НАРЕДБА № 69 за изискванията за Добрата производствена практика при производство на ветеринарномедицински продукти

НАРЕДБА № 69 за изискванията за Добрата производствена практика при производство на ветеринарномедицински продукти В сила от 16.06.2006 г. Издадена от министъра на земеделието и горите Обн. ДВ. бр.49 от 16 Юни 2006г., изм. ДВ. бр.6 от 22 Януари 2010г., изм. ДВ. бр.85 от 29 Октомври 2010г., изм. ДВ. бр.66 от 26 Август 2011г., изм. и доп. ДВ. бр.91 от 4 Ноември 2014г., изм. и доп. ДВ. бр.32 от 21 Април 2017г., изм. и доп. ДВ. бр.48 от 18 Юни 2019г., изм. и доп. ДВ. бр.104 от 15 Декември 2023г., изм. и доп. ДВ. бр.18 от 1 Март 2024г. Чл. 1. (1) (Доп. - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) С тази наредба се определят изискванията за Добра производствена практика (ДПП) при производството на ветеринарномедицински продукти (ВМП) и активни субстанции, използвани като изходни суровини за производство на ВМП съгласно приложението. (2) (Изм. - ДВ, бр. 6 от 2010 г., изм. - ДВ, бр. 66 от 2011 г., в сила от 26.08.2011 г.) Българската агенция по безопасност на храните (БАБХ) контролира съответствието на производството на ВМП и на активни субстанции, използвани като изходни суровини, с изискванията на тази наредба. Чл. 2. (1) Производителят на ВМП организира производствения процес в съответствие с изискванията за ДПП и спазва условията, при които е издаден лицензът за производство на ВМП. (2) (Изм. - ДВ, бр. 66 от 2011 г., в сила от 26.08.2011 г.) Внасянето на ВМП се извършва съгласно чл. 343 - 362 от Закона за ветеринарномедицинската дейност (ЗВД), като вносителят гарантира, че те са произведени при спазване на изискванията за ДПП, определени в наредбата, или най-малко еквивалентни на тези изисквания. (3) Производителят осъвременява методите на производство и контрол в съответствие с научните достижения и с изискванията на ДПП. (4) (Нова - ДВ, бр. 66 от 2011 г., в сила от 26.08.2011 г.) При производството на ВМП производителят трябва да използва само активни субстанции, произведени при спазване на изискванията на ДПП. Чл. 3. (1) Производителят разработва и изпълнява ефективна система за осигуряване на качеството на ВМП, обезпечена с достатъчен брой персонал и с необходимата квалификация. (2) Производителят определя в писмени длъжностни характеристики задълженията и отговорностите на ръководния и контролния персонал по прилагане и изпълнение на ДПП, както и на квалифицираното лице/лица по чл. 353 ЗВД. (3) Производителят определя йерархичните връзки между персонала в организационната схема. (4) Организационната схема и длъжностните характеристики трябва да са в съответствие с правилника за вътрешния ред на предприятието. (5) На персонала се дават достатъчно правомощия, за да изпълнява точно задълженията си. Чл. 4. (1) Производителят осигурява провеждането на първоначално и последващо периодично обучение на персонала, което включва теория и прилагане на принципите на системата за осигуряване на качеството и ДПП. (2) Производителят разработва хигиенни програми, съобразени с производствените процеси, и извършва периодичен контрол върху изпълнението им. Програмите включват изисквания към личната хигиена, работното облекло и здравословното състояние на персонала. Чл. 5. (1) Помещенията и производственото оборудване се проектират, конструират и поддържат така, че да: 1. отговарят на планираните производствени операции; 2. се намали максимално рискът от допускане на грешки; 3. се осигури възможност за ефективно почистване и поддръжка с цел избягване на замърсяване, кръстосано замърсяване и други неблагоприятни въздействия върху качеството на ВМП. (2) Производителят определя критичните точки в помещенията и оборудването, свързани с производствения процес, които могат да повлияят върху качеството, и осигурява тяхното валидиране. Чл. 6. (1) Производителят разработва система за документиране на производствените процеси на базата на технологични регламенти, спецификации, стандартни оперативни процедури, производствени рецепти, инструкции, процедури и протоколи. (2) Документите по ал. 1 се водят ясно и четливо и осигуряват възможност за проследяване на всички етапи от производство на всяка партида ВМП. (3) Партидната документация се съхранява най-малко една година след изтичане на срока на годност на партидата или най-малко пет години след пускането и на пазара в зависимост от това кой срок е по-дълъг. (4) (Изм. - ДВ, бр. 66 от 2011 г., в сила от 26.08.2011 г.) Производителят предоставя документацията по ал. 1 и 3 на контролните органи на БАБХ при поискване. Чл. 7. (1) При използване на електронни, фотографски или други системи за съхранение на данни вместо писмена документация производителят е длъжен чрез изпитване на системите да потвърди сигурността за съхраняване на данните за съответния период. (2) Системата за електронно съхранение на данни трябва да: 1. е защитена срещу загуби или повреждане (дублиране или поправки и трансфер в друга система за съхранение) на данните; 2. може лесно да предостави наличните данни в подходяща форма. Чл. 8. (1) Производствените процеси се осъществяват съгласно предварително утвърдените от производителя инструкции за работа и стандартни оперативни процедури (СОП) в съответствие с ДПП. (2) Производителят осигурява: 1. подходящи и достатъчни ресурси и условия за провеждане на контрол върху производствения процес; 2. технически и/или организационни мерки за избягване на кръстосаното замърсяване и смесване, определени в инструкциите по ал. 1; 3. валидиране за всяко ново производство или съществена промяна в производствения процес; 4. редовно валидиране на критичните фази от производствения процес. Чл. 9. (1) (Изм. - ДВ, бр. 104 от 2023 г., в сила от 15.12.2023 г.) Производителят създава и поддържа отдел за контрол на качеството, който е независим от производството. (2) Отделът по ал. 1 разполага с една или повече контролни лаборатории с подходящ персонал и оборудване за изпълнение на необходимите изпитвания на изходните суровини, опаковъчните материали, междинните продукти и крайните ВМП. (3) Изпитванията по ал. 2 могат да се извършват и във външни лаборатории, независими от производителя, при спазване изискванията по чл. 12. Чл. 10. При изпитване на крайния ВМП отделът за контрол на качеството взема под внимание резултатите от контрола в процеса на производството и