недостатъчност дозите се редуцират. Странични реакции: безапетитие, гадене, повръщане, зрителни нарушения, аритмииекстрасистоли, атриална тахикардия, камерна тахикардия, АВ-блок. Промени в ЕКГ (които представляват дигиталисов ефект и могат да са свързани или не с дигиталисова токсичност): удължен PR-интервал, ST-депресия. Мониториране: Стабилни нива в кръвта се постигат към 5-10 ден от началото на лечението. Кръвта за изследване се взема най-малко 6 часа след последния прием (таргетни нива 08-2,0 mcg/l). Препоръчва се проследяване на серумните нива на Дигоксин при пациенти с нарушена бъбречна функция, при хипокалиемия, при съмнение за токсичен ефект. 8.2.4.2. Methyldigoxin – табл. 0,1mg Фармакотерапевтична група – Сърдечни гликозиди, АТС код: С01АА08 8.2.5. Ангиотензин рецепторните блокери (АРБ) (сартани) Могат да се прилагат при непоносимост към АСЕ-инх. (кашлица, ангиоедем, неутроения). Ефектът от приложението им е сходен с този на АСЕ-инх., но няма доказателства за предимства пред тях. Подобно на АСЕ-инх., ангитензин рецепторните блокери също благоприятно повлияват процесите на ремоделиране на камерите. 8.2.5.1. Losartan – табл. 25 мг, 50 мг, 100 мг Фармакотерапевтична група – ангиотензин II антагонисти, АТС код: С09СА01 Механизъм на действие: блокират АТ-рецепторите и инхибират вазоконстриктивното действие на ангиотензин II. Имат вазодилатативен ефект и намаляват следнатоварването Индикации за приложение: за лечение на хронична СН, когато приложението на АСЕинх. е противопоказано; лечение на артериална хипертония Дози:  Начална доза 0,5 mg/kg/дневно, при добър клиничен толеранс дозата се повишава  Максимална доза 2,0 mg/kg/дневно  6 год. – 18 год.: обичайната доза за лечение на СН е 12,5 мг еднократно дневно, но е необходимо проследяване на ефекта и титриране на дозата през една седмица; макс. 50мг дневно (може да се даде в два приема)  Над 50 кг: макс. доза 100 mg дневно (може да се даде в два приема) Противопоказания: свръхчувствителност, тежка чернодробна увреда, бременност, двустранни стенози на бъбречните артерии или стеноза на бъбречната артерия при едностранно функциониращ бъбрек. Особености в приложението: Ограничение в приложението им е наличие на фиксирана обструкция по хода на системната циркулация (аортна стеноза, коарктация на аортата, митрална стеноза). Пациенти с първичен хипералдостеронизъм не отговарят на лечението. Странични реакции: хипотония, световъртеж, хиперкалиемия, обриви, крампи 8.2.6. Антиаритмични лекарствени продукти – при изява на тахиаритмии, лекарствен продукт на избор е Amiodarone, поради негативния инотропен ефект на всички останала антиаритмици. (вж. Препоръки за поведение при ритъмно-проводни нарушения) 8.2.7. Антикоагулантна терапия – лошата левокамерна систолна фуннкция (EF < 25%) е най-значимият рисков фактор за тромбоемболия при деца с кардиомиопатия. Препоръките в тези случаи са да се провежда антикоагулантна терапия с перорален антикоагулант (в България се прилага Acenocumarol, като целта е достигане на INR 2-3) или с Heparin (нефракциониран или нискомолекулен). Раздел ІІІ. ИНФЕКЦИОЗЕН ЕНДОКАРДИТ МКБ – 10 кодове: I33.0; I33.9 1. Определение Инфекциозният ендокардит (ИЕ) е възпаление на клапния и/или париеталния ендокард или ендотела на големите артерии, причинено от бактерии, гъби и други патогени. При ИЕ може да бъде засегнат и протезен материал (сърдечни клапни протези, хирургични заплатки, артериовенозни шънтове, венозни катетри и др.). 2. Епидемиология Рискът от ИЕ в детската възраст е 0,34 – 0,64/100 000 годишно и нараства значително при рискови пациенти с вродени или придобити сърдечни пороци, клапни протези, постоянен кардиостимулатор, преживян епизод на ИЕ. Деветдесет процента от засегнатите деца са с вродени сърдечни малформации (ВСМ). По-ниска е честотата в периода на новороденото. В 80 – 90% от случаите, процесът засяга аортната и/или митралната клапа. Пулмоналната и/или трикуспидалната клапа се засягат по – често при венозни манипулации. Въпреки напредъкът в етиологичното уточняване и лечение, ИЕ остава свързан с тежки усложнения и висока смъртност (за детската възраст 5 – 10%), която зависи от локализацията и характера на поражението, формата и етапа на заболяването, настъпилите усложнения и др. 3. Етиология Причинители на ИЕ могат да бъдат различни патогени, по-често бактерии. В детска възраст преобладават Staphylococcus spp. в около 43% от случаите (по – често при структурно нормално сърце) и оралните Streptococcus spp. в около 40% (по – често при ВСМ). По – редки причинители на ИЕ са: Enterococcus spp., Pneumococcus, Грамнегативни бактерии (Pseudomonas, Klebsiella, Escherichia coli, Proteus, Neisseria и др.), HACEK – група (Haemophilus/Aggregatibacter, Actinobacillus/, Cardiobacterium, Eikenella и Kingella), гъби, плесени и рикетсии, анаеробни патогени. 4. Патогенеза За възникване на заболяването роля имат два ключови момента – ендокардна/ендотелна лезия и преходна бактериемия. В областта на увредения участък се отлагат тромбоцити и фибрин, образува се фибрин-тромбоцитен тромб. При наличие на бактериемия, върху него прилепват циркулиращи микроорганизми. Следва ново отлагане на фибрин и тромбоцити, образуват се вегетации. С прогресиране на процеса може да се стигне до оформяне на абсцес в засегнатите структури, а при емболизация на вегетациите – до септична колонизация в други органи. Екстракардиалната изява на заболяването може да е следствие и на отлагане на имунни комплекси (гломерулонефрит, васкулит). 5. Профилактика на ИЕ С оглед избягването на ИЕ на антибиотична профилактика подлежат високорисковите групи пациенти с предстоящи процедури, създаващи риск от бактериемия: 5.1. Пациенти с клапна протеза (механична, биологична, хомографт), включително транскатетърно имплантирана клапа, или тези, при които е използван протезен материал за пластика на засегнатата клапа. 5.2. Пациенти с предишен епизод на ИЕ. 5.3. Пациенти с ВСМ (некоригирани цианотични ВСМ, коригирана с протезен материал ВСМ, независимо от приложения метод – хирургичен или перкутанен, за 6 месеца след корекцията или доживотно при остатъчен шънт или остатъчна клапна регургитация). Изборът на антибиотик се определя от вида процедура. Понастоящем антибиотична профилактика не се препоръчва при недентални процедури, освен когато се извършват инвазивни процедури в условията на инфекция. Пациентите с умерен и висок риск трябва да бъдат информирани за значението на денталната и кожната хигиена и да бъдат разубеждавани по отношение на татуировки и пиърсинг на кожата. 6. Клинична картина Клиничната картина зависи от мястото на първичното инфекциозно огнище, възрастта, вирулентността на причинителя и настъпилите усложнения. Заболяването може да протече остро, фундроянтно (напр. при Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae) или подостро, олигосимптоматично (напр. при Streptococcus viridans, коагулазанегативни стафилококи). Нелекуван, ИЕ завършва със смърт. Водещи симптоми са: повишена температура, слабост, безапетитие, загуба на тегло, главоболие, болки в ставите и мускулите, симптоми от страна на сърдечно-съдовата система (тахикардия, новопоявил се или променен по характеристика сърдечен шум, сърдечна недостатъчност, ритъмни и проводни нарушения), съдови и имунологични феномени (петехии по кожата, мукозните мембрани и конюнктивите, възли на Osler, лезии на Janeway, петна на Roth, гломерулонефрит), системни бактериални микроемболии със засягане на други органи (мозък, бъбреци, слезка, бял дроб и др.), спленомегалия. 7. Диагноза ИЕ трябва да се има предвид при всяко „неясно фебрилно състояние“, особено в комбинация с новопоявил се или променен по характер сърдечен шум. Диагностичният процес включва следните изследвания: 7.1. Хемокултури – доказването на причинителя в кръвта е основен критерий за диагнозата. Вземат се най - малко 3 проби през 30 минути за първия ден, за предпочитане от различни периферни вени, всяка от които трябва да бъде инкубирана в аеробна и анаеробна среда за поне 7 – 10 дни. При ИЕ бактериемията е постоянна и не е необходимо изчакване на фебрилните пикове. При изолиране на микроорганизъм, хемокултурите трябва да бъдат повторени след 48-72 часа за оценка на ефективността на лечението. При тежко болни пациенти – вземат се 2 проби и още 1, поне 1 час по – късно, след което се започва емпирична антибиотична терапия. Ако хемокултурите не покажат растеж до 48 час – вземат се още 2, консултация с микробиолог и серологични изследвания за редки причинители на ИЕ. 7.2. Ехокардиография – образен диагностичен метод на първи избор с чувствителност в детската възраст ˃ 80% - доказване на вегетации, клапна регургитация, абсцес, перфорация на платно, разкъсване на хорди, псевдоаневризма, нова дехисценция на клапна протеза и др. Нормалната ехографска находка не изключва ИЕ. 7.3. Лабораторни изследвания – СУЕ, С-реактивен протеин, прокалцитонин, еритроцити, левкоцити, тромбоцити, урея, креатинин, урина. 7.4. Други – ЕКГ, рентген, ехография на коремни органи, CT, MRI. В практиката се използват модифицираните Duke – критерии за диагностична класификация: Сигурен ИЕ Патологични критерии  Установяване на микроорганизми в хемокултури или при хистологично изследване на вегетация, емболизирала вегетация или проба от вътресърдечен абсцес; или  Патологични лезии; вегетация или вътресърдечен абсцес, потвърдени с хистологично изследване, показващо активен ендокардит  2 големи критерия; или  1 голям критерий и 3 малки критерии; или Клинични критерии  5 малки критерии Възможен ИЕ  1 голям критерий и 1 малък критерий; или  3 малки критерии Отхвърлен ИЕ  Сигурна алтернативна диагноза; или  Изчезване на симптомите, насочващи към ИЕ, с антибиотична терапия ≤ 4 дни; или  Случаят не отговаря на критериите за възможен ИЕ, посочени по – горе Дефиниция на термините, използвани в модифицираните критерии Големи критерии Положителни за ИЕ  типични микроорганизми, които причиняват ИЕ, хемокултури от 2 отделни хемокултури (Str. viridans, Str. bovis, Staph. Aureus, HACEK, Enterococci при липса на първично огнище); или  Микроорганизми, които причиняват ИЕ, от повторно позитивни хемокултури: o ≥2 позитивни хемокултури, взети с интервал ˃12 часа; или o Всичките 3 или повечето от ≥4 хемокултури (при първа и последна проба взета с интервал ≥1 час между тях); или  1 положителна за Coxiella burnetii хемокултура или титър на фаза I IgG ˃ 1:800 Положителна за ИЕ образна  Ехокардиографска находка в полза на ИЕ находка o Вегетация o Абсцес, псевдоаневризма, вътресърдечна фистула o Клапна перфорация или аневризма o Нова частична дехисценция на клапна протеза o Новопоявила се клапна инсуфициенция  Абнормна активност около мястото на имплантация на клапна протеза, установена с F- FDG PET/CT и SPECT/CT с радиобелязани левкоцити  Паравалвуларни лезии, установени със сърдечна СТ Малки критерии Предразполагащи фактори Вродено/придобито сърдечно заболяване, венозни катетри и др. Фебрилитет ≥ 38ºС Съдови феномени Големи артериални емболи, септичен белодробен инфаркт, инфекциозна (микотична) аневризма, интракраниални хеморагии, конюнктивални хеморагии, лезии на Janeway Имунологични феномени Гломерулонефрит, възли на Osler, петна на Roth и ревматоиден фактор Микробиологични данни  Положителни хемокултури, непокриващи големите критерии  Положителна серология за микроорганизми, причиняващи ИЕ Тази класификация като цяло има приблизителна чувствителност 80%. Модифицираните Duke-критерии са с по – ниска диагностична точност за ранна диагноза в клиничната практика, особено при протезен ендокардит и ИЕ на пейсмейкърни и дефибрилаторни електроди, при които ехокардиографията е нормална или неинформативна в до 30% от случаите. При трудни случаи, добавянето на резултатите от по – нови образни изследвания може да подобри чувствителността на критериите до 97% (СТ-скениране на сърце/цяло тяло, мозъчен MRI, F-FDG PET/CT и SPECT/CT с радиобелязани левкоцити за откриване на асимптомни съдови феномени и ендокардни лезии). 8. Диференциална диагноза Сепсис, хронични инфекциозни заболявания (туберкулоза, остеомиелит, инфекциозна мононуклеоза и др.), хронични възпалителни заболявания с неинфекциозна етиология (ревматизъм, системен лупус еритематодес и др.), Болест на Кавазаки, остър гломерулонефрит, васкулит, сърдечни тумори, миокардит, злокачествени заболявания (левкемия). 9. Лечение Препоръчва се лечението на пациенти с ИЕ да се извършва в референтни центрове от „ендокарден тим“ (кардиолог, микробиолог, инфекционист, кардиохирург). Лечението включва антибиотична терапия с цел негативиране на микробиологията и/или хирургично отстраняване на инфектираните тъкани, пластика или протезиране на засегнатата клапа. Общи принципи при лечението на ИЕ:  Антибактериална терапия се започва след вземане на кръвни проби за аеробни и анаеробни култури.  Лечение се започва и при клинично поставена диагноза без позитивиране на резултатите от кръвните култури, тъй като доказването на причинителя невинаги е лесно.  Автоимунната защита е неефективна, поради което използавните антибиотици трябва да бъдат бактерицидни, а не бактериостатични.  Аминогликозидите синергизират бактерицидното действие на ß-лактамните антибиотици и гликопептидите. Това съкращава продължителността на лечението и ликвидирането на някои трудноповлияващи се микроорганизми (напр. Enterococcus spp.).  Предпочитани са лекарствени комбинации с бактерицидни антибиотици, а не монотерапия.  Лечението на протезен ендокардит е по – продължително (най – малко 6 седмици) от това на ендокардит на нативна клапа (2-6 седмици).  Стафилококов протезен ендокардит изисква включване на Rifampicin.  При нативен ендокардит, когато се налага клапно протезиране, антибиотичната терапия трябва да се препоръча като за нативен ендокардит, а не като за протезен ендокардит.  Продължителността на лечението се базира на първия ден на ефективна антибиотична терапия както при нативен, така и при протезен ендокардит.  Терапевтичният отговор се оценява по нормализиране на телесната температура, овладяване на клиничната симптоматика, нормализиране на лабораторните тестове, негативиране на хемокултурите и нормализиране на ехографската находка.  Оперативно лечение се провежда при тежка, рефрактерна на лечение сърдечна недостатъчност; при рецидиви на заболяването; при невъзможност за овладяване на инфекцията, въпреки провежданата адекватна антибиотична терапия; при паравалвуларен абсцес или фистула, емболични усложнения и др.  Следоперативно нов пълен курс на антибиотично лечение се провежда само ако микробиологията от резецирания клапен материал е положителна. Изборът на антибиотик е в зависимост от новите изолирани бактерии.  