съответствието им с досието на лиценза за употреба на ВМП. Чл. 11. (1) (Изм. - ДВ, бр. 48 от 2019 г., в сила от 18.06.2019 г.) Мострите от всяка партида краен ВМП се съхраняват в определено за целта помещение при условия, посочени от производителя, най-малко една година след изтичане срока им на годност. (2) (Изм. - ДВ, бр. 48 от 2019 г., в сила от 18.06.2019 г.) Мострите от използваните изходни суровини (различни от разтворители, газове и вода) се съхраняват най-малко две години след пускане на ВМП на пазара. Този период може да бъде съкратен, ако тяхната стабилност, посочена в досието на лиценза за употреба на ВМП, е по-кратка. (3) (Изм. - ДВ, бр. 66 от 2011 г., в сила от 26.08.2011 г.) Производителят на ВМП и БАБХ могат да договорят условия, различни от посочените в ал. 1 и 2, за съхранение на мостри, ако ВМП се произвежда по индивидуална поръчка и/или в малко количество или е възможно да възникнат проблеми по време на съхранението им. (4) (Изм. - ДВ, бр. 66 от 2011 г., в сила от 26.08.2011 г.) Мострите по ал. 1 - 3 се предоставят при поискване от контролните органи на БАБХ. Чл. 12. (1) Когато някоя от производствените операции или аналитични изпитвания се извършват по договор, страните определят отговорностите на всяка от тях, като изрично се посочва, че изпълнителят трябва да спазва изискванията на ДПП при производството на ВМП, както и начинът, по който квалифицираното лице ще осъществява своите задължения. (2) Договорът между възложителя и изпълнителя е в писмена форма. (3) Копие от договора за производство и/или анализ на ВМП по ал. 1 се прилага към заявлението за издаване на лиценз за производство на ВМП или към заявлението за промени в лиценза за производство на ВМП. (4) (Изм. - ДВ, бр. 66 от 2011 г., в сила от 26.08.2011 г.) Изпълнителят по договора няма право да договаря с трета страна изпълнението на задълженията, които са му възложени с договора по ал. 1, без изричното писмено съгласие на възложителя, за което е длъжен да уведоми БАБХ. (5) (Изм. - ДВ, бр. 66 от 2011 г., в сила от 26.08.2011 г.) Изпълнителят спазва изискванията на ДПП при производството на ВМП и осигурява достъп на контролните органи на БАБХ за проверка. Чл. 13. (1) Производителят създава система за документиране на получените сигнали за отклонения в качеството на ВМП. Всеки сигнал, свързан с отклонение в качеството на ВМП, се документира и разследва от производителя. (2) (Изм. - ДВ, бр. 66 от 2011 г., в сила от 26.08.2011 г., изм. - ДВ, бр. 48 от 2019 г., в сила от 18.06.2019 г.) Производителят трябва да информира БАБХ за всяко отклонение в качеството на ВМП, което би довело до изтеглянето на продукта от пазара или до продължителното ограничаване на доставките на този продукт. (3) При изнасяне на ВМП в трета страна производителят незабавно информира компетентните органи на страната вносител в случаи на констатирано отклонение в качеството на ВМП. (4) (Изм. - ДВ, бр. 66 от 2011 г., в сила от 26.08.2011 г.) Производителят създава система за блокиране и изтегляне от пазара на ВМП, показали отклонения в качеството съгласно чл. 354, ал. 3 ЗВД. Чл. 14. (1) (Доп. - ДВ, бр. 48 от 2019 г., в сила от 18.06.2019 г.) Производителят на ВМП организира провеждането на непрекъснат контрол на производствения процес посредством периодични самоинспекции съгласно изискванията на ДПП и извършва промени при необходимост. (2) (Изм. - ДВ, бр. 66 от 2011 г., в сила от 26.08.2011 г., изм. - ДВ, бр. 48 от 2019 г., в сила от 18.06.2019 г.) Протоколите от всяка самоинспекция по ал. 1, предписанията и документацията за корективните действия се съхраняват и при поискване се предоставят на контролните органи на БАБХ. Допълнителни разпоредби § 1. По смисъла на тази наредба: 1. „Биогенератор“ е затворена система, в която биологичните агенти се поставят заедно с други материали с цел да се осигури тяхното възпроизводство или продукцията на други субстанции чрез взаимодействие с други материали. Биогенераторите са свързани с устройства за регулиране, контрол, свързване, както и такива за добавяне и изтегляне на материали. 2. „Биологични агенти“ са микроорганизми, включително и генетично модифицирани, клетъчни култури и ендопаразити, независимо дали са патогенни или не. 3. „Валидиране“ са документирани дейности с цел доказване в съответствие с принципите на ДПП, че една процедура, процес, оборудване, материал, дейност или система действително води до очакваните резултати. 4. „Вторично ограничаване влиянието“ е система за ограничаване влиянието, която предотвратява попадането на биологичните агенти в околната среда или друга работна зона. Това включва оборудване на помещения със специално конструирана за целта климатична инсталация, наличието на въздушни шлюзове и/или стерилизатори, през които да преминават материалите. В много случаи това може да е като допълнение към първичното ограничаване влиянието. 5. (доп. - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Въздушен шлюз“ е затворено пространство с две или повече врати, разположено между две или повече помещения с различен клас чистота с цел да се контролира въздушният поток между тези помещения, когато трябва да се влезе в тях. Въздушният шлюз се конструира по начин, който позволява да се използва от хора или за вещества и материали. Целта на въздушния шлюз е да предотвратява навлизането на замърсяване под формата на частици и микроорганизми от по-малко контролирана зона. 6. „Възстановяване“ е добавяне на цяла или част от предишна партида с изискваното качество към друга партида на определен етап от производството. 7. „Добра производствена практика“ е част от системата за осигуряване на качеството, която гарантира, че ВМП се произвежда и контролира в съответствие с утвърдените стандарти за качество, съобразно предназначението му и в съответствие с документацията на лиценза за употреба. 8. „Добра лабораторна практика“ е система от правила, която обхваща условията, при които се планират, организират, извършват, контролират, документират и докладват лабораторните изследвания. Резултатите, получени при спазване на принципите на Добрата лабораторна практика, са пълни, възпроизводими, сравними и с високо качество. 