Лечение на усложненията на ИЕ: лечение на сърдечна недостатъчност, ритъмни и проводни нарушения, миокардит и перикардит, бъбречна недостатъчност, неврологични усложнения, мускулно – скелетни прояви. Антибиотично лечение на ИЕ, причинен от орални стрептококи и стрептококи група D Антибиотик Дозировка и начин на приложение‫٭‬ Продължителност (седмици)ͣ Пеницилин – чувствителни щамове (MIC < 0,125 mg/L) Стандартно лечение: 4-седмична продължителност Benzylpenicillin 200 000 IU/kg/ден (12-18 млн. IU/ден) 4 IV в 4-6 дози или Ampicillin 300 mg/kg/ден (12 g/ден) IV в 4-6 дози 4 или Ceftriaxone 100 mg/kg/ден (2 g/ден) IV в 1 доза 4 Стандартно лечение: 2-седмична продължителност Benzylpenicillin Както е посочено по – горе. 2 или Ampicillin Както е посочено по - горе. 2 или Ceftriaxone Както е посочено по – горе. 2 + Gentamicin 3 mg/kg/ден IV в 1 или в 3 еднакви дози ᵇ 2 При ß-лактам алергични пациенти Vancomycin 40 mg/kg/ден в 2-3 еднакви дози ͨ 4 Относителна пеницилинова резистентност (MIC 0,125-2 mg/L) Стандартно лечение Benzylpenicillin Както е посочено по – горе. 4 или Ampicillin Както е посочено по – горе. 4 или Ceftriaxone Както е посочено по – горе. 4 + Gentamicin Както е посочено по – горе. 2 При ß-лактам алергични пациенти Vancomycin Както е посочено по – горе. 4 + Gentamicin Както е посочено по – горе. 2 ‫٭‬дозите в скоби са за възрастни и не трябва да бъдат превишавани при деца ͣ при клапна протеза, поне 6 седмици; ᵇ зависи от серумното ниво, минимална концентрация преди следващото приложение < 2,0 mg/L; ͨ зависи от серумното ниво, преди следващото приложение 15-20 mg/L. При S. pneumoniae без менингит – лечението е както при оралните стрептококи, но не се препоръчват кратки схеми. При S. pneumoniae с менингит (до 30% от случаите) – Ceftriaxone или Cefotaxime, самостоятелно или в комбинация с Vancomycin. При стрептококи гр. A, В, С или G – не се препоръчват кратки курсове, показват резистентност и могат да образуват абсцеси. При Granulicatella и Abiotrophia (преди нутритивно вариантни стрептококи) – причиняват ИЕ с протрахиран ход и по – висока честота на усложненията. Препоръчват се Penicillin G, Ceftriaxone или Vancomycin за 6 седмици, в комбинация с аминогликозид, най – малко за първите 2 седмици. Антибиотично лечение на ИЕ, причинен от Staphylococcus spp. Продължи- Антибиотик Дозировка и начин на приложение‫٭‬ телност (седмици) Метицилин – чувствителни стафилококи Нативни клапи Oxacillin 200 mg/kg/ден (12 g/ден) IV в 4-6 дози + 4-6 Gentamicin ͣ 3 mg/kg/ден IV в 3 еднакви дози ᵇ Клапни протези Oxacillin Както е посочено по – горе. ≥6 + Rifampicin 20 mg/kg/ден (1200 mg/ден) IV в 3 дози ≥6 + Gentamicin Както е посочено по – горе. 2 Метицилин-резистентни стафилококи или пеницилин-алергични пациенти Нативни клапи и клапни протези Vancomycin 40 mg/kg/ден IV в 2-3 еднакви дози ͨ ≥6 + Rifampicin Както е посочено по – горе. ≥6 + Gentamicin Както е посочено по – горе. 2 ‫٭‬дозите в скоби са за възрастни и не трябва да бъдат превишавани при деца ͣ липсва демонстрирана клинична полза, по избор; ᵇ зависи от серумното ниво, минимална концентрация преди следващото приложение < 2,0 mg/L; ͨ зависи от серумното ниво, преди следващото приложение 15- 20 mg/L. Антибиотично лечение на ИЕ, причинен от Enterococcus spp. Enterococcus spp. са толерантни към бактерицидни антибиотици, поради което се провеждат удължени курсове на лечение. Удължените курсове с гентамицин изискват периодично проследяване на серумните нива, бъбречна функция и функцията на вестибуларния апарат. Enterococcus spp. често показват резистентност към много антибиотици, вкл. към ß – лактами, аминогликозиди и Vancomycin. Антибиотик Дозировка и начин на Продължителност приложение‫٭‬ (седмици) ͣ Щамове, чувствителни към ß – лактами Ampicillin 300 mg/kg/ден (12 g/ден) IV 4-6 в 4-6 дози + 4-6 Gentamicin ᵇ 3 mg/kg/ден IV в 3 еднакви дози ͨ Щамове, резистентни на ß – лактами Vancomycin 40 mg/kg/ден IV в 2-3 дози ͩ 6 + Gentamicin Както е посочено по – горе. 6 ‫٭‬дозите в скоби са за възрастни и не трябва да бъдат превишавани при деца ͣ 6 седмици при клапни протези или симптоматика ˃ 3 месеца; ᵇ при висока гентамицинова резистентност (MIC ˃ 500 mg/L), но стрептомицин – чувствителни, Gentamicin може да бъде заменен със Streptomycin 15 mg/kg/ден (1 g/ден) IV в 2 дози; ͨ зависи от серумното ниво, минимална концентрация преди следващото приложение < 2,0 mg/L; ͩ зависи от серумното ниво, преди следващото приложение 15-20 mg/L. Антибиотично лечение на ИЕ, причинен от Грам – негативни бактерии Характерни за ИЕ са микроорганизмите от HACEK – групата. За доказването им са необходими специални изследвания, защото растат бавно и стандартните MIC-тестове трудно се тълкуват. Голяма част от тях произвеждат ß-лактамази и по тази причина Ampicillin не е средство на първи избор. Повлияват се от други цефалоспорини от III генерация и квинолони. Стандартното лечение е Ceftriaxone 100 mg/kg/ден (2 g/ден) IV за 4 седмици при нативни клапи и 6 седмици при клапни протези. Ако те не произвеждат ß-лактамази, алтернативното лечение е Ampicillin и Gentamicin за 4-6 седмици. По – слабо потвърдена алтернатива – Ciprofloxacin 30 mg/kg/ден в 3 еднакви дози (400 mg/8 или 12 часа). ИЕ причинен от Не-HACEK Грам-негативни бактерии протича тежко. Препоръчва се ранна хирургия плюс продължителна (минимум 6 седмици) терапия с бактерицидни комбинации от ß-лактами и аминогликозиди, понякога с добавяне на квинолони. Антибиотично лечение на ИЕ с отрицателни хемокултури ИЕ с отрицателни хемокултури (5 – 31% от случаите) е ендокардит, при който с обичайните методи на култивиране не може да бъде изолиран микроорганизъм. Най – често е следствие на предшестващо антибиотично лечение, но може да се дължи на фунги или „злояди“ бактерии, особено интрацелуларни, което налага култивирането им върху специални среди или серологично тестуване. Оптималната продължителност на лечението не е напълно известна. Препоръчва се консултация с инфекционист. Край на лечението Причинител Препоръчвана терапия при: Doxycyclin + Co-Trimoxazol + Rifampicin Титър на антитела PO за ≥ 3-6 месеца Brucella spp. <1:60 Coxiella burneti Doxycyclin + Hydroxychloroquin PO Титър на IgG < 1:200 (причинител за ≥ 18 месеца Титър на IgA и IgM < на Q-треска) 1:50 Doxycyclin за 4 седмици + Gentamicin за 2 седмици Очакван терапевтичен Bartonella spp. Алтернативно лечение: успех както при стрептококов и ентерококов ≥ 90% ИЕ Levofloxacin за ≥ 6 седмици или Оптималното лечение Legionella spp. Clarithromycin за 2 седмици, не е известно. след това PO за 4 седмици + Rifampicin Mycoplasma spp. Levofloxacin за ≥ 6 месеца Оптималното лечение не е известно. Doxycyclin + Hydroxychloroquin за ≥ 18 Tropherima whipplei месеца Дългосрочно лечение, (причинител Алтернативно лечение: оптимална на болестта Ceftriaxone за 2-4 седмици или продължителност – на Whipple) Penicillin G + Streptomycin за 2-4 неизвестна седмици, след което Co-Trimoxazol за 1 година Лечение на причинен от фунги ИЕ Наблюдава се най – често при клапни протези и при имунокомпрометирани пациенти. Преобладаващи причинители са Candida и Aspergillus spp. (проявява се като ИЕ с отрицателни хемокултури). Смъртността е над 50%. Препоръчва се продължителна двойна противогъбична терапия, понякога за цял живот, съвместно с хирургично лечение. Емпирично лечение на ИЕ при остро и тежко болни пациенти Лечението на ИЕ при остро и тежко болни пациенти, трябва да започне веднага след взимане на 3 комплекта хемокултури през 30-минутни интервали и преди идентифициране на патогена. Изборът на лечение зависи от: 1. Дали пациентът е бил лекуван с антибиотици преди това. 2. Дали инфекцията засяга нативна клапа или протеза (ранен/късен протезен ендокардит). 3. Мястото на инфектиране и местната епидемиология, особено за антибиотична резистентност и специфични патогени. Схемите за лечение на ИЕ при нативна клапа и късен протезен ендокардит трябва да обхващат стафилококи, стрептококи и ентерококи. Схемите за лечение на ранен протезен ендокардит или свързан със здравеопазването ИЕ, трябва да покриват метицилин-резистентни стафилококи, ентерококи и в най-добрия случай Не-HACEK Грам-негативни патогени. След идентифициране на патогена, антибиотичното лечение трябва да се адаптира според антимикробната му чувствителност. Антибиотично лечение на ИЕ при остро и тежко болни пациенти (преди идентификация на патогена)‫٭‬ Антибиотик Дозировка и начин на приложение‫ ٭٭‬Продължителност (седмици) Придобит в обществото ИЕ на нативни клапи или късен протезен ИЕ (≥ 12 месеца след хирургия) Ampicillin 300 mg/kg/ден (12g/ден) IV в 4-6 дози 4–6 + Gentamicin 3 mg/kg/ден IV в 1 или в 3 еднакви дози ͣ 4–6 Алтернативно лечение при пеницилиналергични пациенти: Vankomycin 40 mg/kg/ден IV в 2-3 дози ᵇ 4–6 + Gentamicin Както е посочено по-горе. 4–6 + Ciprofloxacin 30 mg/kg/ден (400 mg/доза)IV в 3 4-6 еднакви дози Ранен протезен ИЕ (< 12 месеца след хирургия) или нозокомиален и не-нозокомиален, свързан със здравеопазването ендокардит Vankomycin Както е посочено по-горе. 4–6 + Gentamicin Както е посочено по-горе. 2 + Rifampicin 20 mg/kg/ден (1200 mg/ден) IV в 3 4-6 еднакви дози ‫ ٭‬ако началните хемокултури са негативни, пациентите да се консултират с инфекционист, да се обсъди евентуална хирургия за молекулярна диагноза и лечение, и разширяване на антибиотичния спектър до патогени с негативни хемукултури ‫٭٭‬дозите в скоби са за възрастни и не трябва да бъдат превишавани при деца ͣ зависи от серумното ниво, минимална концентрация преди следващото приложение < 2,0 mg/L; ᵇ зависи от серумното ниво, преди следващото приложение 15-20 mg/L. Извънболнична парентерална антибиотична терапия (ИПАТ) на ИЕ Използва се за затвърждаване на антибиотичната терапия, след като критичните, свързани с инфекцията усложнения, са поставени под контрол. Две различни фази могат да бъдат идентифицирани в хода на антимикробното лечение: 1. Критична фаза – първите 2 седмици от терапията, през която показанията за ИПАТ са ограничени, поради настъпващите усложнения. 2. Продължаващо лечение – след втората седмица, през която ИПАТ е възможна при стабилно състояние на пациента. Лечение при рецидив на ИЕ Рискът от рецидиви сред преживелите ИЕ е 2-6%. Различават се два вида рецидивиране: реактивиране – повторен епизод на ИЕ, предизвикан от същия вид в рамките на 6 месеца след началната инфекция; реинфекция – по – късен епизод, който може да бъде предизвикан от различен микроорганизъм. Препоръчва се съхранение на изолираните при ИЕ микроорганизми за най – малко 1 година. Рецидивите трябва да се лекуват за още 4-6 седмици. Хирургично лечение при ИЕ В активната фаза, докато се провежда атибиотичното лечение, се извършва само в случаите за предотвратяване на тежки усложнения и когато възможността за излекуване с антибиотици е малко вероятна. Хирургичното лечение може да се проведе спешно (в рамките на 24 часа), неотложно (в рамките на няколко дни, независимо от продължителността на антибиотичното лечение) или планово, след най – малко 1-2 седмици, преди да е завършено антибиотично лечение. Всеки случай трябва да се обсъди индивидуално, съвместно със сърдечен хирург и всички фактори, свързани с повишен риск, трябва да бъдат установени при поставяне на диагнозата. Индикации за операция при ИЕ на левостранни клапи Срок (нативни клапи и клапни протези) Сърдечна недостатъчност Тежка аортна/митрална регургитация, обструкция или фистула, Спешна причиняващи рефрактерен белодробен едем или кардиогенен шок Тежка аортна/митрална регургитация или обструкция, Неотложна причиняващи сърдечна недостатъчност или ехографски признаци за лоша хемодинамична поносимост Неконтролирана инфекция Абсцес, псевдоаневризма, фистула, нарастваща вегетация Неотложна Инфекция, причинена от фунги или полирезистентни организми Неотложна/планова Персистиращи позитивни хемокултури, въпреки подходящата Неотложна антибиотична терапия и адекватен контрол на септичните метастатични огнища Протезен ендокардит, причинен от стафилококи или не-HACEK Неотложна/планова Грам-негативни бактерии Превенция на емболизма Аортен/митрален ИЕ с персистиращи вегетации ˃ 10 мм след ≥ Неотложна 1 емболични епизоди, въпреки подходящата антибиотична терапия Аортен/митрален нативен ИЕ с вегетации ˃ 10 мм, свързани с Неотложна тежка клапна стеноза или регургитация при нисък оперативен риск Аортен/митрален клапен/протезен ИЕ с изолирани много Неотложна големи вегетации ˃ 30 мм Аортен/митрален клапен/протезен ИЕ с изолирани големи Неотложна вегетации ˃ 15 мм и липса на други показания за хирургия Индикации за операция при ИЕ на десностранни клапи (нативни клапи и клапни протези)‫٭‬ Трудни за ерадикация микроорганизми или бактериемия за ˃ 7 дни, въпреки адекватната антимиробна терапия Персистиращи вегетации на трикуспидалната клапа ˃ 20 мм след рекурентен белодробен емболизъм, с или без придружаваща десностранна сърдечна недостатъчност Десностранна сърдечна недостатъчност, вторична на тежка трикуспидална регургитация, с лош отговор към диуретична терапия ‫٭‬в 5-10% от случаите с ИЕ, по – често при пациенти с ВСМ, пейсмейкър, ICD, централен венозен катетър и потиснат имунитет. Раздел IV. ВЕНОЗЕН ТРОМБОЕМБОЛИЗЪМ В ДЕТСКАТА ВЪЗРАСТ МКБ кодове: I.26.0; I26.9; I80.0; I80.1; I80.2; I80.3; I80.8; I80.9; I82.1;I82.2;I82.8; I87.0 Венозният тромбоемболизъм (ВТЕ), който включва дълбоки венозни тромбози (ДВТ) и белодробен тромбоемболизъм (БТЕ), традиционно се приема за остро или хронично заболяване с висока честота при възрастните. В последните десетилетия, обаче, има данни за нарастваща честота на ВTЕ в детската възраст, особено сред хоспитализираните пациент. Това се дължи на подобрената преживяемост на критично болни, особено недоносени новородени и деца с малигнени заболявания, широкото приложение на централни венозни пътища и подобрените диагностични възможности и разпознаване на състоянието. Предразполагащи фактори при по-големи деца са продължително обездвижване или прием на хормонални противозачатъчни препарати при девойки. Честотата на ВТЕ е 0,7-1,1/10 000 в общата популация и 42-58/10 000 сред хоспитализирани пациенти. ВТ има бимодално разпределение като най-висока е честотата в кърмаческа и в юношеската възраст. Етиологията на ВТЕ е многофакторна, а патогенезата включва три основни компонента: ендотелна увреда, нарушения на локалния ламинарния кръвоток и вродени или придобити състояние на повишено кръвосъсирване. Диагнозата се поставя на базата на клиничната картина и образни изследвания. Специфични генетични изследвания доказват наличие на наследстена склонност към тромбообразуване (тромбофилия) 1. Дълбоки венозни тромбози (ДВТ) Локална болка, оток и промяна в цвета на надлежащата тъкан на засегнатия крайник е най-честата клинична изява на периферен венозен тромбоемболизъм. Когато ВТ е свързан с централен венозен източник и тромбозата касае горна или долна празна вена има данни венозен застой над или под нивото на обструкцията. Няма специфични лабораторни изследвания, потвърждаващи диагнозата. Като специфичен маркер Д-димерите са не винаги повишени в детската възраст и нормалните им стойности не отхвърлят съмненията за ВТ. Диагнозата се поставя с Доплерово изследване на съдовете когато се отнася за периферни венозни тромбози, при необходимост - контрастна компютърна аксиална томография (КАТ) или магнитно резонансно изследване (МРИ) при тробози на горна или долна празна вена, мезентериалните съдове, ренални вени или церебрални синуси. 2. Белодробен тромбоемболизъм Клиничната картина е неспецифична и може да имитира респираторна инфекция или проявите да са маскирани от основното заболяване. Най-честата клинчна изява са гръдна (плевритна) болка, тахипнея и диспнея, кашлица, астено-адинамия, хипоксемия, хемоптое. При масивен БТЕ клиничната изява може да бъде синкоп или кардиогенен шок с данни за повишено пулмонално налягане и деснокамерна дилатация. Промените в лаборатоните изследвания са неспецифични, повишаването на Д-димерите има важна диагностична стойност, но те не винаги са променени в детската възраст. Диагнозата се потвърждава с образни изследвания, като най-висока специфичност и сензитивност имат КАТ ангиографията и МРИ. Златен стандарт е дясната сърдечна катетеризация с пулмоангиография, която дава допълнителна възможност за измерване на белодробното налягане, което може да бъде повишено при масивен белодробен тромбоемболизъм. Ехокардиографията е изключително полезен бърз неинвазивен метод за оценка на деснокамерно и пулмонално налягане и директно изобразяване на тромботични формации, ако те са в ствола или клоновете на белодробната артерия, но неговата сензитивност е по-ниска от тази на КТА и МРИ, защото не доказва тромбози в сегментни и субсегментни клонове на белодробната артерия. 3. Лекарствена терапия Терапевтичните режими за лечение и профилактика на ВТЕ в детката възраст са дефинирани в препоръките на ACCP от 2012 г, AHA от 2013 г.. с последна актуализация на AHS от 2018 г. Те включват тромбопрофилактика и лечение с директни и индиректни антикоагуланти, антиагреганти, фиблинолиза като алтернатива в строго определени случаи. Новите директни орални антикоагуланти (ДОАК) все още не влизат в съображение в стандартните терапевтични режими. Въпреки че, в настоящия момент се осъщестяват четири клинични изпитвания на ДОАК в детската възраст, нито едно от тях не е завършило. При лечението на ВТЕ при трябва да се имат предвид следните факти: 1) Хемостазната система в детската възраст е динамична и развиваща се, което влияе не само на честота и естествената еволюция на ВТЕ, но също и на отговора към терапевтични агенти. 2) Разпределението, свързването и клирънса на антитромботичните лекарствени продукти са зависими от възрастта. 3) Ограниченият съдов достъп намалява възможността за ефективно провеждане на някои антитромботични режими и може да повлияе избора на антитромботичен агент. 4) Не съществуват специфични педиатрични форми на антикоагулантни и антиагрегантни лекарствени продукти, което прави точното дозиране трудно. 5) Различията в храненето правят употребата на перорални вит. К антагонисти особено трудно. 6) Продължителността на лечението и профилактиката може да бъде от 3 месеца до доживотно при данни за определени варианти на вродени тромбофилии (напр. хомозиготни за фактор V Лайден) или неотстраними рискови фактори. Антикоагулантите, препоръчвани за употреба в детската възраст са: 3.1. Директни антикоагуланти 3.1.1. Стандартен или нефракциониран хепарин (Unfractionated heparin - UFH) – потенцира инхибиторния ефект на антитромбина по отношение на тромбина и фактор Х. Тай има кратък полуживот и се прилага най-често в продължителна инфузия, което го прави приложим само при хоспитализирани пациент. Голямото предимство на нефракционирания хепарин е сравнително бързото изчерпване на ефекта след прекратяване на приложението му и наличието на антидот – протамин. Дозиране: Да се има предвид, че дозите за постигане на терапевтичен ефект в варират в различните възрастови периоди. Мониторирането на терапевтичния ефект е с проследяване на активираното парциално тромбопластиново време – аРТТ и нивото на anti-Xa. Таргетните терапевтични нива за аРТТ са 1,5-2,5, за antiXa – 0,35-0,7. 3.1.1.1. Новородените и кърмачета до 2-месечна възраст изискват най-високи дози: стартова доза – 28 U/kg/24 h като в редки случаи дозата може да се повиши до 40 U/kg/24 h. 3.1.1.2. Кърмачета над 2 месеца до 1 година – стартова доза 20 U/kg/24 h 3.1.1.3. Над 1-годишна възраст – стартова доза 18 U/kg/24 h Профилактична доза – 10 U/kg/24 h Прилагането на болус от 50-75 U/kg/24 h преди стартиране на продължителна инфузия с хепарин е приложимо в отделни случаи, но особено при новородени може да е причина за кръвоизливи, поради което не се препоръчва в тази възраст. Основен недостатък – хепарин-индуцирана тромбоцитопения 3.1.2. Нискомолекулен хепарин (Low molecular weight heparin - LMWH) Мониторирането на терапевтичния ефект е с проследяване на нивото на anti-Xa. Таргетни терапевтични нива antiXa – 0,5 - 1,0 измерени на 4-я час след апликация. От предлаганите варианти на нискомолекулен хепарин и налични в България има препоръчвана детска доза за enoxaparine (Clexane). 3.1.2.1. Недоносени новородени – 2 mg/kg/dose през 12 часа 3.1.2.2.Доносени новородени – 1,7 mg/kg/dose през 12 часа 3.1.2.3.Кърмачета до 2 месеца: терапевтична доза - 1,5 mg/kg/dose през 12 часа Профилактична доза – 0,75 mg/kg/dose през 12 часа 3.1.2.4. Над 2 месеца – 1 mg/kg/dose през 12 часа. Профилактична доза – 0, 5 mg/kg/dose през 12 часа Профилактичната доза 0,5-0,75 mg/kg/dose през 12 часа с таргетно ниво на anti-Xa 0,3- 0,5, измерено на 4-6 час след априкация. 3.2. Индиректни антикоагуланти – витамин К антагонисти 3.2.1.Acenocumarol Мониторирането на терапевтичния ефект се осъществява с проследяване на INR (international normalized ratios)/протромбиново време. Таргетни терапевтични нива от 2.0 до 3.0. Стартова доза 0,2 mg/kg/24 h. В началото на лечението дозата се титрира ежедневно, желателно в референтна лаборатория с опит в дозирането на аценокумарол до достигане и подържане на адекватни терапевтични нива. Продължителността на лечението може да бъде от три месеца – при първа изява на ВТЕ без рискови фактори, до доживотно – при пациенти с рискови варианти на вродени тромбофилии като дефицит на факторV Лайден, протромбин мутация (FIIm), дефицит на протеин С и S или дефицит на антитромбин III. По отношение на по-агресивните терапевтични режими – фибринолиза, тромбфрагментация и тромбаспирация, които имат място в определени, животозастрашаващи ситуации, те все още са с ниво на доказателства III, поради което не ги коментираме в този текст. 3.3. Антиагреганти Показанията за приложението им са сравнително ограничени, основна индикация е профилактика на тромбообразувания при имплантирани биологични протези, анастомози и стентове в дестката кардиология 3.3.1. Acetylsalicylic acid– най-често употрябяваният антиагрегант в детската възраст Доза 1-5 mg/kg еднократно дневно Негативните странични ефекти са минимални при тази доза. Да се има предвид, че страничните ефекти и специално Reye синдром са доза зависими. Reye синдром се асоциира с дози над 40 mg/kg. 3.3.2. Dipiridamol – вторият най-често употребяван антиагрегант при деца. Доза 2 до 5 mg/kg еднократно дневно 3.3.3.Clopidogrel Кърмачета - 0,2 mg/kg еднократно дневно Големи деца – 0,5-1 мг еднократно дневно 3.4. Фибринолиза Трябва да се има предвид, че тъканните нива на плазминоген при новородени и малки кърмачета са приблизително 50% от тези при възрастни. Ниските нива на плазминоген при новородени забавят генерирането на плазмин и редуцират тромболитичния ефект на стрептокиназа, урокиназа и тъканен плазминоген активатор (tPA). Подобен отговор има и при големи деца с придобит дефицит на плазминоген. Заместването с плазминоген (прясно запразена плазма - ППЗ) увеличава троболитичния ефект на трите лекарствени продукти. Индикациите за осъществяване на фибринолиза са ограничени и включват животозастрашаващи състояния като масивен БТЕ при хемодинамично нестабилен пациент или при липса на отговор към антикоагуланти; ДВТ, когато има риск от загуба на крайник или орган; артериални тромбози и миокарден инфаркт напр. коронарни тромбози при болест на Кавазаки. Не се пропоръчва приложение на фибринолитици до 10 дни след хирургия и до 3 седмици след неврохирургични интервенции или скорошна тежка травма. Винаги има значителен риск от кървене. 3.4.1.Alteplase конвертира плазминогена до плазмин и е лекарствен продукт на избор за фибринолиза в детската възраст. Съобщават се различни дозови режими, като най-често препоръчваният е: 3.4.1.1. 0,5 mg/kg за 6 часа в постоянна инфузия 3.4.1.2. Продължителна инфузия с по-ниска доза – 0,1-0,3 mg/kg/h за 12-24 часа (съобщавано при тромболиза на протезирани клапи) 3.4.1.3. Ниска доза – 0,03-0,06 mg/kg/h максимално 2 mg/h за 12-24 часа 3.4.1.4. Локална, катетър-насочвана фибринолиза – съобщават се два дозови режима: 0,025 mg/kg/h в постоянна инфузия или 0,5-2 mg/h на всеки 12-24 часа. Tрябва да се проследяват нивото на фибриногена, при стойност под 1 g/l – индикация за заместване с криопреципитат или прясно замразена плазма. Нарастването на Ддимерите е показател за ефективност на фибиролизата. Инфузията се спира при доказано възстановяване на кръвотока. 4.1. Схема на фармакологично лечение при ДВТ в детска възраст 4.1.1. Директен антикоагулант за 3 до 5 дни 4.1.2. Застъпване с индиректен антикоагулант, като хепаринът се оттегля при ниво на INR 2-3 4.1.3. Индирeктен антикоагулант с таргетно ниво на INR 2-3 4.1.4. Продължителност на лечението при ВТЕ в детска възраст 4.2. Първи епизод с: • Отстраними рискови фактори (РФ) – 3-6 месеца. • Идиопатичен – 6-12 месеца. • “Хронични” РФ – от 12 месеца до доживотно 4.3. Рекурентен епизод с: • Отстраними РФ – 6-12 месеца. • Идиопаточен – 12 месеца до доживотно “Хронични” РФ – доживотно Лечение с фибринолиза или инвазивно отстраняване на тромба се извършва в център с опит в транскатетърни интервенции. Раздел V. ПУЛМОНАЛНА ХИПЕРТОНИЯ В ДЕТСКА ВЪЗРАСТ МКБ кодове: 127.0, Q20.1, Q20.4, Q21.2, Q21.8, Q22.6 Пулмоналната хипертония (ПХ) е патофизиологично разстройство, което включва множество клинични състояния, протичащи с повишено налягане в белодробната артерия (БА) и може да усложни повечето сърдечно-съдови и респираторните заболявания. ПХ е прогресивно заболяване със значително въздействие върху качеството на живот в напреднала фаза на заболяването. ПХ може да се прояви във всяка възраст от неонаталния период до зряла възраст и макар и рядко заболяване е свързана с висока заболеваемост и смъртност. ПХ в детската възраст се различава съществено от белодробната хипертония (БХ) при възрастни, поради факта, че при децата тя е неразривно свързана с въпросите на растежа и развитието на белия дроб и много пренатални и ранни постнатални влияния. 1. Дефиниции Хемодинамичната дефиниция и класификация на БХ се базира на измерените при дясна сърдечна катетеризация (ДСК) налягане в БА, пулмокапилярното налягане (ПКН) и изчислената белодробна съдова резистентност (БСР) като прекапилярна, посткапилярна, комбинирана и изолирана посткапилярна.  ПХ се дефинира като повишение на средното налягане в белодробната артерия (mPAP) ≥20 mmHg Прекапилярна ПAХ, се характеризира с mPAP ≥20 mm Hg; (вклинено пулмокапилярно налягане) ПКН ≤ 15 mm Hg; (индекс белодробна съдова резистентност) PVR index над 3 WU х m2 при липса на други причини за прекапилярна ПХ, като ПХ дължаща се на белодробни болести, белодробен тромбоемболизъм или други редки болести.  Идиопатична ПХ (ИПАХ) или наследствена (НПАХ) без подлежащо заболяване, но с позитивна фамилна анамнеза или позитивен генетичен тест.  Белодробна съдова обструктивна болест ( БСОБ) А)При двукамерна циркулация: mPAP ≥20 mm Hg; PVR index над 3 WU x m2 Б) след кавопулмонална анастомоза (Фонтан циркулация):Транспулмонален градиент (TG) над 6 mm Hg или PVR index над 3 WU x m2 2. Класификация Класическата класификация на СЗО (2013) класифицира ПХ в 5 групи: 1-ва група – пулмонална артериална хипертиния (ПАХ) в която се включват Идиопатична ПАХ, НаслественаПАХ, ПАХ свързана с ВСМ, персистираща ПХ при новороденото и др. 2-ра група включва посткапилярната ПХ (белодробна венозна хипертония) при заболявания на лявото сърце. 3-та гр. ПХ поради белодробно заболяване и/или хипоксия. 4-та група се отнася за ПХ при тромбоемболично заболяване. 5-та група –ПХ с неясен произход, включваща разнородни заболявания, протичащи с ПХ, включително ПХ при комплексни ВСМ с общокамерна хемодинамика. 3. Епидемиология Публикуваните в литературата данни за честотата на ПХ в глобален мащаб са оскъдни. В Обединеното кралство се съобщава за честота 97 случая на един милион население при отношение жени-мъже 1.8. По възрастовата смъртност в САЩ варира между 4.5 и 12.3 на 100 000 души население. Съобщаваната честота за детска възраст е 2,1 случая на 1 милион население, като отношението между ПАХ и БХ свързана с Вродени сървечни малформации (ВСМ) е 1:0,9. Честотата на идиопатичната ПАХ и наследстената е 0,48 на 1 милион население. 4. Патогенеза Патогенезата на ПХ е сложна и многофакторна. Независимо от ноксата съдовият ендотел реагира с ендотелна дисфункция поради нарушеното равновесие между процесите на вазодилатация и вазоконстрикция с преобладаване на вазоконстрикцията. Повишената вазоконстрикция е свързана с дисбаланс между нарушената продукция на ендогенните вазодилататори включващи азотен оксид (NO), простациклин (PGI2) и прекомерно производство на вазоконстриктори, като ендотелин-1 (ЕТ-1) и серотонин (5НТ). Тези промени отразяват ендотелна клетъчна дисфункция като резултат от няколко механизма включващи хипоксия, хемодинамичен стрес, възпаление, оксидативен стрес и нарушена продукция на растежен фактор. Напоследък все повече се изтъква значението на аномалии на съдовия растеж, свързани с или увредена или анормална ангиогенеза или васкулогенеза, които играят важна роля в развитието и тежестта на ПАХ, особено при белодробни заболявания. 5. Клинична изява, диагноза и диференциална диагноза на ПАХ при деца В началните стадии на заболяването симптомите са леки и неспецифични. В напредналите стадии водещи са диспнея, лесна уморяемост и забавен растеж; синкопът е по-чест при деца (30%) и е лош прогностичен белег. Манифестна дясна сърдечна недостатъчност с тахикардия и тахипнея е късно явление при децата. Цианоза в покой или при усилие се наблюдава при деца с ВСМ, която може да доведе до висок хематокрит и полицитемия с повишен риск от тромбоза. Повишаването на налягането в дясното предсърдие може да доведе до суправентрикуларна аритмия, което е лош прогностичен белег. Диагностичното уточняване цели потвърждаване на диагнозата, оценка на тежестта на БХ, на дяснокамерната функция и белодробната вазореактивност. Тя разчита на множество клинични, лабораторни, неинвазивни и инвазивни изследвания. Специфичен биомаркер за оценка на дяснокамерната СН, и оценка на отговора към терапията и прогресията на заболяването е мозъчния натриуретичен пептид (BNP). Важни диагностични методи за оценка на ПАХ са ехокардиография, 6-минутен тест с ходене, тест с натоварване, компютърна томография, ядреномагнитен резонанс и белодробната перфузия. Дясната сърдечна катетеризация, която е „златен стандарт“ за диагнозата, оценка на тежестта и прогнозата на ПАХ. Задължително е провеждането на вазореактивен тест, който е важен за определяне на терапевтичното поведение; оценка на възможностите за оперативно лечение при деца с ВСМ и за оценка на отдалечената прогноза. Препоръчва се сърдечната катетеризация да се прави в специализирани центрове. Общата схема на диагностичния алгоритъм при възрастни с ПХ може да бъде възприет и при децата с известна модификация свързана с различната етиология. Както и при възрастните, клинични данни за деснокамерна недостатъчност, прогресия на симптоматиката, функционалния клас по СЗО-FC III/IV и повишени стойности на BNP са фактори, свързани с по-висок риск от фатален изход. При децата по-висок риск от смърт има при забавен растеж, наличие на аритмии и при хемодинамични параметри като отношението белодробна съдова резистентност /системна съдова резистентност, налягане в дясното предсърдие (RAP) >10 mmHg и индекс на белодробна съдова резистентност (PVR) >20 WU/m2, докато 6 минутен тест с ходене (6MWD) няма потвърдено прогностично значение. 6. Терапия при деца ПАХ, наследствената ПХ, ПХ при неоперабилна ВСМ (с-м на Айзенменгер) все още представляват фатално, нелечимо заболяване, въпреки че със съвременното лечение прогнозата е подобрена. Целите на терапията при деца с ПАХ са: да се подобри хемодинамиката, да се забави прогресията на заболяването, да се подобри качеството на живот, да се увеличи продължителността на живот. Съвременната терапевтична стратегия при пациенти с PAH може да бъде разделена на три основни етапа: 6.1. Началният подход включва общи мерки: физическа активност и контролирана рехабилитация; превенция на инфекции; поддържаща терапия за повлияване на сърдечната недостатъчност с диуретици, кислород и кардиотоник, ев. антикоагуланти; лечение на аритмии, подходяща контрацепция. Пациентите се насочват към специализирани центрове. 6.2. Втората стъпка включва целева (таргетна) терапия. Налице са 4 основни групи лекарствени продукти: калциеви антагонисти, простагландинови аналози, ендотелин рецепторни блокери и фосфодиастеразни инхибитори. Начална терапия с високи дози калциеви антагонисти Diltiazem 1-3 mg/kg за 24 часа в 3 приема при пациенти с положителен вазореактивен тест. При положителен отговор лечението се продължава. При деца с отрицателен вазореактивен тест се започва лечение със селективни белодробни вазодилататори (Sildenafil, Bosentan, одобрени за лечение на ПАХ в България) в съответствие с прогностичния риск на пациента, класа на препоръките и нивото на доказателственост за всяко отделно вещество. 6.3. Третият етап е свързан с отговора към началната лечебна стратегия; в случай на недостатъчен отговор се разглеждат възможностите за комбиниране на одобрените лекарства. В педиатрията липсват рандомизирани изпитвания, което прави трудно създаването на твърди терапевтични препоръки. Препоръчва се специфичен терапевтичен алгоритъм, подобен на този използван при възрастни. Предлагат се също рискови детерминанти и рискова стратификация. Калциеви антагонисти (CCBs) се използват при респондери (положителен вазодилатативен тест), но е задължително внимателно наблюдение, тъй като при някои пациенти дългосрочната терапия е неуспешна. Фармакокинетиката на босентан е оценена в две проучвания. Няколко неконтролирани проучвания са показали позитивни резултати подобни на тези при възрастни с 1-годишна преживяемост около 80–90%. В Европа се предлага педиатрична форма. Sildenafil е показал ефикасност и е одобрен в Европа за приложение при деца на възраст 1–17 години, като се препоръчва прилагането на ниски дози. Нараства броят на педиатрични пациенти на комбинирана терапия, въпреки че данните са все още ограничени. Селективни белодробни вазодилататори – дозировка при деца. Sildenafil Sildenafil (деца под 1 год) - 0,5 – 1,0 mg/kg/ 3 пъти дневно Sildenafil (деца над 1 год) Тегло < 20 kg: 10 mg/ 3 пъти дневно Тегло > 20 kg: 20 mg/ 3 пъти дневно Bosentan Bosentan 2,0 mg/kg/ 2 пъти дневно Стартова доза – 1,0 – 2,0 mg/kg/ 2 пъти дневно за 4 седмици Потдържаща доза – 2,0 – 4,0 mg/kg/ 2 пъти дневно Стартовата доза е ½ от потдържащата за 4 седмици Поддържаща доза Тегло 10–20 kg: 31.25 mg 2 пъти дневно Тегло >20–40 kg: 62.5 mg 2 пъти дневно Тегло >40 kg: 125 mg 2 пъти дневно Критерии за оценка на ефективността на прилаганата терапия Децата с ПАХ, на терапия със селективни белодробни вазодилататори, подлежат на редовно клинично проследяване на всеки 6 месеца. Критериите за продължаване на лечението включват: определяне на функционалния клас (ФК) по СЗО, ЕКГ, 6 минутен тест с ходене (6MWT),при деца над 7 години, лабораторни изследвания (BNP, трансаминази, коагулационен статус, пълна кръвна картина), ЕХОКГ, дясна сърдечна катетеризация. Съвременните препоръки са ДСК да се извършва: при поставяне на диагнозата и стартиране на лечението, при клинично влошаване и необходимост от промяна в терапията и преди белодробна трансплантация Раздел VI. НАДКАМЕРНИ И КАМЕРНИ ТАХИАРИТМИИ В ДЕТСКА ВЪЗРАСТ МКБ кодове: I47.1, I47.2, I47.9, I48, I49.0, I49.1, I49.2, I49.3, I49.9 1. Определение Тахиаритмиите представляват пристъпно или хронично покачване на сърдечната честота над горната граница на нормата за възрастта, дължащо се на повишен автоматизъм на структури от нормалната проводна система, патологичен автоматизъм или тригерна активност на огнище в предсърдния или камерен миокард или на абнормна пропагация на импулса (риентри, блок, абнормно провеждане). По произход биват надкамерни (НКТ) и камерни тахиаритмии (КТ). Срещат се при структурно нормално сърце и при сърдечно-съдови заболявания- вродени сърдечни малформации (ВСМ) или болести на миокарда. Честотата при структурно нормално сърце е ниска, около 13/100 000, но вероятно подценена. Водещо място има надкамерната реентри тахикардия. Аритмиите при структурни сърдечни заболявания могат да са в резултат на подлежаща аномалия, или следствие на хирургичната интервенция и хроничния хемодинамичен стрес. Могат да се изявят в хода на естествената или в различни етапи на следоперативната еволюция. Основен механизъм е реентри, което се благоприятства от цикатрикса от хирургичния разрез, миокардната фиброза и камерната дилатация. 