9. „Затворена зона“ е зона, конструирана и поддържана по определен начин и оборудвана с подходящи климатични инсталации и филтри, така че да предотвратява замърсяването на външната околна среда с биологични агенти, намиращи се в нея. 10. „Изходен материал“ е всяка субстанция с определено качество, използвана при производството на лекарствени ВМП, с изключение на опаковъчните материали. 11. „Калибриране“ е поредица от действия, които се извършват при точно определени условия, за да се установи съотношението между стойностите, които показва даден инструмент или измервателна апаратура, и съответните стойности на стандарта образец. 12. (доп. - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Карантина“ е състояние на изходни или опаковъчни материали, междинни, насипни активни субстанции или крайни ВМП, изолирани физически или по друг подходящ начин, до получаване на решение за тяхното освобождаване, отказване или преработване. 13. „Квалифицирано лице“ е лице, отговорно за освобождаване на всяка партида от крайния ВМП за продажба и което гарантира, че партидата ВМП е произведена и проконтролирана в съответствие с изискванията на лиценза за употреба на ВМП съгласно чл. 353 ЗВД. 14. „Клетъчна банка“ е система, чрез която последователни партиди от определен ВМП са произведени от клетъчна култура, получена от една и съща основна клетъчна банка, цялостно характеризирана за идентичност. Определен брой контейнери от същата основна клетъчна банка се използват за изготвянето на работни клетъчни банки. Системата клетъчна банка се валидира за ниво на преминаване или брой дублиращи се популации над това, което е постигнато по време на обикновеното производство. 15. „Клетъчна култура“ е резултатът от култивиране на клетки in vitro, изолирани от многоклетъчни организми. 16. „Компютъризирана система“ е система, включваща приемането на данни, електронната им обработка и представянето на информация. 17. „Контролирана зона“ е зона, конструирана и поддържана по начин, при който са взети мерки за контрол на внасяне на евентуално замърсяване (климатична инсталация за осигуряване на клас Д) и инцидентно освобождаване на живи организми. Нивото на упражнявания контрол зависи от природата на организмите, които се използват в процеса. Като минимум зоната да се поддържа при отрицателно въздушно налягане спрямо непосредствената околна среда, така че да позволява ефикасно отстраняване дори и на минимални количества въздушни замърсители. 18. „Контрол в процеса на производството“ е извършваният контрол по време на производството с цел наблюдение и ако е необходимо, регулиране на процеса за осигуряване съответствието на ВМП с неговата спецификация. Контролът на околната среда и на оборудването е част от контрола в процеса на производството. 19. „Контрол на качеството“ е тази част от добрата производствена практика, която чрез вземането на проби, спецификациите и изследванията, включително и с организацията, документирането и процедурите, гарантира, че са проведени в действителност всички необходими изследвания и партидата ВМП няма да бъде освободена за продажба без необходимото качество. 20. (изм. - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Кръстосано замърсяване“ е замърсяване на материал или продукт с друг материал или продукт. 21. „Краен ВМП“ е всеки лекарствен ВМП, преминал през всички етапи на производствения процес, включително опаковането и етикетирането. 22. „Междинен продукт“ е всеки лекарствен ВМП, който не е преминал през всички етапи на производствения процес, включително опаковането и етикетирането. 23. „Неопакован (насипен) ВМП“ е ВМП, който е преминал през всички етапи на производствения процес с изключение на опаковането. 24. „Опаковане“ са всички операции, включващи пълненето и етикетирането, на които се подлага насипният и неопакован ВМП, за да стане краен ВМП. 25. „Опаковъчен материал“ са всички материали, използвани при опаковането на лекарствения ВМП, с изключение на тези, които се използват за товарене и транспортиране. 26. „Осигуряване на качеството“ е широкообхватна концепция, която обхваща всички въпроси, които поотделно или заедно оказват влияние върху качеството на ВМП. То е сбор от всички организационни мерки, чието изпълнение гарантира, че ВМП притежава необходимото качество, съответстващо на неговата употреба и предназначение. Осигуряване на качеството включва в себе си ДПП и всички външни фактори, които са извън обхвата на тази наредба. 27. „Основна клетъчна банка“ е култура от клетки, цялостно характеризирана, разпределена в контейнери чрез едноактна операция по начин, който осигурява еднаквост, и се съхранява при условия, осигуряващи стабилността. Основната клетъчна банка обикновено се съхранява при температура -70°С или по-ниска. 28. „Основен щам“ е култура от микроорганизми от единичен източник, посята в контейнери чрез еднократна операция по начин, който осигурява еднаквостта, стабилността и предотвратява замърсяването. 29. „Партида (серия)“ е определено количество от изходен материал, опаковъчен материал или ВМП, произведен в един производствен процес или серия от процеси и характеризиращ се със своята хомогенност. Контролът на крайния ВМП, партида от лекарствен ВМП, обхваща всички единици на фармацевтичната форма, които са произведени от едно и също първоначално количество изходен материал и са претърпели серия от производствени операции или една стерилизационна операция, или в случаите на непрекъснато производство всички единици, които са произведени за точно определен период от време. 30. (изм. - ДВ, бр. 66 от 2011 г., в сила от 26.08.2011 г.) „Партиден номер“ е уникална комбинация от цифри, букви и/или символи, която идентифицира партидата и с която може да бъде проследен процесът на производство и разпространението на съответната партида от продукта. 31. „Преработване“ е обработване отново на цяла или част от партида на ВМП, неотговарящ на някои изисквания за качество на определен етап от производствения процес, за да може чрез една или повече допълнителни операции ВМП да отговори на тези изисквания. 32. (изм. - ДВ, бр. 66 от 2011 г., в сила от 26.08.2011 г.) „Производство“ са всички операции, свързани с изготвянето на ВМП или активна субстанция - доставяне на материали и суровини, производство, опаковане, контрол на качеството, съхранение и освобождаване на крайния продукт. 33. „Производител“ е притежателят на лиценз за производство на ВМП, извършващ поне един етап от производствения процес. 