2. Клинична изява Клиничната изява зависи от възрастта на пациента, сърдечната анатомия и типа на тахиаритмията. Пристъпът на НКТ при структурно нормално сърце се изявява най-често като сърцебиене при по-големи деца, но при кърмачета продължителен пристъп може да доведе до тежка сърдечна недостатъчност (СН) и кардиогенен шок. Хроничната нелекувана НКТ може да доведе до индуцирана от тахикардията кардиомиопатия с тежко нарушена камерна функция. КТ при деца се съчетава с палпитации, замайване и синкоп и може да доведе до внезапна сърдечна смърт. 3. Диагностика Документирането на тахикардията с 12 каналната ЕКГ е ключово изследване за уточняване на диагнозата и прилагане съответното лечение. Системният подход в разчитането на ЕКГ позволява диференциране на основните видове тахикардия (правилна-неправилна; тясно-ширококомплексна), както и търсене на белези за пеекситация, каналопатии (синдром на удължен или скъсен QT интервал, синдром на Brugada, катехоламинергична полиморфна КТ). Допълнителни неинвазивни методи са 24 часов ЕКГ запис, работна ЕКГ проба, ехокардиографско изследване, сърдечни биомаркери, електролити, хормони на щитовидната жлеза. Молекулни генетични изследвания са показани при каналопатии за стратификация на риска и обхващане на членове на семейството. Електрофизиологично изследване (ЕФИ) с програмирана предсърдна и камерна стимулация е показано при реентри НКТ и КТ и при деца с допълнителна проводна връзка и постоянна преекситация и е стъпка преди извършване на радиофреквентна аблация (РФА) За правилната диагноза и терапевтично поведение е важно да се разграничат тясно от ширококомплексни тахикардии (спрямо горната граница на нормата за продължителност на QRS комплекса за възрастта), ритмични/правилни и неправилни (фиг.2). Фиг. 2 Алгоритъм за диагноза и поведение при тахиаритмии в детска възраст 4. Тахикардия с тесен камерен комплекс, надкамерна тахикардия е най-честата тахиаритмия в детска възраст. Основен механизъм е риентри - с участие на допълнителна проводна връзка (атрио-вентрикуларна риентри тахикардия (АВРТ) или двойна A-V физиология (атрио-вентрикуларна нодална риентри тахикардия (АВНРТ). Характеризират се с внезапно начало и край. Провокират се обикновено от физическо или емоционално натоварване. При по-големи деца има усещане за сърцебиене, задух и тежест в гръдната област. В кърмаческа възраст пристъпите протичат с неспокойствие и отказ от храна, а при по-продължителен пристъп са налице прояви на СН до кардиогенен шок. Предсърдно трептене (ПТ) - представлява макрориентри тахикардия с кръг на възбуждение в дясното предсърдие. Наблюдава се в кърмаческа възраст и след сърдечна операция. Може да протича като правилна или неправилна тахикардия в зависимост от блоковото съотношение. ЕКГ образът е с типични негативни Р вълни в долните отвеждания като „зъбци на трийон“ с предсърдна честота 240-400/мин. При бързо провеждане към камерите последните могат и да не са налични, но забавяне на провеждането през A-V възела (с вагусови прийоми или Adenosine), води до демаскиране и поставяне на диагнозата. Обикновено продължителното ПТ води до СН и синдром на нисък сърдечен дебит и е необходимо да се извърши електрическо кардиоверзио (в условия на фармакологична седация). Лечението при НКТ цели прекъсване на пристъпа и предпазване от рецидиви. Спешна терапия е показана при всяко дете със симптоматична и заплашваща живота тахикардия. 4.1. Лечение в пристъп. В зависимост от състоянието на детето се извършва в лечебно заведение, след документирана с ЕКГ тахикардия, под постоянен мониторен и ЕКГ контрол, с осигурен венозен път и възможност за извършване на ресусцитационни мероприятия в случай на заплашващи живота състояния. 4.1.1. Вагусови прийоми – Валсалва, провокиране на повръщане, назогастрална сонда, лед на лицето (новородени и кърмачета). Избягва се булбопресио поради риск от отлепване на ретината. При липса на ефект: 4.1.2. Adenosine IV болус - начална доза 0,15 mg/kg за кърмачета; 0,1 mg/kg за по-големи деца; повишаване на дозата до 0,3 mg/kg; максимална доза 12 mg. Поради краткия полуживот на лекарствения продукт, е необходимо да се направи бърз интравенозен болус, последван от бърза промивка с 5 ml 0.9% разтвор на NaCl. Препоръчително е венозният източник да е поставен на голяма периферна вена на ръката или v. jugularis externa. Прекъсването на провеждането през АВ възела позволява по-точно прецизиране механизма на тахикардията (фиг. 4) Предсърдните тахикардии, с механизъм патологичен автоматизъм, не прекъсват след приложение на Аденозин, но при тях е характерно забавяне на честотата, което позволява отдиференциране морфологията на Р вълната и постепенното й покачване след няколко секунди. При правилни ширококомплексни тахикардии и хемодинамично стабилен пациент, също терапия на първи избор е Аденозин, тъй като в голямата си част, те са с надкамерен произход. Фиг. 3. Интерпретация на клиника и ЕКГ след прилагане на вагусови прийоми и/или аденозин При неуспех (персистиране на тахикардията) се прилагат (табл. 1): 4.1.3. Verapamil – 0,1-0,3 mg/kg IV за 2 минути, максимална единична доза 5 мг. Препаратът не се препоръчва при деца под 2-годишна възраст (опасност от хипотония и СН и при доказан WPW - риск от дегенериране в камерно мъждене). 4.1.4. Digoxin –PO насищаща доза – недоносени 20 g/kg; новородени 30 g/kg; деца над 6 месеца – 40 g/kg . В случаите на НКТ се прилага бързо насищане за 24 часа в схема: 1/2 от общата доза, последвана от по 1/4 доза на 8-12. Поддържаща доза е 10 g/kg/24 часа, разделена в два приема с максимална дневна доза 0,5 mg. При необходимост от IV приложение се поставят 3/4 от пероралната доза. Поддържат се серумни нива от 1-2 mg/ml за избягване на токсичния ефект на дигоксина (предсърдни и камерни аритмии, АВ блок, гадене, повръщане). Прилагането заедно с amiodarone и verapamil повишава дигоксиновите нива. Дигоксин не се прилага при доказан WPW синдром поради опасност аритмията да дегенерира в камерно мъждене. 4.1.5. Amiodarone – IV болус 5 mg/kg за 30 мин, последван от 10-20 mg/kg/24 h инфузия. Болусът може да бъде повторен до 3 пъти. Препаратът е подходящ при компрометирана камерна функция и следоперативна аритмия. 4.1.6. Propafenone – IV насищаща доза 2 mg/kg за 2 часа; поддържаща 0,7 g/kg/24 4.2. Лечение извън пристъп  Не се препоръчва при първи регистриран пристъп от НКТ и структурно нормално сърце  При рецидив и продължителни, трудно овладяващи се пристъпи, PO се прилагат Amiodarone – 3-5 mg/kg/24 часа (максимална доза 200 mg/дневно) Propranolol - 2-6 mg/kg/24 часа (максимална доза 240 mg) Propafenone - 10 mg/kg/24 часа (максимална доза 450 mg/дневно) Verapamil – 4-10 mg/kg/24 часа (не се прилага при преекситационен синдром) Digoxin – 0,2 mg/m2/24 часа (не се прилага при преекситационен синдром)  При деца над 5-годишна възраст, над 15 кг, с рецидивиращи пристъпи, в съображение влиза провеждане на ЕФИ/РФА. Тъй като процедурата е с успех над 95% при най-честите тахиаритмии и с ниска честота на сериозни усложнения, е уместно да се предложи като алтернатива на фармакологичната терапия и при добър ефект от последната. ЕФИ/РФА се препоръчва и при пациенти с камерна преекситация, дори при редки пристъпи от тахикардия, както и при активни спортисти, дори без анамнеза за пристъпно сърцебиене. 5. Тахикардия с широк камерен комплекс може да произхожда от огнище над снопа на Хис (супрахисова) или под снопа на Хис (инфрахсова). НКТ, протичащи с широк камерен комплекс се наблюдават при вроден, придобит или функционален бедрен блок или антидромна НКТ при WPW синдром. Камерни тахикардии са сравнително редки в детска възраст и най-често са свързани със структурно сърдечно заболяване: миокардит или кардиомиопатия, ВСМ в ранната и отдалечената следоперативна еволюция (Тетралогия на Фало, кардиопатии с общокамерна хемодинамика и др.), електролитни нарушения, миотонична дистрофия. Злокачествени КТ има при вродени каналопатии: синдром на удължения/ скъсения QT интервал, синдром на Brugada, катехоламинергична полиморфна тахикардия. При структурно нормално сърце, по-често се отнася за идиопатична тахикардия с произход от изходния тракт на камерите, която обикновено протича с неспецифични оплаквания от обща отпадналост и намален физически капацитет и рядко води до хемодинамична нестабилност. Сигурна диагноза се поставя при наличие на A-V дисоциация (повече QRS комплекси от P вълни), слети комплекси и синусово залавяне на ЕКГ. Това не винаги е възможно и затова правилото е всяка ширококомплексна тахикардия да се третира като камерна до доказване на противното. 5.1. Лечение в пристъп 5.1.1. При хемодинамична нестабилност се пристъпва към незабавно синхронизирано електрическо кардиоверзио с начална доза 0,5 -1 J/kg до 2 J /kg при липса на ефект или дефибрилация с 2-4 J/kg. При стабилен пациент може да се опита приложение на Adenosine в дози и по начин като при тяснокомплексните тахикардии, тъй като една част от идиопатичните камерни тахикардии прекъсват, а от друга страна блокирането на АВ възела демаскира тахикардията (фиг.3) . 5.1.2. Лекарствени продукти на избор са:  Lidocain IV болус – насищаща доза – новородено до 12 год: 0,5-1 mg/kg/доза; възраст 12-18 години – 50-100 mg като единична насищаща доза. IV постоянна инфузия – новородено до 12 год. 10-50 mcg/kg/min; възраст 12-18 год.- 4mg/min за 30 минути, след това 2mg/min за 120 минути, последвано от 1mg/min.  Amiodarone – в доза и по начин като при НКТ  Verapamil IV при идиопатична левокамерна септална тахикардия („Верапамилчувствителна“), която има следната ЕКГ характеристика: тахикардия с морфология на десен бедрен блок, лява ос, не много широк и деформиран QRS комплекс (около горната граница на нормата за възрастта). 5.2. Лечение извън пристъп След възстановяване на синусов ритъм, е уместно да се обсъди противорецидивна терапия, като поведението се диктува от риска от внезапна сърдечна смърт (ВСС). При вродени каналопатии, миотонична дистрофия, хипертрофична кардиомиопатия, аритмогенна деснокамерна дисплазия, пациенти с тетралогия на Фало, има индикации за поставяне на имплантируем кардиовертер- дефибрилатор за профилактиране на ВСС. Идиопатичните камерни тахикардии са с добра прогноза и нисък риск от ВСС. Ако протичат като чести (повече от 11% за денонощие) и групирани екстрасистоли, както и кратки залпове от тахикардия, в отдалечената еволюция има риск а развитие на левокамерна непродължителна дисфункция, поради което се препоръчва терапия с магнезиев препарат (в доза 80 mg/kg), бета блокер (Propranolol), Sotalol, Amiodarone или Verapamil в посочените в табл. 2 дози. При тези тахиаритмии субстратът е лесно локализируем и може да се препоръча ЕФИ/РФА като алтернатива на фармакологичната антиаритмична терапия. Табл. 1. Антиаритмични лекарствени продукти, разрешени в България за интравенозно Лекарствен продукт Доза (IV) Adenosine 0.1-0.3 mg/kg, макс 12 mg/dose, макс 3 апликации; Verapamil 0.1 mg/kg, макс 5 mg/dose, не под 5 год. Възраст; Propafenone 1-2 mg/kg Amiodarone 5 mg/kg болус за 30 мин, последван от 10- 20 mg/kg/24 h инфузия Lidocaine (само при камерна тахикардия) 1 mg/kg болус, до 3 пъти през 10 минути, последван от инфузия 20-50 mcg/kg/min; приложение Табл.2. Лекарствени продукти за перорална антиаритмична терапия, разрешени в България Лекарствен продукт Доза (p.os.) Propranolol 2-6 mg/kg, max 240 mg на ден, на 2-3 приема Propafenone 10 mg/kg, max 450 mg на ден, на 3 приема Sotalol 2-6 mg/kg, max 320 mg на ден, на 2-3 приема Amiodarone 3-5 mg/kg, max 200 mg на ден, на един прием Verapamil (не под 2 год., не при 4-10 mg/kg, на 3 приема преекситация) Digoxin (не при преекситация) 0.2 mg/m2, еднократно дневно Раздел VII. ИМУНОПРОФИЛАКТИКА НА ИНФЕКЦИИ, ПРИЧИНЕНИ ОТ РЕСПИРАТОРНО-СИНЦИТИАЛЕН ВИРУС (RSV) ПРИ КЪРМАЧЕТА С ХЕМОДИНАМИЧНО ЗНАЧИМИ ВРОДЕНИ СЪРДЕЧНИ МАЛФОРМАЦИИ (ВСМ) МКБ кодове: Q20.0; Q20.1; Q20.3; Q20.4; Q21.0; Q21.2; Q21.4; Q22.6; Q23.0; Q25.0; Q25.1; Q25.5; Q26.2; Q26.3 Инфекциите на долните дихателно пътища (ИДДП), предизвикани от респираторносинцитиален вирус (RSV) са признати като основен рисков фактор за болестност и смъртност при определени групи недоносени, новородени и кърмачетата, в това число деца с хемодинамично значима вродена сърдечна малформация (ХЗВСМ). ВСМ са най-честите вродени аномалии и съставляват 0,8 – 1% от живородените деца. Дефиниция: хемодинамично значима е ВСМ, която протича със сърдечна недостатъчност (СН), белодробна хирертония (БХ), артериална хипоксемия и налага ежедневен прием на лекарства. Те представляват около 25 % от ВСМ. Като хемодинамично значими могат да се изявят ВСМ от всички групи – с ляво-десен шънт, обструктивни лезии и комплексни вродени кардиолатии. Патофизиология: Наличието на патологични комуникации в сърдечните кухини и големи съдове, стеноза или дори пълно запушване на клапи водят до нарушения на белодробното и системно кръвообръщение, обременяване на сърдечните камери и в крайна сметка до СН и намален функционален резерв. Комбинацията от подлежаща сърдечна патология, незрялост на белия дроб с ограничен резерв, комплексните взаимоотношения сърце-бял дроб и наличието на СН са основата на разразяващата се „буря“, предизвикана от RSV бронхиолита. Кумулативните ефекти на директната инвазия на вируса, заедно с вторичните възпалителни промени в белите дробове компрометират пациента с ВСМ, което често води до невъзможност за пълно възстановяване и връщане в изходно ниво. БХ, трудностите в овладяване на СН и продължителната механична вентилация, ускорени от RSV, могат да отложат, забавят или повишат риска от успешна палиативна или радикална операция. Много от тези здравни проблеми могат да бъдат избегнати с навременно стартирана и адекватно проведена профилактика на RSV инфекция. Критерии за стартиране на имунопрофилактика  Сърдечна недостатъчност ІІІ – IV функционален клас (ФК) по Ross ФК Симптоми І  Кърмачета- асимптомни  По-големи деца- асимптомни ІІ  Кърмачета – умерено изразена тахипнея или изпотяване при хранене  По-големи деца – диспнея при усилие ІІІ  Кърмачета- изразена тахипнея или изпотяване при хранене; удължено време на хранене и задръжка на тегловен прираст  По-големи деца – изразена диспнея при усилие IV  Кърмачета - тахипнея, пъшкане и умора в покой  По-големи деца - умора в покой  неоперирани, частично оперирани или оперирани с ВСМ с хемодинамично значими „остатъци“, налагащи фармакологично лечение  фармакологично лечение на сърдечна недостатъчност  Групи пациенти: o Ляво-десен шънт - отношение белодробен/системен кръвоток над 1,5: 1 и белодробна хитертония със средно налягане в белодробната артерия над 25 mm Hg o Комплексни ВСМ - средно налягане в белодробната артерия над 25 mm Hg (незадължителен критерий) o Обструктивни лезии – градиент над 50 mm Hg Лечение : Имунопрофилактиката с Palivizumab, flac. 50 mg, ATC: JF563, Моноклонално антитяло със специфично действие срещу RSV. Дозировка 15 mg/kg IM еднократно месечно. Прилагат се 5 апликации в RSV сезона (октомври – април). Лечението може да бъде продължено втори сезон при проведен първи сезон, възраст под 2 години и прилагане фармакологично лечение през предходните 6 месеца. Раздел VIII. ИНФАНТИЛЕН ХЕМАНГИОМ (D.18.0) 1. Обща характеристика Инфантилният хемангиом (ИХ) е най-честия доброкачествен съдов тумор в кърмаческа възраст. Независимо от представата, че се отнася за доброкачествен тумор, в специфични ситуации ИХ може да застраши живота, да доведе до сериозни усложнения, да остави трайни кожни промени, да обуслови тежки психологични проблеми за детето и семейството и влоши качеството на живот. Заболяването има характерен клиничен ход, белязан с ранна пролиферация и възможна спонтанна инволуция, като при 25-69% от хемангиомите оставят трайни кожни промени: телангиектазии, фиброзно-мастна тъкан, атрофични промени на кожата или цикатрикси, ако не бъдат лекувани своевременно. Огромното клинично многообразие поставя клинични и терапевтични предизвикателства. При точна диагноза и своевременно лечение в над 80% от случаите настъпва пълно оздравяване. 2. Кратки общи и епидемиологични данни ИХ се характеризира със специфичен естествен ход в три фази - бърза пролиферативна фаза, фаза на стабилизация и фаза на бавна спонтанна регресия. В над 90% от случаите ИХ липсва при раждането, появява се най-често през първите дни до 3-та седмица след това. Най-бързото нарастване е между първи и втори месец, достига 80% от окончателния си размер до 3-ти месец и в 80% от случаите приключва растежа си до 5 месец. До 2-годишна възраст се наблюдава стабилизиране, последвано от възможна инволуция. Хемангиомите се развиват приблизително при 4-5 до 10% от родените в нормална гестационна възраст и до 30% от недоносените кърмачета. При около 12 % от случаите се налага незабавна терапия. Преобладава при момичета, недоносени и деца от многоплодна бременност. Честотата нараства при напреднала възраст на майката, плацента превия или прееклампсия. При раждане най-често не се забелязват промени по кожата. Може и да има малко бяло петно (herald spot), червено петно, екхимоза и локализирани телеангиектазии, заобиколени от бяло хало. Хипо- или хиперпигментна макула, предшестваща хемангиома, може да се наблюдава при раждането в около 50% от засегнатите деца. 3. Критерии за поставяне на диагнозата Диагнозата се поставя по клинични критерии от специалист с опит в диагностицирането на хемангиом в кърмаческа и ранна детска възраст, като образни изследвания обикновено не се налагат, освен когато тя е неясна, когато се подозира асоциация със синдром или при съмнение за усложнения. При паренхимни и дълбоко разположени хемангиоми може да се наложи извършване на ЯМР/УЗИ на областта или ангиография ИХ се изявява като едно или няколко туморни образувания с различна големина, които предилекционно засягат главата и шията. В повечето случаи са единични и в 10-25% множествени. Те се появяват най-често по време на първата или втората седмица от живота, но не по-късно от 12-седмична възраст. Най-чести са кожните ИХ с предилекционно разположение по главата и шията (60%), тялото (25%) и крайниците (15%). Освен по кожата ИХ могат да се развият в черен дроб, гастроинтестинален тракт, ларинкс, централна нервна система, тимус, слезка, пикочен мехур, бял дроб, лимфни възли т.е навсякъде по тялото. Според дълбочината си, ИХ се разделят на повърхностни, дълбоки и смесени. Повърхностните хемангиоми, 50-60% от всички ИХ, представляват ярко-червени, надигнати плаки или нодули, често с лобулирана повърхност с размер 1 до 25 см Дълбоките хемангиоми (15%) са плътни образувания с неясни граници, синкав оттенък и непроменена надлежаща кожа. Появяват се по-късно – между първия и третия месец от раждането. При смесените хемангиоми (25-35%) има наличие както на повърхностна, така и на дълбока компонента. Наблюдава се добре отграничена червена централна зона, заобиколена от по-разлята синкаво оцветена лезия. 4. Диференциална диагноза Разграничаването на васкуларните тумори от васкуларните малформации се прави въз основа на 3 критерия – време на поява, способност за разрастване и склонност към регресия. При необходимост, диференцирането от други съдови тумори се прави с вземане на биопсия и маркиране със специфичния за ИХ маркер GLUT-1, като този подход се прилага рядко поради риска от кървене и болка, особено при масивни хемангиоми. Често се налага в диагностичния и терапевтичен процес да се включи милтидисциплинарен екип с дерматолог, педиатър, неонатолог, детски кардиолог, офталмолог, оториноларинголог и др, в зависимост от локализацията и типа хемангиом. Васкуларните малформации, за разлика от васкуларните тумори възникват в резултат на морфогенетични грешки в образуването на кръвоносните съдове. Те са налице при раждането, не пролиферират и нямат склонност към регресия. Васкуларните тумори се развиват след раждането, минават през пролиферативна фаза, която се последва от стабилизация и евентуално обратно развитие. 5. Лекарствена терапия Първа линия: Съгласно препоръките на Европейската експертна група, множество европейски консерсуси, български и американски консенсус, пероралният пропранолол е лекарство на първи избор за терапия на инфантилни хемангиоми при кърмачета. Единствената разрешена по централизирана процедура за употреба системна терапия на ИХ от FDA и EMA е Propranolol 3,75 mg/ml перорален разтвор (CG833). 1 ml от разтвора съдържа 4,28 mg пропранололов хидрохлорид, еквивалентен на 3,75 mg пропранолол (propranolol) база. Пропранолол перорален разтвор е показан за лечение на пролиферативен хемангиом в детска възраст, изискващ системно лечение:  хемангиом, застрашаващ живота или функциите;  улцериращ хемангиом с болка и/или липса на отговор при обикновени грижи за раната;  хемангиом с риск от постоянни белези или обезобразяване. Лечението трябва да се започне при кърмачета на възраст от 5 седмици до 5 месеца. Лечението с перорален пропранолол води до намаляване тежестта на симптомите, подобряване на качеството на живот на пациентите, намаляване на бремето на психологическите ефекти върху детето и родителите, намаляване на усложненията и ограничаване на необходимостта от болнично лечение, и в по-голямата част от случаите до избягване на оперативна намеса и лазерно лечение за отстраняване на видими дефекти. За стартиране на лекарствена терапия пропранолол, определящи фактори са възрастта на детето, фазата на развитие, размерът и разположението на лезията, тежестта на усложненията и необходимостта от спешна интервенция, както и потенциалните нежелани психологически ефекти и психосоциални последствия. Кърмачетата с ИХ подлежат на активно проследяване (промяна в размерите, формата, повърхността, цвета на хемангиома), като посещенията при личен лекар са задължителни най-малко един път месечно или по-често при нарастване на размерите или разязвяване на тумора. При бърз и неконтролеруем растеж, както и при хемангиоми с улцерация, животозастрашаваща локализация, детето се насочва незабавно към експерт, с опит в диагностиката и лечението на ИХ за незабавно стартиране на терапия. Препоръчително е при възможност фотодокументиране на лезията. Противопоказания за лечение с пропранолол са астма и анамнеза за бронхоспазъм, сърдечна честота и артериално налягане под нормата за възрастта (Табл.1); преждевременно родени кърмачета, за които коригираната възраст 5 седмици не е достигната, кърмачета на естествено хранене, при които майката приема лекарствени продукти, противопоказани за лечeние с пропранолол, наличие на чернодробно, бъбречно или сърдечно заболяване, алергия към някоя от съставките на препарата, склонност към хипогликемия. Табл.1. Минимални стойности на сърдечна честота и артериално налягане Възраст (месеца) 0-3 3-6 6-12 Сърдечна честота (уд/мин) 100 90 80 Артериално налягане (mmHg) 60/45 70/50 80/55 Предпазни мерки преди въвеждане под обща анестезия: Прилагането на бета-блокери ще доведе до отслабване на рефлексната тахикардия и повишен риск от хипотония. Анестезиологът трябва да бъде предупреден за факта, че детето се лекува с бета-блокер. Когато детето подлежи на планирана операция, лечението с бета-блокери трябва да се преустанови най-малко 48 часа преди процедурата. Базови лабораторни изследвания преди стартиране на лечението целят изключване на хипогликемия, чернодробно, бъбречно увреждане, анемия и възпалителна активност (ПКК, ДКК, кръвна захар, ASAT, ALAT, креатинин, урея). По преценка се извършват допълнителни инструментални изследвания – ЕКГ, Ехокардиография, ехография на мозък и черен дроб, МРТ и др. От съществено значение за адаптиране на организма към препарата и намаляване на риска от нежелани реакции са титриране на дозата и мониториране на ефекта. Лечението с пропранолол се започва от лекари, специалисти с опит в диагностицирането, лечението и контрола на ИХ. Провежда се в клинична обстановка, с възможности за мониториране, и структури, в която има подходящи лекарствени продукти за овладяване на нежелани реакции, включително и застрашаващи живота. Това не изключва амбулаторна база, оборудвана и квалифицирана по отношение на безопасност и незабавни реакции в случай на поява на нежелано събитие и по-специално на сърдечно-съдови инциденти. Хоспитализация при започване на лечението се препоръчва при деца, родени на термин, на възраст под 8 седмици; недоносени с коригирана възраст под 8 седмици; всички бебета с непосредствен риск от животозастрашаващ (субглотисен) хемангиом; деца с коморбидност, засягаща сърдечно-съдовата система, дихателната система или нарушенен кръвно-захарен профил; деца, отглеждащи се в лоши социални условия. Дозировка и начин на приложение Лечението с пропранолол се провежда от лекари специалисти с опит в диагностицирането, лечението и контрола върху хемангиомите в детска възраст. Началната доза е 1 mg/kg/дневно с постепенно покачване в зависимост от индивидуалната поносимост до достигане на таргетната доза 3 mg/kg/дневно. Стартиране на лечението, титриране на дозата с мониториране на сърдечната честота и артериалното налягане в рамките на 2 часа се провеждат на 1-ви, 7-ми и 14-ти ден, след това веднъж месечно. Впоследствие лечението се провежда в домашни условия за период от 6 месеца. Лечението се прилага 2 пъти дневно с минимален интервал от 9 часа между отделните приеми. Във фазата на титриране всяко увеличение на дозата трябва да се контролира и наблюдава от лекар при същите условия, както при прилагането на първоначалната доза. След фазата на титриране дозата се коригира от лекаря в зависимост от промените в теглото на детето. Клинично наблюдение на състоянието на детето и коригиране на дозата се прави най-малко веднъж месечно. Пиковият ефект на пропранолол върху сърдечната честота и артериалното налягане се получава 1-3 часа след приема на началната доза. Поради това тези показатели се регистрират преди приема, на 1-вия и на 2-рия час след първата доза. Това се прави и при всяко последващо повишаване на дозата. Стойности по-ниски от минималните за дадената възраст или спад с 30% от изходните стойности, налагат консултация с детски кардиолог. За да се избегне риска от хипогликемия, пропранолол трябва да се прилага по време на или непосредствено след хранене. При децата с остро заболяване, протичащо с бронхоспазъм, намален прием на храна, повръщане или диария, лечението трябва временно да се спре. Възможно е прилагането на бета-2 агонисти и инхалаторни кортикостероиди. Повторното прилагане на пропранолол може да започне, когато детето се е възстановило напълно; в случай на рецидив, лечението трябва да се преустанови окончателно. Продължителността на лечението зависи от терапевтичния ефект. Най-значително подобрение от пропранолол се наблюдава 3-4 месеца след започване на терапията. За да се избегне рецидив, трябва да се покрие пролиферативната фаза. Последната обикновено достига своя максимум през петия месец и може да продължи до 8ми-12ти месец. Средната продължителност на лечението е 6 месеца с възможност за удължаване за още 6 месеца при липса на очаквания ефект или рецидив. При малка част от пациентите, показващи рецидив на симптомите след прекратяване на лечението, лечението може да се започне отново при същите условия със задоволителен отговор. Критерии за оценка на ефективността Успехът на лечението се определя като пълно или почти пълно изчезване на целевия хемангиом, който е оценен чрез заслепени централизирани независими оценки, направени въз основа на снимки на 24-та седмица при липса на преждевременно прекратяване на лечението. При около 20% се налага провеждане на втори курс на лечение. Раздел ІХ. АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ МКБ кодове: I 10; І15.0; І15.1; І15.2; Q25.1 Артериалната хипертония (АХ) е водеща причина за свързаните със сърдечно-съдовата система болестност и смъртност при възрастни. В кърмаческа и ранна детска възраст тя е типичен симптом на бъбречно, сърдечно или ендокринно заболяване. В по-късна възраст на преден план излиза първичната АХ (ПАХ), съчетана често с положителна фамилна анамнеза и наднормено тегло. Честотата на АХ в детска възраст е около 5%. Епидемиологични проучвания показват нарастване на ПАХ в последвите десетилетия и това се свързва с епидемията от затлъстяване. 1. Дефиниция АХ при деца и юноши се класифицира съобразно стойностите на измереното АН от персентилни таблици, разработени на база пол, възраст и ръст (приложение 1 и 2). В съвременната класификация за АХ стойностите за юноши над 16-годишна възраст съответстват на тези при възрастни (табл. 4). Табл. 4. Класификация на артериалното налягане при деца и юноши категория 0-15 години Над 16 години САН и/или ДАН (персентили) САН и/или ДАН (mm Hg) Нормално < 90 <130/85 Високо нормално  90 до < 95 130-139/85-89 Артериална хипертония  95 > 140/90 І степен хипертония 95 – 99 + 5 mm Hg 140-159/90-99 ІІ степен хипертония > 99 + 5 mm Hg 160-179/100-109 Изолирана систолна хипертония САН 95 и ДАН < 90  140/< 90 2. Етиология на АХ в детска възраст АХ се категоризира като ПАХ или есенциална, когато липсва установима причина и вторична АХ (ВАХ), при подлежаща причина за повишеното АН. ПАХ е понастоящем най-честата причина за АХ при юноши и млади възрастни. Тя обикновено е лекостепенна (І степен) и е съчетана с позитивна фамилна анамнеза и наднормено тегло. ВАХ трябва да се има пред вид в ранна детска възраст, при деца с ІІ ст АХ и деца с клинични данни, насочващи към системно заболяване, съчетано с хипертония. 3. Клинична изява Най-често АХ в детска възраст протича асимптомно. В по-редки случаи са налице главоболие, замайване, епистаксис, затруднения в концентрация и внимание или шум в ушите. Диагностичната оценка цели откриване на вторична АХ, рискови фактори за АХ, признаци за увреда на таргетни органи. Прецизната диагноза се основава на подробни анамнеза и физикално изследване, както и използване на пакети от лабораторни и инструментални изследвания. 4. Алгоритъмът за поведение и проследяване при дете с АХ е в зависимост от измерените стойности на АН и е показано на фиг. 4. Фиг. 4. Алгоритъм на поведение при дете с артериална хипертония Терапевтичният подход към АХ в детска възраст включва нефармакологично и фармакологично лечение. Решението за това кога да се започне фармакологично лечение зависи от стойностите на АН, типа АХ, данните за увреда на таргетни органи и в спешните и неотложни състояния ( фиг. 5) 5. Цел на лечението при деца с АХ (за офисни, домашни и 24-часови измервания на АН) е нормализиране на АН. Препоръчват се следните персентилни стойности: • Общо за децата с АХ o АН - цел < 95 персентил < 90 персентил (оптимално) • Захарен диабет І и ІІ тип o АН – цел < 90 персентил < 75 персентил при деца с ХБЗ без протеинурия < 50 персентил при деца с ХБЗ с протеинурия • Деца с ХБЗ o АН – цел < 75 персентил при деца без протеинурия < 50 персентил при деца с протеинурия Високо нормално АН Хипертония Спешни/неотложни състояния Едно или повече от следните състояния Симптоматична Вторична Увреда на таргетни органи Захарен диабет не да Нефармакологично лечение Фармакологично лечение Фиг. 5. Кога да се стартира фармакологично лечение. Персистиращата АХ, независимо от приложеното нефармакологично лечение, налага стартиране на лекарствена терапия 6. Нефармакологично лечение (показано при всички пациенти с АХ); то е лечение на първи избор с деца и юноши с ПАХ І степен в първите 6 месеца след поставяне на диагнозата. 6.1. Общи препоръки • Промени в начина на живот (физическа активност и диета), приспособени към характеристиките на индивида и семейството • Включване в процеса на цялото семейство • Насърчаване на среда без тютюнев дим през целия живот • Осигуряване на образователни и обучителни материали • Поставяне на реалистични цели 6.2. Цели 6.2.1. Индекс телесна маса (ИТМ) ИТМ < 85 персентил: поддържане на ИТМ за предпазване от наднормено тегло ИТМ 85-95 персентил: поддържане на теглото (по-малки деца) или постепенно намаляване на теглото (юноши) за намаляване на ИТМ < 85 персентил ИТМ > 95 персентил: постепенна загуба на тегло (1-2 кг/месец) за постигане на стойност < 85 персентил 6.2.2. Физическа активност Деца и младежи на възраст 5-17 години трябва да имат физическа активност с умерен до силен интензитет най-малко 60 минути дневно; времетраене над 60 минути осигурява допълнителни здравни ползи; По-голямата част от физическата активност трябва да е аеробна; Избягване активности в седнало положение повече от 2 часа дневно; Ограничаване на състезателните спортове само при неконтролирана АХ ІІ степен. 