34. „Производствени операции“ са всички операции, включени в изготвянето на ВМП - от получаването на материалите, през тяхното обработване и опаковане до получаването на крайния ВМП. 35. „Процедури“ са описания на операциите, които трябва да бъдат извършени, предпазните мерки, които трябва да бъдат взети, както и действията, които трябва да бъдат приложени директно или индиректно при производството на ВМП. 36. „По време на почивка“ е състояние, когато цялата инсталация е комплектована и производственото оборудване е включено, но персоналът е извън работните зони. 37. „По време на работа“ е състояние, когато цялата инсталация функционира в работен режим с определения за зоната брой работещ персонал. 38. „Първично ограничаване влиянието“ е система за ограничаване влиянието, която предотвратява напускането на биологичните агенти от непосредственото работно пространство. Това включва използването на затворени контейнери или безопасни биологични пространства заедно с оперативните процедури по сигурността. 39. „Работна клетъчна банка“ е култура от клетки, получени от основната клетъчна банка, и предназначена за изготвяне на производствени клетъчни култури. Работната клетъчна банка обикновено се съхранява при температура -70°С или по-ниска. 40. „Работен щам“ е култура от микроорганизми, получена от един основен щам и предназначена за употреба в производството. Работният щам се посява в контейнери и се съхранява при условията, при които се съхранява основният щам. 41. „Система от щамове“ е система, която позволява да се получат партиди от определен ВМП от един и същ основен щам чрез определен брой пасажи. За редовно производство работният щам се получава от основния щам. Крайният ВМП се получава от работния щам, който не е преминал повече пасажи на основния щам от ваксината, както е показано по време на клиничните изпитвания, с оглед запазване безопасността и ефикасността на ВМП. Историята на произхода и пасажите на работния щам са документирани. 42. „Стерилност“ е отсъствие на живи организми. Условията, при които се провежда тестът за стерилност, са посочени в Европейската фармакопея. 43. „SPF - Specific-Patogen-Free животни“ са опитни животни, свободни от патогенни агенти (SPF) или от всякакъв вид микроорганизми, включително и от нормалната чревна флора (гнотобиотични животни). 44. „Спецификация“ е подробно описание на изискванията, на които трябва да отговарят ВМП или материалите, получени или използвани по време на производството, и служи за основа за оценка качеството на ВМП. 45. „Стандартна оперативна процедура“ е утвърдена процедура в писмена форма за изпълнението на операции от по-общ характер, като поддържане, почистване и работа със съоръжения, почистване на помещения, вземане на проби и контрол на околната среда. Някои процедури могат да се използват като допълнения към регламента за производство и производствената документация на партидата. 46. „Съгласуване“ е сравняване на количество ВМП, което се предполага, че ще се произведе, с действително произведеното или използваното количество ВМП или материал, вземайки под внимание приетите отклонения. 47. „Течни газове“ са газове, които при нормална температура на пълнене и налягане се намират под формата на течност в цилиндъра. 48. „Чиста площ“ е площ с контролирана околна среда по отношение на механично и микробно замърсяване, конструирана и използвана по начин, който позволява да се намали въвеждането, размножаването и задържането на замърсителите в същата зона. 49. „Чиста и затворена зона“ е зона, конструирана и поддържана по начин, който позволява да се достигнат изискванията за чистота и достъп. 50. „Цилиндър“ е контейнер, конструиран да съдържа газ при високо налягане. 51. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Критерии за приемане“ са цифрови граници, обхват или други подходящи измервания за приемане на резултатите от изпитванията. 52. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Активна фармацевтична субстанция (АФС)“ е всяка субстанция или смес от субстанции, предназначени за производство на ВМП и са активна съставка на лекарствения продукт. Тези субстанции са предназначени да осигурят фармакологична активност или друго директно влияние при поставяне на диагноза, лечение, облекчаване, лечение или профилактика на болести или да повлияят структурата и функциите на организма. 53. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г., изм. - ДВ, бр. 32 от 2017 г., в сила от 21.04.2017 г.) „Изходен материал за активна фармацевтична субстанция“ е изходна суровина, междинен продукт или активна фармацевтична субстанция, която се използва за производство на активна фармацевтична субстанция и която е значителна структурна част от активна фармацевтична субстанция. АФС като изходна суровина може да бъде търговски продукт, материал, закупуван от един или повече доставчици по силата на договор или търговско споразумение или произведен на място. Обикновено АФС като изходна суровина е с определени химически свойства и структура. 54. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Партида активна фармацевтична субстанция“ е специфично количество материал, произведен в процес или серия от процеси така, че да бъде хомогенен в определени граници. В случай на непрекъснато производство партидата може да съответства на определена част от продукцията. Размерът на партидата може да се дефинира или чрез фиксирано количество, или чрез количеството, произведено във фиксиран интервал от време. 55. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Ниво на микроорганизми“ е нивото и видът (желани или нежелани) на микроорганизми, които могат да присъстват в изходните суровини. Наличието на микроорганизми не трябва да се счита за замърсяване, освен ако нивата им са превишени или са били открити определени нежелани микроорганизми. 56. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Калибриране“ е доказателството, че даден инструмент или устройство дава резултати в определени граници при сравнение с тези, получени от еталон или проследим стандарт в съответния обхват на измервания. 57. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Компютърна система“ е група от хардуерни компоненти и свързания с тях софтуер, конструирани и комплектувани за изпълнение на специфична функция или група от функции. 58. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Компютризирана система“ е процес или операция, интегрирани с компютърната система. 59. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Замърсяване/контаминация“ е нежелано въвеждане на примеси от химическо или микробиологично естество или чужда материя вътре или върху изходната суровина, междинния продукт или активната субстанция по време на производството, вземането на проби, опаковането или преопаковането, съхранението или транспортирането. 60. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Производител по възлагателен договор“ е производител, извършващ някоя част от производството от името на оригиналния производител. 61. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Критичен“ е етап/и на процеса, състоянието му, необходимите изпитвания или други параметри или показатели, които трябва да се контролират в границите на предварително определени критерии, за да се гарантира, че активната субстанция отговаря на спецификацията. 62. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Отклонение“ е излизане от одобрена инструкция или утвърден стандарт. 63. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Срок на годност на активна субстанция“ е датата върху контейнера/етикета на активната субстанция, която указва периода, през който се очаква, че активната субстанция ще остане в границите на утвърдените спецификации за годност, ако се съхранява при определени условия, и след която не трябва да се използва. 64. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Примес“ е всеки компонент, който присъства в междинния продукт или активната субстанция, чието присъствие (същност) е нежелано. 65. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Профил на примесите“ е описание на идентифицираните и неидентифицирани примеси в състава на активната субстанция. 66. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Контрол по време на производствения процес“ са проверките, извършени по време на производствения процес, за да се контролира и ако е уместно, да се регулира процесът и/или да се гарантира съответствието на междинния продукт или активната субстанция със спецификацията. 67. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Междинен продукт на активна фармацевтична субстанция“ е материал, получен по време на някой от етапите от процеса на производство на активна субстанция, който претърпява по-нататъшна молекулярна промяна или пречистване, преди да стане активна субстанция. Междинните продукти могат да се изолират или да не се изолират. 68. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Производство на активна фармацевтична субстанция“ са всички операции на получаване на материали, производство, опаковане преопаковане, етикетиране, преетикетиране, контрол на качеството, освобождаване, съхранение и дистрибуция на АФС и свързания с тях контрол. 69. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Материал“ е общ термин, използван за означаване на изходните материали (изходни суровини, реагенти, разтворители), помощни средства за процеса, междинни продукти, активна субстанция и материали за опаковане и етикетиране. 70. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Матерен разтвор“ е остатъчната течност, която остава след процесите на кристализация и изолация. Матерният разтвор може да съдържа нереагирали материали, междинни продукти, известни количества активна субстанция и/ или примеси. Той може да се използва за по-нататъшна обработка. 71. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Опаковъчен материал за активна фармацевтична субстанция“ е всеки материал, предназначен да запази междинния продукт или активна субстанция по време на съхранението или транспортирането им. 72. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Процедура за производството на активна фармацевтична субстанция“ е документирано описание на операциите, които трябва да се изпълнят, предпазните мерки, които трябва да се вземат, и измерванията, които трябва да се извършат пряко или непряко, свързани с производството на междинен продукт или активна субстанция. 73. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Помощни средства“ са материали, с изключение на разтворителите, използвани като спомагателни средства в производството на междинен продукт или активна субстанция, които сами по себе си не участват в химическите или биологичните реакции (например подпомагащи филтруването средства, активен въглен и т.н.). 74. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Квалификация“ са действията по изпитване и документиране за това, че апаратурата и спомагателните системи са подходящо инсталирани, работят точно и действително водят до очакваните резултати. Квалификацията е част от валидирането, но отделните (самостоятелни) етапи на квалификация не съставляват процеса на валидиране. 75. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Осигуряване на качеството (ОК) на активна фармацевтична субстанция“ е общият сбор мерки, организирани с цел да се осигури необходимото качество на всички активни субстанции за тяхната планирана употреба и че системите за качество се поддържат. 76. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Изходна суровина“ е общ термин, използван за означаване на изходните материали, реагенти и разтворители, предназначени за използване при производството на междинни продукти или активна субстанция. 77. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Референтен стандарт, първичен“ е субстанция, за която с помощта на голям брой аналитични тестове е доказано, че е автентичен материал с висока чистота. Този стандарт може да бъде получен: а) от официално признат източник; б) чрез независим синтез; в) от съществуващ производствен материал с висока степен на чистота, или г) чрез последващо пречистване на съществуващ производствен материал. 78. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Референтен стандарт, вторичен“ е субстанция, използвана като референтен стандарт за рутинни лабораторни анализи, която е с установено качество и чистота, доказани при сравнение с първичен референтен стандарт. 79. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Повторна обработка“ е въвеждането на междинен продукт или активна субстанция, включително онези, които не съответстват на стандартите или спецификациите, обратно в процеса и повтаряне етапа на кристализация или други подходящи етапи на химична или физична обработка (например дестилация, филтруване, хроматография, смилане), които са част от установения производствен процес. Продължаването на производствения етап, след извършване на контролен тест по време на процеса и резултатът е показал, че етапът не е завършен, се смята за част от нормалния процес, а не за вторична обработка. 80. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Дата за повторно изпитване“ е датата, на която материалът трябва да бъде подложен на повторно изпитване, за да се гарантира, че той все още е годен за употреба. 81. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Преработка на активна субстанция“ е подлагане на междинен продукт или активна субстанция, които не съответстват на стандартите или спецификациите, на един или повече производствени етапи, различни от установения производствен процес, за да се получи междинен продукт или активна субстанция с приемливо качество (например прекристализация с различен разтворител). 82. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Подписан (подпис)“ е писменото удостоверяване на лицето, което е извършило определено действие или преглед. Това удостоверяване може да бъде под формата на инициали, пълно ръкописно изписан подпис, персонален печат или автентичен и обезопасен електронен подпис. 83. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Разтворител“ е неорганична или органична течност, използвана като разтворител за получаване на разтвори или суспензии в производството на междинни продукти или активна субстанция. 84. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Протокол за валидиране“ е писмен план, който описва начина на извършване на валидирането и определя критериите за приемане. Например производствената инструкция, която определя технологичното оборудване, критичните технологични параметри /работни области, характеристиките на продукта, вземането на проби, резултати от тестовете, броя повторения на валидационния процес, броя на циклите на узаконяване и приемливите резултати от изпитванията. 85. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Добив, очакван“ е количеството материал или процентът от теоретичния добив, очакван в който и да е етап на производството, определено на базата на предишни лабораторни данни или данни от експериментално или редовно производство. 86. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г., отм. - ДВ, бр. 66 от 2011 г., в сила от 26.08.2011 г.) 87. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Лице, вземащо решение“ е компетентно лице, упълномощено да взема подходящи решения при управление риска за качеството в съответните срокове. 88. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Разпознаваемост“ е способност за откриване и определяне на съществуване на възможен негативен фактор, източник на риск. 89. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Вредност“ е вредно влияние върху здравето, вкл. това, което е резултат от влошено качество на продукта или годност. 90. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Опасност“ е потенциален източник на вредност. 91. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Жизнен цикъл на продукта“ са всички фази на продукта от първоначалното разработване през пускането на пазара до прекратяване на употребата му. 92. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Качество“ е степента, до която сборът от определени свойства на даден продукт, система или процес отговаря на съответните изисквания. 93. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Управление на риска за качеството“ е систематизиран процес за оценка, контрол, обмен на информация и преглед на риска за качеството на ВМП по време на жизнения му цикъл. 94. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Система по качество“ е сборът от всички аспекти на система, която въвежда политиката за качество и осигурява изпълнението на целите, свързани с качеството. 95. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Риск“ е комбинацията от вероятността за възникване на вреда и степента на тежест на съответната вреда. 96. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Приемане на риска“ е решение за приемане на риска. 97. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Анализ на риска“ е оценката на риска във връзка с идентифицирани опасности. 98. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Оценка на риска“ е систематичен процес на организиране на информация с цел подпомагане на решение, свързано с риск, което следва да се вземе в рамките на даден процес по управление на риска. Оценката на риска се състои от идентифицирането на опасностите и анализа и оценката на рисковете, свързани с излагането на съответните опасности. 99. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Обмен на информация при риск“ е обмен на информация за риска и управлението на риска между лицата, отговорни за вземане на решения, и други заинтересовани страни. 100. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Контрол на риска“ са действия по прилагане на решения за управление на риска. 101. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Оценяване на риска“ е сравняването на изчисления риск с дадени критерии за риск чрез използване на количествени или качествени показатели за определяне на значимостта на риска. 102. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Идентификация на риска“ е систематичното използване на информация за идентифициране на потенциалните източници на вреда (опасности), отнасящи се до въпрос за риск или описание на проблем. 103. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Управление на риска“ е систематичното прилагане на политики, процедури и практики за управление на качеството спрямо оценяването, контролирането, обмена на информация и прегледа на риска. 104. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Намаляване на риска“ са действия, предприемани за намаляване на вероятността от възникване на вреда и степента на тежест на съответната вреда. 105. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Преглед на риска“ е преглед или наблюдение на резултатите от процеса на управление на риска, при който се взимат предвид (ако е приложимо) нови познания и опит, свързани с риска. 106. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Степен на тежест“ е мярка за възможните последствия от дадена опасност. 107. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Заинтересовано лице“ е всяко физическо лице, група или организация, които могат да влияят, да се влияят или да се считат за повлияни от даден риск. Лицата, отговорни за вземане на решения, също могат да бъдат заинтересовани страни. 108. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) „Тенденция“ е статистически термин, свързан с посоката или скоростта на промяната в дадена променлива величина. 109. (нова - ДВ, бр. 85 от 2010 г.) „Контрол на промените“ е система, чрез която квалифициран персонал в съответната област преразглежда предвидените и актуалните промени, които могат да повлияят върху валидираните параметри на помещенията, системите, оборудването и процесите. Целта е да се прецени необходимостта от действия, чрез които да се докаже и документира, че системата е валидирана. 110. (нова - ДВ, бр. 85 от 2010 г.) „Валидиране на почистването“ е документирано доказване, че една одобрена процедура за почистване ще осигури оборудване, което е подходящо за производството на ВМП. 111. (нова - ДВ, бр. 85 от 2010 г.) „Паралелно валидиране“ е валидиране, извършено по време на стандартно производство на продукти, предназначени за продажба. 112. (нова - ДВ, бр. 85 от 2010 г.) „Квалификация на дизайна“ е документирано потвърждение, че проектната конструкция на помещенията, системите и оборудването са подходящи за предназначението си. 113. (нова - ДВ, бр. 85 от 2010 г.) „Квалификация на инсталирането“ е документирано потвърждение, че помещенията, системите и оборудването са така инсталирани или изменени, че да функционират в предвидените технологични граници. 114. (нова - ДВ, бр. 85 от 2010 г.) „Квалификация на поведението“ е документирано потвърждение, че помещенията, системите и оборудването са така свързани помежду си, че да функционират ефективно и надеждно в съответствие с утвърдения технологичен регламент и спецификация на продукта. 115. (нова - ДВ, бр. 85 от 2010 г.) „Валидиране на процес“ е документирано доказване, че един процес, проведен в рамките на установените параметри, протича ефективно и възпроизводимо до получаването на ВМП, съответстващо на утвърдената спецификация и изисквания за качество. 116. (нова - ДВ, бр. 85 от 2010 г.) „Проспективно валидиране“ е валидиране на процес за производство на лицензиран за употреба продукт въз основа на натрупани данни за производството, изпитванията и контрола на партидите. 117. (нова - ДВ, бр. 85 от 2010 г.) „Ревалидиране“ е извършване на повторно валидиране на процес за доказване, че промените в процеса/оборудването, извършени в съответствие с процедурите за контрол на промените, не влияят отрицателно върху характеристиките на процеса и качеството на продукта. 118. (нова - ДВ, бр. 85 от 2010 г.) „Симулиран продукт“ е материал с близки физични и при необходимост химични характеристики (например вискозитет, размер на частиците, рН и т.н.) с тези на продукта, подлежащ на валидиране. В много от случаите тези характеристики могат да бъдат постигнати в плацебо партида. 119. (нова - ДВ, бр. 85 от 2010 г.) „Система“ е съвкупност от оборудване с определено предназначение. 120. (нова - ДВ, бр. 85 от 2010 г.) „Най-лош случай“ е условия или съвкупност от условия, попадащи в максималните или минималните технологични граници или особености, посочени в стандартни оперативни процедури, при които вероятността от провеждане на неуспешен процес или получаване на некачествен продукт е значителна в сравнение с идеални условия. 121. (нова - ДВ, бр. 85 от 2010 г.) „Партида насипен ВМП“ е партида ВМП с големина, посочена в заявлението за лиценз за употреба, готова за опаковане в първична опаковка, или в първична опаковка, готова за опаковане във вторична опаковка/крайна опаковка. (Партидата насипен ВМП може да е течен продукт, твърда фармацевтична форма, като таблетки или капсули, или пълни ампули.) 122. (нова - ДВ, бр. 85 от 2010 г.) „Сертифициране на партида краен ВМП“ е сертифицирането в регистър или аналогичен документ от квалифицирано лице съгласно чл. 52 от Директива 2001/82/ЕО преди освобождаване за продажба или разпространение. 123. (нова - ДВ, бр. 85 от 2010 г.) „Протокол за потвърждение“ е подписано съгласие, че даден процес или изпитване са проведени в съответствие с изискванията за ДПП и съответния лиценз за употреба, изложено писмено от квалифицираното лице, отговорно за сертифициране на партидата краен ВМП преди нейното освобождаване. 124. (нова - ДВ, бр. 66 от 2011 г., в сила от 26.08.2011 г., доп. - ДВ, бр. 48 от 2019 г., в сила от 18.06.2019 г.) „Параметрично освобождаване на партиди“ е система за освобождаване на партиди, която гарантира, че продуктът отговаря на изискванията за качество, основава се на информация, получена по време на производствения процес, и е в съответствие със специфичните изисквания за ДПП, свързани с параметричното освобождаване. Параметричното освобождаване за крайно стерилизиран продукт се основава на прегледа на документацията за мониторинг на процеса (например температура, налягане, време за стерилизация), а не на изпитване на проби за конкретни показатели. Заедно със спазването на специфичните изисквания за ДПП, свързани с параметричното освобождаване, този метод осигурява необходимата гаранция за качеството на продукта. 125. (нова - ДВ, бр. 32 от 2017 г., в сила от 21.04.2017 г.) „Подход на групиране“ е научен подход за валидиране, основан на риска, при който се използват само партиди, притежаващи крайните предварително определени и обосновани характеристики, напр. концентрация, размер на партидата и/или размер на опаковката. Самата разработка предполага, че валидирането на партиди с крайни характеристики е представително и за валидирането на такива от междинните нива. Когато се валидира диапазонът на концентрациите, този подход е приложим, ако концентрациите са еднакви или много близки по състав, напр. таблетки с различни компресирани тегла, получени от сходен гранулат, или капсули с различен размер, напълнени с един и същ основен материал. Подход на групиране може да се прилага за различни размери на опаковката или за различни количествени съдържания в една и съща система за опаковане. 126. (нова - ДВ, бр. 32 от 2017 г., в сила от 21.04.2017 г.) „Проверка на почистването“ е събиране на доказателства чрез химичен анализ след всяка партида/серия, показващи, че остатъците от предишния продукт или почистващите препарати са намалени под научно определеното максимално допустимо ниво на пренасяне. 