6.2.3. Диета DASH (Dietary Approach to Stop Hypertension): ограничаване на месо, мазнини, холестерол, наситени мазнини; сол, газирани напитки; високо количество протеини, риба, домашни птици, пълнозърнести храни, фибри, калий, калций, магнезий; плодове, зеленчуци. Ограничаване приема на сол. 7. Фармакологично лечение трябва да се започне при липса на достигане исканите нива на 1 седмица (ІІ степен АХ), 3 месец (І степен АХ) или 6 месеца (високо нормално АН) от прилаганото нефармакологично лечение. Класове лекарствени продукти: A. инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим (АСЕ) и ангиотензин рецепторни блокери (АРБ) B. Бета блокери (ББ) C. Антагонисти на калциевите канали (КА) D. Диуретици E. Алфа 1 рецепторни антагонисти F. Централни алфа 2 рецепторни агонисти G. Вазодилататори Лекарствени продукти на първи избор:  АСЕ – captopril, enelepril, lisinopril  АРБ – candesartan, losartan, valsartan  КА - amlodipine  ББ - atenolol, metoprolol, propranolol Лекарствени продукти на втори избор/комбинирана терапия  Диуретици- furosemide, spironolactone  Алфа 1 рецепторни антагонисти- prazosine  Централни алфа 2 рецепторни агонисти - Clonidine  Вазодилататори – minoxidil Специфичните правила за стартиране на терапията и препоръчвани максимални нива, както и показания/противопоказани за използване на лекарствени продукти от различни класове са представени на табл. 5 и 6. Комбиниране на антихепиртензивни лекарствени продукти (фиг. 6)- комбинират се препарати от различни групи с допълващ се ефект. Проативопоказано е комбиниране на на АСЕ и AРБ. Основно правило за комбиниране на антихипертензивни лекарствени продукти: А + В или С + D При резистентна хипертония А + С + D + потърси консултация • При повишени ренинови нива – терапия на първи избор – АСЕ/АРБ и бета блокери • При състояния на обемно обременяване – диуретици и калциеви антагонисти диуретици Бета блокери ARB блокери Други антихипертензивни Калциеви антагонисти АСЕ инхибитори Фиг. 6. Препоръки за комбинация на антихипертензивни лекарствени продукти (в зелено – препоръчвана комбинация, пунктир – възможна комбинация, в червенокомбинация, която не се препоръчва) Табл. 5. Антихипертензивни лекарствени продукти при деца и юноши Клас препарат Препоръчвана Максамална дневна Интервал на лекарствен дневна стартова доза приемане продукт доза АСЕ Captopril 0,3 -0,5 mg/kg/доза 6 mg/kg 2 – 3 пъти дн Enalapril 0,08 -0,6 mg/kg 6 mg/kg 1 път дневно АРБ Candesartan 0,16 -0,5 mg/kg 1 път дневно Losartan 0,7 mg/kg до 50 mg 1,4 mg/kg до 100 mg 1-2 пъти дневно 40-80 mg 1 път дневно Valsartan 0,4 mg/kg Калциеви Amlodipine 0,25 -0,5 mg/kg 5-10 mg 1 път дневно антагонисти Nifedipine 0,06 -0,3 mg/kg 3 mg/kg до 120 mg 1-2 пъти дневно Бета блокери Atelolol 0,5 -1 mg/kg 2 mg/kg до 100 mg 2 1-2 пъти дневно Metoprolol 0,5 -1 mg/kg mg/kg 1-2 пъти дневно Propranolol 1 mg/kg 4 mg/kg до 640 mg 2 -3 пъти дневно Диуретици Furosemide 0,5 – 2 mg/kg 6 mg/kg 1-2 пъти дневно Spironolactone 1 mg/kg 3,3 mg/kg до 100 mg 1-2 пъти дневно Централни Clonidine 0,2 mg/kg 2,4 mg 2 пъти дневно алфа агонисти Периферни Prazosin 0,05 - 0,1 mg/kg 0,5 mg/kg 3 пъти дневно алфа блокери Препоръки за лечение при специфични заболявания/ състояния  Бъбречна недостатъчност: АСЕ или АРБ (предотвратява протеинурия) с/без диурутици (лечение на отоци)  Затлъстяване, метаболитен синдром, ЗД: АСЕ или АРБ (при метаболитно позитивни) или Калциеви антагонисти (неутрални). Бета блокери и тиазидни диуретици да се избягват (метаболитно неактивни)  Сърдечна недостатъчност: АСЕ или АРБ в комбинация с ББ и диуретици  Коарктация на аортата: хирургия или интервенционално лечение. При липса на рестеноза след хирургия, без специфична препоръка за лекарствен продукт.  Мигрена: ББ или калциеви антагонисти  Обструктция на горни дихателни пътища: лечение на подлежащата причина Табл. 6. Специфични състояния, при които са показани или противопоказани препарати от групи антихипертензивни препарати Антихепиртензивен клас показания противопоказания АСЕ и АРБ Хронично бъбречно Билателарна стеноза на заболяване бъбречни артерии * Захарен диабет Стеноза на бъбречна артерия Микроалбуминурия на единствен бъбрек* Първична АХ при наднормено Хиперкалемия* тегло бременност* Калциеви антагонисти След бъбречна Сърдечна недостатъчност трансплантация Мигрена Коарктация на аортата Бета блокери Коарктация на аортата Бронхиална астма* Сърдечна недостатъчност Диабет мигрена Състезателен спорт Бримкови диуретици Сърдечна недостатъчност Калий съхраняващи хипералдостеронизъм Хронична бъбречна диуретици недостатъчност* Състезателен спорт Интравенозни Животозастрашаващи вазодилататори състояния * абсобютно противопоказание Раздел Х. ХИПЕРТЕНЗИВНА КРИЗА Хипертензивната криза (ХК) е внезапно повишаване на АН. Прагът е в зависимост от подлежащото състояние. ХК се изявява като неотложно или спешно състояние. Хипертензивна спешност е ХК със съществуваща или заплашваща органна увреда на централна нервна система, бъбреци и/или сърдечно-съдова система. Дефиницията на спешното състояние зависи не толкова от абсолютното ниво на АН, колкото от клиничното състояние, като съпътстващи енцефалопатия, хемолитико уремичен синдром, състояние след бъбречна или сърдечна трансплантация, аневризма или дисекация на аортата и бременност. Много автори приемат, че ХК е налице при стойност на АН над 20% от границите за АХ ІІ степен което съответства на систолно АН над 178 mm Hg за деца дан 16-годишна възраст. Хипертензивна неотложност е ХК без увреда или заплашваща увреда на крайни органи. Тя трябва да се лекува бързо, съобразно препоръките за поведение при АХ. Много вероятна е ВАХ, което налага задълбочени изследвания. След уточняване на причината се започва перорално фармакологично лечение. В детска възраст ХК е рядко състояние, характерно за ВАХ. Типични състояния, протичащи с ХК са хемолитико-уремичен синдром, остра бъбречна недостатъчност, изостряне на вродено бъбречно заболяване, реноваскуларно заболяване, ендокринен тумор (феохромоцитом, болест на Кон, Болест на Къшинг и др.) ятрогения (обемно обременяване), интоксикация, употреба на забранени субстанции, бременност, еклампсия, инсулт, повишено интркраниално налягане, парадоксална хипертония след операция за коарктация на аортата. Типична клинична изява на ХК са: инсулт; загуба на съзнание; нарушение на паметта; дезориентираност; зрителни нарушения; слепота; олиго/анурия; гръдна болка; белодробен едем; дисекация на аортата; еклампсия. Лечение на ХК се извършва в детско интензивно отделение. Едновременно с диагностичните процедури се осигуряват постоянно наблюдение на жизнените показатели и АН и се започва лечение с интравенозни антихипертензивни лекарствени продукти в постоянна инфузия. Необходимо е титриране на дозата, съобразно стойностите на АН. Цел на началното лечение е да се постигне спад на АН с 25-30% за първите 6-8 часа с изключение хепертензивната енцефалопатия, където спадът на АН трябва да е само около 15%. По този начин се избягва внезапния спад в перфузионното налягане, което може да причини катастрофална мозъчна исхемия. Желетелно е осигуряване на два венозни пътя- за прилагане на антихипертензивен лекарствен продукт и за венозни вливания в случай на значим спад на АН. Нормализиране на АН се постига в следващите 24-48 часа. След нормализиране на АН, парентералния лекарствен продукт се заменя с перорален, съгласно препоръките за лечение на АХ (табл.5) . Табл. 7. Антихипертензивни лекарствени продукти при хипертензивна спешност Клас /медиамент Път/доза Начало на забележка действие Директен вазодилататор Natrium nitropruside IV инфузия 0,5-8g/kg/min секунди Инактивира се от светлина Централен алфа агонист Clonidine IV болус 10 мин. Сухота в устата, седиране и 2-6 g/kg/доза ребаунд АХ Бримков диуретик Furosemide IV болус 0,5-5 mg/kg/доза В минути Хипокалемия ACE инхибитор Противопоказан при Enalapril IV болус 15 мин съмнение за билатерална 0,005-0,01 стеноза на бъбречни mg/kg/доза артерии Бета блокер Противопоказан при астма, Esmolol 100-500 g/kg/мин секунди може да причини брадикардия Калциев антагонист Nifedipine Перорално Може да предизвика 0,25mg/kg/доза 20-30 мин непредсказуема хипотония рефлексна тахикардия АСЕ инхибитор Captopril Перорално Противопоказан при 0,1-0,2 mg/kg/доза 10-20 мин съмнение за билатерална стеноза на бъбречни артерии Приложение. 1. Персентилни таблици за момчета. Ограденото в каре съответства на референтните стойности за момчета на възраст 16 години или повече, при които се препоръчват референтни стойности на възрастни. Приложение 2. Персентилни таблици за момичета. Ограденото в каре съответства на референтните стойности за момчета на възраст 16 години или повече, при които се препоръчват референтни стойности на възрастни ГЛАВА ВТОРА. ДЕТСКА ЕНДОКРИНОЛОГИЯ И БОЛЕСТИ НА ОБМЯНАТА Раздел I. ХИПОПИТУИТАРИЗЪМ (МКБ Е23.0; Orpha code 95494 ) 1. Определение: Състояние на частичен или пълен дефицит на хормони на адено- и неврохипофизата в резултат на вроден дефект в развитието, вторично увреждане на хипофиза или хипоталамус или при унищожаване на връзката между тях. 2. Класификация: 2.1. Вродени – дефицит на транскрипционни фактори, отговарящи за развитието на хипоталамус-хипофиза и мозъка. Честота 1:8000 новородени. 2.2. Придобити Правилото на 9 “i” i-atrogenic – най-чест, в резултат на лъчетерапия. i-njury invasive ifection i-solated ischemic idiopatic immunologic i-nfiltrative 3. Клиника: При придобит панхипопитуитаризъм най-рано отпада секрецията на РХ, следван от половите хормони, ТСХ и най-накрая на АКТХ. Последици от дефицит на: РХ - изоставане в растежа; метаболитни нарушения Полови хормони - липсващ пубертет. При изява по време на пубертета липсва прогресия на пубертетното развитие. При момичета с менархе настъпва вторична аменорея, а при момчета - намалено окосмяване в андроген-зависимите зони и редуцирана мускулна маса. Тиреоидни хормони - изоставане в растежа, намалена концентрация/намалена училищна успеваемост, запек, непоносимост към студ, затлъстяване Кортикостероиди - сутрешни хипогликемии, ортостатизъм, гадене, нарастваща уморяемост в рамките на деня, редукция на тегло. АДХ - полидипсо-полиурия. 4. Диагноза: 4.1. АКТХ и сутрешен кортизол; СКУ 4.2. TSH и fT4 4.3. Пролактин 4.4. IGF-1 4.5. Пубертетна възраст - LH , FSH, тестостерон/естрадиол 4.6. Рентгенография на китка за костна възраст 4.7. Диуреза, уринен и плазмен осмолалитет 4.8. МРТ на ЦНС При увреда на хипофиза - ниски тропни и периферни хормони. При увреда на ниво Хипоталамус - нормални/ниски тропни хормони с ниски периферни хормони и висок пролактин. 5. Диагностични тестове: 5.1. Тест с инсулинова хипогликемия - РХ над 10 ng\ml изключва хипосоматотропизъм. При стойност под 10 ng\ml е необходимо подтвърждение с втори тест – аргинин, клонидин или глюкагон (според изискванията на НЗОК). Нарастване на кортизола 2-3 пъти над изходния изключва хипокортицизъм. 5.2. LH-RH тест – основно роля при ДД на конституционално изоставане в растежа и пубертетното развитие и хипогонадотропен хипогонадизъм при момчета. Често децата с начално пубертетно развитие дават предпубертетен отговор на теста, т.е. не може изцяло да се разчита на него. Ако в рамките на теста: - LH е над 5 IU\L или LH>FSH, това изключва хипогонадизъм. - FSH и LH < 0.8 IU\L е в подкрепа на хипогонадизъм. Ако при костна възраст 13 г. при момиче и 15 г. при момче липсва пубертетно развитие, половите хормони са в предпубертетни стойности и DHEA-S е в стойност, отговаряща на календарната възраст /има аксилархе и пубархе/, то със сигурност се касае за хипогонадотропен хипогонадизъм и не е необходим тест. 6. Лечение: 6.1. Хормонзаместителна терапия Поетапно - първо се замества дефицитът на кортикостероиди, след това антидиуретичен хормон, тиреоидният дефицит, този на растежен хормон и накрая на половите хормони. 6.1.1. Кортикостероиди:  Hydrocortisone* – първо средство на избор в доза 8-10 mg/m2/ден на три приема. Предпочитани за лечение на деца са формули Hydrocortisone с възможност за прецизно дозиране - лекарствените продукти Alkindi⃰ – гранули в капсули за отваряне (0,5 mg; 1,0 mg; 2,0 mg и 5,0 mg) и Efmody⃰ капсули с удължено освобождаване (5 mg; 10 mg и 20 mg)  Methylprednisone/Prednisolone - 2 mg/m2/ден на два приема  Prednisone - 2.5 mg/m2/ден на два приема По време на боледуване дозата се увеличава 2 до 3 пъти в зависимост от тежестта на инфекцията. Странични ефекти - ятрогенен Кушинг синдром 6.1.2. Desmopressin (DDAVP) - синтетичен аналог на АДХ Minirin, Miram таблетки от 0.1 mg и 0.2 mg Назален спрей - 2.5 до 10 µg на доза Назални капки -1 до 10 µg на доза Сублингвални разтворими форми - 60 µg, 120 µg, 240 µg Ампули - 4 µg/ml Стартира се с по-ниска доза еднократно вечер и постепенно се увеличава дозата и броя приеми до ефект. Странични ефекти - хипонатриемия с водна интоксикация или миелинолиза (в резултат на бърза корекция) в различни зони на мозъка с неврологични последици. Стартиране на лечение с АДХ при некоригиран кортизолов дефицит увеличава риска от хипонатриемия! 6.1.3. Щитовидни хормони (L-thyroxin tabl. 50, 75, 100,150 µg, Euthyrox 25, 50, µg) - започва се с 25 µg сутрин на гладно и постепенно се повишава до достигане на адекватна заместителна доза. 6.1.4. Рекомбинантен растежен хормон – 0.025-0.035 mg/kg/ден подкожно за предпубертетна възраст и до 0.07 mg/kg/ден за пубертетна възраст. Препарати на човешки рекомбинантен растежен хормон (Somatropin): Генотропин (Genotropine GoQuick 5.3 mg; Genotropine GoQuick 12 mg) Омнитроп (Omnitrope 5 mg/1.5 ml; Omnitrope 10 mg/1.5 ml); Сайзен, нордитропин, хуматроп, и др. препарати – нерегистрирани или неналични у нас. Съществуват няколко препарати за едноседмично приложение с приключили или приключващи клинични изпитвания, чиято маркетингова оторизация предстои (Соматрогон/Engenla, Сомапацитан/Sogroya, Транскон/Skytropha). От вече публикуваните данни от клинични изпитвания за клинична ефикасност и профил на безопасност, вкл. при деца, и от наличния опит в нашата страна е ясно, че освен ефективни и безопасни, тези препарати силно подобряват придържането към терапията на пациентите и оттам, резултатите от лечението. Да се има предвид че стартирането на лечение с РХ може да провокира изявата на предхождащ латентен хипотиреоидизъм и хипокортицизъм! Странични ефекти /много редки/ - доброкачествена интракраниална хипертензия, сколиоза, епифизиолиза на главичката на бедрената кост, панкреатит. 6.1.5. Полови хормони (пълната номенклатура на лекарствените средства е описана в глава „Хипогонадотропен хипогонадизъм”). 6.1.5.1. Тестостерон - Трансдермален гел 5g - най-близък до физиологичния ефект. Стартира се с 2.5 g през ден за 6 месеца 2.5 g ежедневно 6- 12 мес 5 g ежедневно - Депо-препарати 250 mg за мускулно приложение Стартира се с 50 mg/месечно за 6 мес.; следват 100 mg/мес. за 6-12 мес и 250 mg/мес, вкл. като заместителна доза при мъже. Стимулиране нарастване на тестисите при вече напреднало пубертетно развитие. - Спира се терапията с тестостерон. - рекомбинантен FSH 75 IU - три пъти седмично подкожно за 6 мес. - добавя се hCG 1000 U до 2500 U мускулно 2-3 пъти седмично за 6-12 мес. - След 6-12 мес. на комбинирана терапия нормална сперматогенеза може да се поддържа само с hCG. - Терапия с GnRH чрез помпа, имитираща физиологичната секреция в случаи на интактна хипофиза. Дали терапията ще започне с тестостерон или с гонадотропни хормони, зависи от възрастта на пациента и поставените цели. 6.1.5.2. Естрогени - Трансдермални пластири - 25, 50, 75,100 µg Пластирите се сменят на 4 дни Стартира се 12.5 µg за 3-6 мес. и постепенно се повишава според ефекта. Нова стратегия - 6.25 µg (1/4 пластир) при тегло над 55 кг. и 1/8 от пластира при тегло под 55 кг. Поставя се в 22 ч. вечерта и се премахва в 8 ч.на следващата сутрин. При достигане на II ст. по скалата на Танер за пубертетно развитие дозата се удвоява. Доказано най-ефективен за постигане на адекватни за ранен пубертет нива на естрадиол в кръвта. - Перорални препарати - 1 mg; 2 mg Стартира се с 0.25 mg ежедневно и постепенно се повишава според ефекта. 6.1.5.3. Гестагени Добавят се 2-2.5 години след естрогените или по-рано при наличие на менструално кървене. Прогестеронов тест - след 2 години лечение с естрогени 2 пъти по 10 mg за 10 дни Ако няма менструално кървене, се повтаря след 6 мес. Ако има такова, най-удобно е да се премине на лечение с комбиниран естроген/гестаген препарат.(ОКЦ) 6.2. Лечение на основното заболяване при вторичен хипопитуитаризъм Мониториране: 1. Глюкокортикоидна терапия - растежна скорост, BMI, АН, костна възраст, кожни промени - стрии, акне, лабораторни – СКУ, плазмена глюкоза, йонограма, липиден профил. 2. Лечение с АДХ - диуреза, вкл. фракционирано, уринен и плазмен осмолалитет. 3. Тиреоидни хормони - ниво на fT4, който трябва да е в горните граници на нормата. 4. Растежен хормон – растежна скорост, нива на IGF-1, който трябва да е в горните граници на нормата за възрастта, пола и пубертетния стадий; странични явления (глюкозен метаболизъм чрез HbA1c% и др.). 5. Тестостерон - серумно ниво преди следващата инжекция при мускулно приложение и най-рано 1 седмица след промяна на дозата при трансдермално приложение. Периодичен контрол на ПКК, чернодробна функция и липиден профил. 6. Естрогени - серумно ниво на естадиол и пубертетни признаци. Раздел II. ВРОДЕН ХИПОГОНАДОТРОПЕН ХИПОГОНАДИЗЪМ (МКБ Е23.0, ORPHA: 238666, 478, 174590, 181390, 3157, 921, 95702, 110) 1. Въведение: Вроденият хипогонадотропен хипогонадизъм (ВХХ) се дължи на нарушение на синтезата, секрецията или действието на гонадотропин рилийзинг хормона (GnRH). Характеризира се с късен или липсващ пубертет и нарушения на фертилитета. Може да бъде изолиран или съчетан с други аномалии – цепки на устните и небцето, агенезия на зъбите, аномалии на ушите, бъбречна агенезия, скелетни аномалии и други. Комбинацията от ВХХ и аносмия или хипоосмия е известна като синдром на Kallmann. ВХХ се среща 3-5 пъти по-често при мъжкия пол. При 10-20 % от пациентите може да има спонтанно възстановяване на секрецията на GnRH и репродуктивната функция. 2. Форми на ВХХ 2.1. Дефицит на GnRH с нарушение на обонянието • Синдром на Kallmann 2.2. Изолиран дефицит на GnRH (нормално обоняние) • Нормоосмичен ВХХ 2.3. Комплексни синдроми, включващи ВХХ • Комбиниран дефицит на хипофизарни хормони • Септо-оптична дисплазия • CHARGE синдром • Вродена надбъбречна хиполазия с ХХ • Синдром на Bardet-Biedl • Други 3. Клинична картина и диагноза 3.1. В детска възраст: При момчета – крипторхизъм и микропенис. При момичета – няма специфични клинични симптоми. 3.2. В юношеска възраст: Късен пубертет – обем на тестисите < 4 мл при момчета на възраст 14 г.; липса на телархе при момичета на възраст 13 г. В повечето случаи има пълна липса на пубертетно развитие, много по рядко се наблюдава арест на пубертета след нормалното му начало. Липсва пубертетен растежен скок. Пациентите имат евнухоидни телесни пропорции. При момчетата липсва или има минимална вирилизация и либидото е ниско. При момичетата най-честите оплаквания са липса на бюст и първична аменорея. Пациентите често имат ниско самочувствие, нарушено психо-сексуално развитие и понякога проблеми с половата идентичност. При синдромния ВХХ може да се установят цепки на устните и небцето, нарушено обоняние (синдром на Kallmann), нарушение на слуха, бимануална синкинезия (огледални движения), крипторхизъм, микропенис и др. 3.3. При възрастни: Понякога ВХХ се диагностицира в зряла възраст по повод на инфертилитет или остеопоротични фрактури. Късната диагноза може да се дължи на неразпознаване навреме или нежелание на пациентите да търсят медицинска помощ. 4. Лабораторна диагностика: Хормонален анализ (08:00-10:00 ч.) – LH, FSH, тестостерон или естрадиол, пролактин, FT4, TSH, кортизол, IGF-1 и IGFBP3; Специални ендокринни тестове – серумен инхибин B, AMH, INSL3, GnRH и/или hCG тест; Спермограма; Чернодробна функция, бъбречна функция, възпалителни маркери (трансаминази, урея, ПКК, CRP, СУЕ, фекален калпротектин); Скрининг за целиакия; Скрининг за натрупване на желязо (феритин, ТЖСК и др.) 5. Образна диагностика: Костна възраст; ЯМР на мозъка – хипоталамохипофизарни лезии, олфакторни булбуси и сулкуси, оптични нерви, вътрешно ухо; Ехография – тестиси, матка, яйчници, бъбреци (унилатерална агенезия); Остеодензитометрия (DEXA). 6. Генетична диагностика: Кариограма; Array CGH (Comparative Genome Hybridization); Генетичен скрининг – мутации на специфични гени (KAL1, GNRHR, KISS1R, TACR3, PROKR2 и др.). 7. Лечение на ВХХ. 7.1. Цели В кърмаческа и детска възраст: При засегнатите момчета лечението се фокусира върху тестикуларния десцензус и растежа на пениса. Съвременните препоръки са хирургична орхидопексия между 6-12 мес. възраст. За лечение на микропенис се прилагат краткотрайни курсове с тестостерон (дихидротестостерон или тестостеронови естери) в ниска доза при пациенти на възраст между 1-6 мес. – например 25 mg i.m. мес. за 3 месеца. Като страничен ефект може да се наблюдават ерекции, но поради кратката продължителност на лечението то не води до вирилизация и поява на вторични полови белези. При подрастващи и при възрастни: Целта на лечението е да се индуцират вирилизация или естрогенизация и нормално сексуално функциониране, да се стимулира растежа, да се подобри костното здраве, да се осигури фертилност и да се подобри психологичното и емоционалното състояние на пациентите. 7.2. Видове препарати 7.2.1. Андрогени: 7.2.1.1. Omnadren, 250 mg маслен разтвор за интармускулно приложение. Една ампула от 1 ml съдържа Testosterone propionate 30 mg, Testosterone phenylpropionate 60 mg, Testosterone isocaproate 60 mg и Testosterone decanoate 100 mg. 7.2.1.2. Androgel, 50 mg, гел в саше за приложение върху кожата. Едно саше съдържа 50 mg Testosterone. 7.2.1.3. Undestor, 40 mg, капсули. Една капсула съдържа 40 mg Testosterone undecanoate. 7.2.2. Естрогени: 7.2.2.1. Estrofem, 1 и 2 mg, филмирани таблетки. Всяка таблетка съдържа 1 или 2 mg Estradiol hemihydrate. 7.2.2.2. Dermestril, 25, 50 и 100 µg трансдермални пластири. Всеки пластир съдържа 25, 50 или 100 µg Estradiol hemihydrate и отдава по 25, 50 или 100 µg estradiol за 24 ч. 7.2.2.3. Climara, трансдермални пластири. Всеки пластир съдържа 3,9 mg Estradiol hemihydrate. За 24 ч. освобождава 50 µg estradiol. 7.2.2.4. Oestrogel, 0,06 %, гел за прилагане върху кожата. Съдържа Estradiol hemihydrate. Едно нанасяне (2,5 g) дневно доставя 1,5 mg estradiol. 7.2.3. Прогестини: 7.2.3.1. Duphaston, 10 mg, филмирани таблетки. Всяка таблетка съдържа 10 mg Dydrogesterone. 7.2.3.2. Primolut-Nor, 5 mg, таблетки. Всяка таблетка съдържа 5 mg Norethisterone acetate. 7.2.3.3. Orgametril, 5 mg, таблетки. Всяка таблетка съдържа 5 mg Lynestrenol. 7.2.3.4. Urogestan, 100 mg, меки капсули за перорално и вагинално приложение. Всяка капсула съдържа 100 mg Progesterone. Лечението с андрогени при момчета трябва да започне бързо след поставяне на диагнозата (от 12 годишна възраст). Обикновено се започва с ниски дози, например 50 mg Omnadren месечно или 10 mg Androgel през ден или 40 mg Undestor дневно. Постепенно дозата се повишава да пълната заместителна доза за възрастни в рамките на 18-24 месеца (в зависимост от възрастта при започването на терапията). Противопоказания и странични ефекти на андрогените Противопоказания за лечение с тестостероновите препарати са свръхчувствителност към тестостерон или някои от помощните вещества, суспектен или установен карцином на простатата или на млечната жлеза. Най-честите странични ефекти от тестостероновата терапия са гинекомастия, акне, агресивност и полицитемия. При трансдермалната форма може да се наблюдават кожни реакции на мястото на приложение – еритем, суха кожа. Трябва да се вземат мерки и за избягване на тестостеронов трансфер върху други хора, което става при близък кожен контакт. При пероралната форма могат да се наблюдават странични реакции от гастроинтестиналния тракт (гадене, флатуленция), които се дължат на помощната съставка олеинова киселина. Оценка на ефекта от андрогенната терапия По време на лечението се провежда периодично клинично и лабораторно мониториране на пациентите. Клинично се проследяват гениталното развитие, растежа, вирилизацията, сексуалното функциониране. Лабораторното мониториране включва изследване на сутрешното серумно ниво на тестостерона, нивата на LH, FSH и инхибин В, хематокрита, при възрастни пациенти – нивото на PSA. При момичетата пубертетът се индуцира чрез приложение на перорален или (за предпочитане) трансдермален естрадиол (естрадиол хемихидрат). Лечението започва най-рано към 10 годишна възраст, с малки дози – 25 µg Estrofem дневно или 0,05-0,07 µg/kg трансдермален естрадиол през нощта. При по-големи момичета, при които развитието на гърдите е приоритетно, се започва с по-големи дози – 50 – 100 µg Estrofem или 0,08-0,12 µg/kg трансдермален естрадиол. Дозата на естрадиола постепенно се повишава в рамките на 12-24 месеца, след което (или след първото менструално прокървяване) се добавя цикличен гестаген (например 200 mg Urogestan или 10 mg Primolut-Nor или 20 mg Duphaston) за 14 дни от цикъла. Противопоказания и странични ефекти на естрогена и прогестините Противопоказания за лечение са наличие на хормонозависими малигнени заболявания (карцином на млечната жлеза, ендометриален карцином), предшестващ или настоящ венозен тромбоемболизъм, активно чернодробно заболяване, свръхчувствителност към лекарствените или помощните вещества, порфирия. Най-честите нежелани ефекти на естрогените и прогестините са напрежение/болки в гърдите, коремна болка, отоци, главоболие; рядко може да има нарушение на зрението, венозем емболизъм, диспепсия, повръщане, флатуленция, холелитиаза, обрив или уртикария. Употребата на естрогени е свързана с повишен риск от карцином на млечната жлеза, като при комбинация с прогестини рискът допълнително се увеличава. Оценка на ефекта от естроген/прогестиновата терапия Мониторирането на лечението е клинично (развитие на гърдите, растеж, естрогенизация, феминизиране на тялото, менструация, либидо и сексуално функциониране, костно здраве и др.) и лабораторно (серумни нива на LH, FSH, естрадиол, инхибин В и АМН). По European Consensus Statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism – pathogenesis, diagnosis and treatment. Boehm, U. et al. Nat. Rev. Endocrinol. 21 July 2015; doi:10.1038/nrendo.2015.112 Раздел III. ДЕЦА, РОДЕНИ МАЛКИ ЗА ГЕСТАЦИОННАТА СИ ВЪЗРАСТ, БЕЗ ПОСТНАТАЛНО НАВАКСВАНЕ В РАСТЕЖА (МКБ Р05.0) 1. Определение Като родени малки за гестационната си възраст (МГВ) деца се определят родените с тегло и/или ръст <2SD спрямо съответния стандарт (за доносени от едноплодни бременности, границите за раждане с малки размери са уточнени при момичета като тегло <2500 g и ръст < 47.5 cm (дължина) , а при момчета – <2750 g, <48 cm. МГВ децата могат да бъдат както доносени, така и недоносени. Представляват според различни източници около 6 до 10% от новородените, като по български данни са около 6.5%. Перинатално предствят някои проблеми, но като цяло са с по-малка заболяемост от недоносените според срока на бременността деца. 2. Диагноза Диагнозата се поставя чрез съпоставяне на размерите при раждане с референтен стандарт. Трябва да се има предвид, че някои синдроми и генетични заболявания също водят до раждане с малки за гестационната възраст размери. При някои още при раждането са налице характерни стигми, улесняващи диагнозата (см на Patau, Edwards, костни дисплазии и др.). При повечето, обаче, диагнозата изисква или ранно генетично изследване (скрининг), или време за натрупване на синдромните белези (синдром на Silver-Russell, с-м на Turner и др.). В множество проучвания от различни страни и континенти, вкл. от България, около 10-11% от родените МГВ деца не наваксват постнатално в растежа си. Тези, които успяват, го правят най-често до 3-6 мес. Възраст и най-късно до 3-4 год. Възраст. Родените МГВ деца, особено без постнатално наваксване в растежа, са застрашени от морбидност като възрастни, често на фона на постнатално, започващо предпубертетно ● около 8 год. Възраст, затлъстяване. Сред заболяванията при възрастни преобладават артериалната хипертония, исхемична болест на сърцето и диабет. Други описани по-късни усложнения са изоставане и по-късно (до 18 год. Възраст) наваксване в нервно-психическото развитие, остеопороза и др. Особеност е сравнително ранното, на фона на малки телесни размери, макар и в относително нормална възраст, пубертетно съзряване. При някои синдроми (Silver-Russell, Temple и др.) то настъпва около 8 -9 годишна възраст, но изключително рано, съотнесено към достигнатите ръст и тегло. Сумарният ефект от липсата на наваксване и отн. ранния пубертет е ниският краен ръст, като родените МГВ съставляват ¼ от всички ниски при завършване на растежа и висцералното затлъстяване, свързано с метаболитен и сърдечносъдов риск. 3. Лечение От много години родените МГВ деца без постнатално наваксване в растежа са обект на лечение с РХ, а от началото на века има официално разрешение за това лечение от Европейските регулаторни органи (ЕМА) и FDA. Пациентите от първоначалните проучвания вече са достигнали крайния си ръст. Освен свързано с растежа в детството, това лечение представлява превенция на сърдечно-съдовите и метаболитни заболявания в зряла възраст, доказано свързани с лошия пре-и постнатален растеж. При лекуваните с РХ се открива подобрен СС и метаболитен рисков профил, като се предотвратяват по-нататъшни здравни неблагополучия. От 2003 г. родените МГВ деца без постнатално наваксване в растежа подлежат на лечение с растежен хормон. Лечението цели наваксване в растежа на височина и развитието на мускулатурата. При редица синдроми, лечението с РХ води до по-ранно наваксване в нервно-психическото развитие. Критерии за прилагане на лечение с растежен хормон Според европейското разрешение за използване на РХ при МГВ деца трябва да са налице следните критерии, за да се провежда такова лечение: • Нисък ръст при изследването (SDS <-2.5). • Ръст и/или тегло при раждането <-2 SD. • Настоящ ръст <-1 SD спрямо прицелния (среднородителски) ръст. • Липса на постнатално наваксване в растежа (растежна скорост <0 SDS през предходната година). • Възраст ≥ 4 години, като има редица проучвания и практика в европейските страни за по-ранно начало – около 2 год. възраст. • Одобрената доза от ЕМА е 0,035 mg/kg/ден, като при липса на ефект тя може да се повишава максимално до 0,067 mg/kg/ден (доза, одобрена от FDA). Използвани препарати: • Човешки рекомбинантен растежен хормон (Somatropin) Генотропин (Genotropine GoQuick 5.3 mg; Genotropine GoQuick 12 mg) Омнитроп (Omnitrope 5 mg/1.5 ml; Omnitrope 10 mg/1.5 ml) Сайзен, нордитропин, хуматроп, и др. препарати – нерегистрирани у нас Странични явления – главоболие, задръжка на течности, засилване на сколиоза и асептична некроза на стави, повишение на кръвната глюкоза, повишено вътречерепно налягане и др. Всички чести странични явления се мониторират по време на терапията. Съществуват няколко препарати за едноседмично приложение с приключили или приключващи клинични изпитвания, чиято маркетингова оторизация предстои (Соматрогон/Engenla, Сомапацитан/Sogroya, Транскон/Skytropha). От вече публикуваните данни от клинични изпитвания за клинична ефикасност и профил на безопасност, вкл. при деца, и от наличния опит в нашата страна е ясно, че освен ефективни и безопасни, тези препарати силно подобряват придържането към терапията на пациентите и оттам резултатите от лечението. Проследяване на ефекта от лечението. По отношение на РХ – растежна скорост, костно съзряване, други хормонални нива, HbA1c, при нужда – очни дъна. При развитие на ранен пубертет (или относително ранен според телесните размери и прогнозирания краен ръст), лечението е с LHRH агонисти. То е описано подробно в глава „Преждевременен пубертет”. Раздел IV. ПРЕЖДЕВРЕМЕНЕН ПУБЕРТЕТ (МКБ Е22.8; Е30.1; Е30.8) По дефиниция това е пубертетно съзряване, което настъпва преди 8 г. у момичета и преди 9 г. при момчета, като е необходимо да е налице поне един вторичен полов белег. 1. Класификация и представяне 1.1. Истински (пълен) централен преждевременен пубертет (ЦПП) Следва нормалната ос на хипоталамо-хипофизо-гонадно развитие, но настъпва извън нормалната възраст. ➢ Идиопатичен ЦПП. Най-честата форма на ПП, с преобладаващо засягане на момичетата, без патологична причина. При фамилни случаи са описани MKRN3 мутации. Протича в нормална последователност, но по-бързо от физиологичното. Във възрастта под 4 - 5 год. обикновено липсва пубархе. ➢ Патологичен (вторичен) ПП. Наблюдава се равномерно засягане на момчета и момичета (лезии на ц.н.с., хидроцефалия, хамартома и др.) 1.2. Периферен (частичен) преждевременен пубертет (псевдопубертет) 1.2.1. Изосексуален (с вторични полови белези, характерни за съответния пол): ● Преждевременно телархе. Изолирано увеличение на гръдните жлези, срещано най-често във възрастта до 2 години. Често протича с флуктуация в твърдостта и големината на жлезите, както и асиметрично засягане. Физиологично явление, което не изисква лечение. Гръдните жлези не бива да се травмират! ● Телархе вариант. Процесът е по-изразен, като може да има и допълнителни прояви (по-изразено израстване на ръст, ускорение в костното съзряване и лабораторни промени – увеличение в нивото на естрадиол и FSH. Обикновено е преходно, но понякога преминава към ЦПП. ● Свръхизразено адренархе. Адренархето е физиологичен процес на увеличение на секрецията на надбъбречни андрогени и при двата пола около 6 до 8 г. възраст, като по-често се среща при момичета. При някои деца процесът е по-изразен и може да е видим с поява на пубисно и аксиларно окосмяване, и мирис на потта. Не се нуждае от лечение. Удачно е децата да се наблюдават от детски ендокринолог, защото това може да е първата проява на некласическа вродена надбъбречна хиперплазия (ВНХ) или синдром на поликистозни яйчници (СПКЯ). ● Преждевременно менархе. Циклично маточно кървене при липса на други пубертетни белези. Може да е свързано с някои синдроми (напр. с-м на McCune-Albright) или други въздействия (напр. при нелекуван първичен хипотиреоидизъм). ● Периферен пубертет при момчета. Появяват се характерните за мъжки пубертет белези, но без увеличение в обема на тестисите. Обикновено се дължи на продуциращи андрогени тумори от тестикуларен, надбъбречен и др. произход, експозиция на тестостерон и на нелекувана ВНХ. 1.2.2. Хетеросексуален (с вторични полови белези, характерни за другия пол): При момичета Настъпва вирилизация (окосмяване в типично „мъжки” области, задълбочаване на гласа, промяна в телесните пропорции). Липсва или изостава развитието на гръдните жлези, както и менархе. Обикновено се дължи на продуциращи андрогени тумори от яйчников и др. произход, неразпозната/нелекувана ВХН, експозиция на медикаментозен тестостерон (неволна или осъзната) и др. При момчета Феминизация (изтъняване на гласа, изчезване/намаляване на окосмяването, уголемяване на гръдните жлези). Обикновено е свързана с феминизиращи адренални аденоми и др., рядка форма на ПП. 2. Диагноза 2.1. Ауксология (ускорена растежна скорост; съобразяване с таргетния ръст). При липса на записани данни за растежа – наблюдение от 3 до 6 месеца минимално. 2.2. Стадиране по Tanner на вторичните полови белези. 2.3. Костна възраст (ускорена). 2.4. Хормонални изследвания. При ЦПП са увеличени LH, FSH и естрадиол/тестостерон. В началните стадии на ЦПП доказателствен може да е само тест с LHRH или LHRH агонист. 2.5. Ултразвуково изследване на малък таз. Обръща се внимание на обема на яйчниците (>2 cm3), вид на яйчниците, съотношение шийка:тяло на матката, наличие на централно ехо от налична лигавица. 2.6. Образно изследване на ц.н.с. Изключва патологични процеси, водещи до ЦПП, както и да верифицира нормална находка преди започване на лечението при идиопатичен ЦПП (предпочита се ЯМР). Откриването на малки аденоми (до 4 - 5 mm, т. нар. инциденталоми) на ЯМР не е противопоказание за лечение и подлежи на проследяване в следващите 6 - 12 месеца. 2.7. Допълнителни изследвания за изключване на други причини (напр. изследване на щитовидни хормони и TSH при данни за първичен хипотиреоидизъм; изследване за чХГ за изключване на секретиращи тумори и др.). 3. Лечение ЦЕНТРАЛЕН ПРЕЖДЕВРЕМЕНЕН ПУБЕРТЕТ Лечението на ЦПП се провежда с LHRH агонисти. 3.1. Цели на лечението: 3.1.1. да предотврати ранния пубертетен растежен скок с ранно съзряване на растежния хрущял и така да предпази от нисък краен ръст; 3.1.2. да предотврати психологичните и хигиенни последици от твърде ранния пубертет; 3.1.3. да предотврати развитиет на СПКЯ, описан при нелекувани жени с ранен пубертет. 3.2. Препарати 3.2.1. Decapeptyl depot 3.75 mg. Препаратът представлява triptorelin acetate 3.75 мг и разтворител. Поставя се и.м. на 28 дни, като при невъзможност за потискане на пубертета интервалите на поставяне могат да се скъсят до 21 или до 14 дни. По-често използван напоследък и по-ефективен при същия профил на безопасност е Decapeptyl depot 1 1 . 2 5 mg, който се поставя и.м. веднъж на 3 месеца. 3.2.2. *Lucrin depot 3.75 mg. (Leuprorelin acetate). Дозира се от 1 до 4 инжекции месечно (и.м. на 28 дни) в зависимост oт теглото на детето и от ефекта, който се преоценява периодично. Според краткта характеристика на продукта, най-добре е общата доза да се инжектира наведнъж, но има съобщения и за приложение на 21 и 14 дни. По-често използван напоследък и по-ефективен при същия профил на безопасност е Lucrin depot 1 1 . 2 5 mg, който се поставя и.м. веднъж на 3 месеца. 3.2.3. **Histrelin implant – използва се в света и основно в САЩ. Високофективен в потискане на пубертета, подменя се на 12 месеца. 3.3. Противопоказания и странични явления Лечението с LHRH агонисти няма абсолютни противопоказания, освен алергични реакции към препаратите. Описани са малко странични явления – силно главоболие до pseudotumor cerebri, алергични реакции и др. 3.4. Особени категории Има състояния, при които пубертетът не настъпва в посочените по-горе възрасти, но е патологично ранен на фона на достигнатия ръст и степен на зрелост. При тези състояния международните консенсуси изискват да се прилага временно лечение с LHRH агонисти: • Синдром на Silver-Russell (Wakeling et al, Nat Rev Endocrinol, 2017) • Някoи форми на изолиран дефицит на растежен хормон (Saggese et al, J Clin Endocrinol Metab, 2001). • Синдром на Prader-Willi (Ludwig et al, Arch Endocrinol Metab, 2016) 3.5. Оценка на ефекта от терапията и продължителност на лечението • Първоначално LHRH агонистите силно стимулират секрецията на LH и FSH от предната хипофиза, което може да доведе до засилване на пубертетните белези в зависимост от достигнатия стадий, вкл. до менструално кървене при дете с централно ехо ³8 mm. • Растежната скорост намалява до предпубертетна за перидоа на лечението. • Някои от пубертетните белези могат да претърпят известно обратно развитие при дълготрайно потискане (напр. гръдните жлези намаляват плътността си, изчезва бялото течение, спонтанните ерекции и пр.). 3.6. Прекратяване на лечението Към момента няма единно становище кога да се прекрати лечението. В някои международни консенсуси при особени категории пациенти е посочена календарна възраст (напр. за с-м на Silver-Russell – минимум до 12 г. възраст). Решението е сложно и се базира на индивидуалните физически, клинични, свързани с основно заболяване, психологични и др. особености на пациента. Съобщенията в литературата най-често съобщават за подходяща възраст за спиране на лечението тази, базирана на костна възраст около 12 г. за момичета и 13 г. за момчета. В решението за спиране задължително участват семейството и детето (Euster EA, J Endocrine Soc, 2019). 3.7. Лечение при периферни (частични) форми на пубертет 3.7.1. При предизвикан от тумори ПП – лечение (хирургично, лъчетерапия) на основното заболяване. 3.7.2. За потискане на нивото на тестостерон – Cyproterone acetate (Androcur) tabl. 10 mg, 50 mg (вж. надбъбречни жлези). 3.7.3. За потискане на андрогенната продукция от надбъбречната жлеза (ВНХ) – Hysdrocortisone (вж. надбъбречни жлези). Раздел V. ВИТАМИН Д ДЕФИЦИТ И ВИТАМИН Д-НЕДОИМЪЧЕН РАХИТ (МКБ E55.0) Недостигът на витамин Д и калций понастоящем е често срещан здравен проблем в световен мащаб, свързан с развитието на витамин Д-недоимъчен рахит и остеомалация, които могат да окажат значително влияние върху здравето, растежа и развитието както в кърмаческа така и в по-късна детска възраст. Съвременните консенсусни препоръки „Global Consensus Recommendations on Prevention and Management of Nutritional Rickets” 2016, са изградени на базата на доказателства от научни изследвания и целят да предоставят насоки на здравните специалисти за превенция, диагностика и лечение на тези състояния. 1. Определение Витамин Д-недоимъчният (хранителен) рахит представлява разстройство на хондроцитната диференциация с последващо нарушение на правилната минерализация в областта на растежните епифизарни плочки и образуване на неминерализирана остеоидна тъкан. Причинява се от дефицит на витамин D и/или нисък прием на калций при деца (калциопеничен рахит). Диагнозата на рахита се основава на анамнеза, физикален преглед, биохимични тестове и се потвърждава рентгенографски. 2. Клинични белези на рахит: 2.1. Рахитични гривни - разширяване на дисталните метафизи на китката и глезена 2.2. Персистираща широко отворена голяма фонтанела 2.3. Забавено изникване на зъбите (липса на резци след 10 мес. възраст, липса на молари > 18 месеца) 2.4. Деформация на краката (genu varum, genu valgum, ветровидна деформация) 2.5. Рахитична броеница (разширени костохондрални стави) 2.6. Харисонова бразда, камбановиден гръден кош 2.7. Краниотабес (омекотяване на черепните кости - хлътване при палпация на краниалните кости, обикновено през първите 3 месеца) 2.8. Забавен линеарен растеж 2.9. Мускулна хипотония и забавено моторно развитие 2.10. Безпокойство и раздразнителност, повишена потливост 2.11. Хипокалцемични гърчове и тетания 2.12. Дилатативна кардиомиопатия при новородени от майки, дефицитни на вит Д 3. Рентгенологични характеристики: 3.1. Разширяване на растежната плочка 3.2. Груба трабекуларна структура на метафизите с неравни очертания 3.3. Остеопороза 4. Класификация за статуса на витамин Д, основана на нивата на серумния 25- хидроксивитамин D (25OHD): 4.1. Достатъчно количество > 50 nmol / L 4.2. Недостатъчно количество 30-50 nmol / L 4.3. Дефицит < 30 nmol /L Витамин Д токсичност се приема при наличие на хиперкалциемия и нива на 25 (ОН) вит Д > 250 nmol/L, в съчетание с хиперкалциурия и потиснат PTH (паратхормон). 5. Калциев внос за превенция развитието на рахит: ● Кърмачета от 0-6 месеца – 200 мг/дн; кърмачета от 6-12 месеца 260 мг/дн ● За кърмачета над 12 месечна възраст, независимо от нивата на 25 (ОН) вит Д, калциев прием < 300 мг/дн увеличава риска от развитие на рахит ● За кърмачета над 12 месечна възраст се калциевият прием се приема за: ● Достатъчен > 500 мг/дн ● Недостатъчно количество 300-500 мг/дн ● Дефицит < 300 мг/дн 6. Превенция и лечение на вит Д-недоимъчен рахит и остеомалация 6.1. Внос на 400 Е (10 µg) вит Д дневно е достатъчен за профилактика на развитието на рахит и се препоръчва за всички кърмачета до навършване на 1 годишна възраст, независимо от начина на хранене 6.2. Над 1 годишна възраст, всички деца и възрастни имат необходимост от прием на 600 Е (15 µg) вит Д с храната или като суплементация (съгласно препоръките на Institute of Medicine, IOM) 6.3. Лечение на вит Д-недоимъчен рахит: 6.3.1. минимална доза вит Д 2000 Е (50 µg), за минимум 3 месеца 6.3.2. оралният внос на вит Д се предпочита пред i.m. приложение, поради по-бързото възстановяване на нивата 25 (ОН) вит Д 6.3.3. при ежедневно приложение на, използването на препарати на вит Д2 и Д3 е с еднакъв ефект 6.3.4. когато се прилагат единични високи дози, препарати на вит Д3 се предпочитат, т.к. вит Д3 е с по-дълъг полуживот 6.3.5. 500 мг/дн калций чрез храната или като суплементация 7. Лечебни схеми и дози на вит Д за вит Д-недоимъчен рахит Възраст Дневна доза Единична Поддържащи (3 мес) доза дози < 3 месеца 2000 Е Не се 400 Е препоръчва 3-12 месеца 2000 Е 50 000 Е 400 Е 3000-6000 Е 150 000 Е 600 Е > 12 месеца до 12 год. > 12 години 6000 Е 300 000 Е 600 Е µg, числото в Е трябва да се раздели на 40 8. Бременност и кърмене 8.1. Бременните жени следва да приемат вит Д по 600 Е/дн, което подсигурява адекватни майчини нива на 25 (ОН) вит Д, особено у такива с риск за вит Д дефицит, за да се предотврати увеличаването на алкалната фосфатаза на кръв от пъпната връв, увеличаването на размера на голямата фонтанела, развитието на неонатална хипокалциемия и вроден рахит 8.2. Бременните жени не трябва да приемат повече калций отколкото са препоръките за прием на калций при небременни. 8.3. Нивата на серумния калций по време на бременност и кърмене не влияят на концентрацията на калций в майчиното мляко. 9. Лекарствени продукти, които могат да се използват за профилактика и лечение На пазара винаги трябва да има лекарствени продукти, съдържащи вит. Д (Д2 или Д3) в приблизителна концентрация 400-500 UI (10-12.5 µg) на капка. П р е п о р ъ ч в а с е и з п о л з в а н е т о н а лекарствени продукти, а не на хранителни добавки! Раздел VI. OSTEOGENESIS IMPERFECTA (МКБ Q 87.0, ORPHA: 666) 1. Дефиниция Остеогенезис имперфекта (Q78.0) е най-разпространената форма на вродена, първична остеопороза, характеризираща се с ниска костна плътност и повишен фрактурен риск. Среща се с почти еднаква честота по света - средно 1 на 15 000 – 20 000 раждания. 2. Класификация Съвременната класификация, предложена в края на 70-те години от група австралийски учени начело с D. Sillence (7): ● тип OI (OMIM 166200) най-леката форма, 50-60% от OI популацията. Първите фрактури настъпват около прохождането, а след спиране на растежа честотата им рязко намалява. Ръстът най-често е нормален или леко компрометиран, сините склери са обичайна находка, но зъбното засягане – dentinogenesis imperfecta (DI) може да липсва. Прешленните фрактури обаче не са рядкост и могат да доведат до оформянето на кифосколиози. ● тип OI (OMIM 166210) e най-тежката, летална форма. Още вътреутробно са налице множество фрактури на ребрата и крайниците водещи до тежки скелетни деформации. ● тип OI (OMIM 259420) е най-тежката форма сред тези, които преживяват неонаталния период. Вътреутробните и интрапартални фрактури са правило. Настъпват тежки и прогресиращи деформации на целия скелет - гръбначен стълб, гръден кош, силно скъсени крайници, особен фациес и форма на главата. Високата фрактурна честота се задържа и в зряла възраст, DI e много честа. Инвалидизацията и леталитета са високи. ● тип OI (OMIM 166220) обхваща среднотежките случаи, и се характеризира с голяма вариабилност на засягането и нормални, бели склери. (1-6) Наскоро описана като V тип OI (OMIM 610967) е още една АД форма (мутации на IFITM5 гена), отличаваща се с развитието на хиперпластични калуси на местата на счупванията и вкалцявания на интеросеосната мембрана в областта на предмишниците с ограничаване на супинацията и пронацията. (7-13) 3. Диагноза Диагнозата на OI и определянето на типа на засягане се основава най-вече на анамнезата, клиничния преглед и радиографските изследвания. 3.1. Мускулно-скелетни симптоми 3.1.1. Повече от 2 фрактури, особено прешленни или засягащи долните крайници, счупвания настъпили преди прохождането или такива локализирани в метафизарните отдели на тръбестите кости са силно суспектни за наличие на подлежащо костно заболяване. (1, 4, 5, 6). - 3.1.2. костни болки, 3.1.3. изоставане в растежа, 3.1.4. повишена ставна халтавост, 3.1.5. намалена мускулна сила. 3.2. Извънскелетните изяви 3.2.1. намаление на слуха - обикновено с начало в по-късна възраст; около 10% от болните обаче имат ранни нарушения на слуха, поради което при всички деца навършили 10 годишна възраст се препоръчва провеждането на аудиометрични изследвания на всеки 3 години; 3.2.2. сини склери са типичен, но незадължителен белег - до 6 месеца са обичайна находка, а до 1 годишна възраст може да се намерят и при някои здрави деца; 3.2.3. лесни кръвонасядания - резултат от кожния свръхеластицитет и съдовата малостойност; 3.2.4. зъбното засягане - dentinogenesis imperfecta (DI), се намира в около половината от болните като по-тежко е засегнато млечното съзъбие; DI се дължи на некачествения зъбен дентин - зъбите са с мътна, леко розовееща или сивееща оцветка, на места сякаш прозират. (1, 4, 5, 6) 4. Изследвания 4.1. Образните методики - рентгенологичните изследвания (генерализирана остеопороза, промени в снимки на черепа и при латерални рентгенографии на гръбначния стълб и др.) 4.2. Oстеометричните изследвания - доказват обикновено изразен дефицит на костна минерализация. За целта се използва z-score система, при която при изчисленията в съображение влизат не само възрастта и полът на детето, но и голям брой антропометрични параметри. Според последната дефиниция на ISCD (International Society of Clinical Densitometry) определението за остеопороза в детска възраст изисква съчетанието между клинично значима фрактура и z-score < -2. 4.3. Генетични изследвания - преценката дали, какви, кога е на експертен център/група. 5. Диференциална диагноза Новородени Ахондрогенеза, танатофоната скелетна дисплазия и асфиктичната торакална дисплазия, муколипидоза (I-cell disease), ранни инфантилни форми на хипофосфатазия. Кърмачета, малки деца Витамин Д-резистентени рахит, остеопетрозис По-големи деца Идиопатична ювенилна остеопороза (IJO), форма Osteoporosis-Pseudoglioma Syndrome (OPPG), OMIM 259770. 6. Наблюдение и проследяване Основни правила За всички пациенти с OI най-тежкият период на заболяването остава годините на детството - честотата на фрактурите е най-висока, настъпват тежки скелетни деформитети и инвалидизация, растежа и физическото развитие изостават, намаляват възможностите за самообслужване. Затруднена е училищната и социална интеграция. Съвременното, качественото проследяване и лечение на тези пациенти изисква задължителен мултидисциплинарен подход с участието на детски ендокринолог, ортопед, зъболек