127. (нова - ДВ, бр. 32 от 2017 г., в сила от 21.04.2017 г.) „Съпътстващо валидиране“ е валидиране при извънредни обстоятелства, обосновано от значителната полза за пациента, при което протоколът за валидиране се изпълнява едновременно с пускането на валидационните партиди на пазара. 128. (нова - ДВ, бр. 32 от 2017 г., в сила от 21.04.2017 г.) „Текущ контрол на процеса“ е алтернативен подход за валидиране на технологичните процеси, при който по време на производствения процес непрекъснато се осъществяват наблюдение и оценка. 129. (нова - ДВ, бр. 32 от 2017 г., в сила от 21.04.2017 г.) „Стратегия за контрол“ е планиран набор от контролни дейности, основани на съвременните разбирания за продукта и процеса, който гарантира ефективността на процесите и качеството на продукта. Контролните дейности могат да включват параметри и характеристики, свързани с лекарствени вещества, продуктови материали и компоненти, условия за работа на съоръжения и оборудване, контроли в рамките на процеса, спецификации на краен продукт и свързаните с тях методи и честота на мониторинг и контрол. 130. (нова - ДВ, бр. 32 от 2017 г., в сила от 21.04.2017 г.) „Критичен параметър на процеса (КПП)“ е параметър на процеса, чиято променливост влияе върху критична качествена характеристика и следователно трябва да се наблюдава или контролира, за да се гарантира, че процесът води до желаното качество. 131. (нова - ДВ, бр. 32 от 2017 г., в сила от 21.04.2017 г.) „Критична качествена характеристика (ККХ)“ е физично, химично, биологично или микробиологично свойство или характеристика, които следва да бъдат в рамките на одобрени граници, обхват или разпределение, за да се гарантира желаното качество на продукта. 132. (нова - ДВ, бр. 32 от 2017 г., в сила от 21.04.2017 г.) „Пространствен дизайн“ е многомерната комбинация и взаимодействие на входните променливи, напр. материални характеристики, и параметрите на процеса, за които е доказано, че гарантират качеството. Работата в рамките на пространствения дизайн не се счита за промяна. Излизането от пространствения дизайн се счита за промяна и по правило изисква допълнително регулаторно одобрение. Пространственият дизайн се предлага от заявителя и е обект на регулаторна оценка и одобрение. 133. (нова - ДВ, бр. 32 от 2017 г., в сила от 21.04.2017 г.) „Управление на знанията“ е систематичен подход за придобиване, анализиране, съхраняване и разпространяване на информация. 134. (нова - ДВ, бр. 32 от 2017 г., в сила от 21.04.2017 г.) „Жизнен цикъл“ са всички етапи от съществуването на даден продукт, оборудване или съоръжение от първоначалното му разработване или използване до прекратяване на употребата. 135. (нова - ДВ, бр. 32 от 2017 г., в сила от 21.04.2017 г.) „Текущ контрол на процеса“ е документирано доказателство, че процесът остава под контрол по време на търговското производство. 136. (нова - ДВ, бр. 32 от 2017 г., в сила от 21.04.2017 г.) „Операционна квалификация (ОК)“ е документирана проверка, че съоръженията, системите и оборудването, монтирани или модифицирани, функционират нормално в целия очакван функционален диапазон. 137. (нова - ДВ, бр. 32 от 2017 г., в сила от 21.04.2017 г.) „Реализиране на продукт“ е постигане на продукт с качествени характеристики, които отговарят на потребностите на пациентите, здравните специалисти, регулаторните органи и изискванията на клиента. 138. (нова - ДВ, бр. 32 от 2017 г., в сила от 21.04.2017 г.) „Заложено в проекта качество“ е систематичен подход, който започва с предварително определени цели и подчертава разбирането за продуктите и процесите, както и контрола на процесите, базиран на сериозни научни изследвания и управление на риска за качеството. 139. (нова - ДВ, бр. 32 от 2017 г., в сила от 21.04.2017 г.) „Симулирани вещества“ са материали, които се доближават до физичните и когато е възможно, до химичните характеристики на продукта (напр. вискозитет, размер на частиците, рН и др.), който е обект на валидиране. 140. (нова - ДВ, бр. 32 от 2017 г., в сила от 21.04.2017 г.) „Статус на контрол“ е състояние, при което набор от контролни дейности постоянно гарантира приемливо протичане на процеса и качество на продукта. 141. (нова - ДВ, бр. 32 от 2017 г., в сила от 21.04.2017 г.) „Традиционен подход“ е подход в разработването на продукта, при който са зададени стойности и функционални граници на технологичните параметри, за да се гарантира възпроизводимост. 142. (нова - ДВ, бр. 32 от 2017 г., в сила от 21.04.2017 г.) „Спецификация на изискванията на потребителя (СИП)“ е набор от изисквания на потребителя и инженерните изисквания, необходими и достатъчни за създаване на изпълним проект, който отговаря на предназначението на системата. 143. (нова - ДВ, бр. 32 от 2017 г., в сила от 21.04.2017 г.) „Сертифициране на партида краен продукт“ е сертифициране в дневник или еквивалентен документ от квалифицираното лице и гарантиране на качеството на партидата преди нейното освобождаването за продажба или дистрибуция. 144. (нова - ДВ, бр. 32 от 2017 г., в сила от 21.04.2017 г.) „Потвърждение“ („потвърждавам“ и „потвърден“ имат еквивалентни значения) е подписана декларация от квалифицираното лице, че процесът или изпитването са проведени в съответствие с ДПП и съответния лиценз за употреба, спецификация на продукта и/или техническо споразумение според случая, както е договорено в писмена форма с квалифицираното лице, което отговаря за сертифицирането на партидата на крайния продукт преди освобождаването. Квалифицираното лице, което потвърждава, поема отговорността за потвърдените от него дейности. 145. (нова - ДВ, бр. 48 от 2019 г., в сила от 18.06.2019 г.) „Изпитване за освобождаване в реално време“ е възможността за оценка и гарантиране на качеството на база на контрол по време на процесите и/или на крайния продукт въз основа на данните от процесите, които обикновено включват обоснована комбинация от регистрираните показатели за материалите и контрола на процесите. 146. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Граница за предприемане на действие“ е определена стойност (напр. гранична стойност за съдържание на микроби или за пренасяни по въздуха частици), при превишаване на която следва да се проведе проучване на причините и да се предприеме коригиращо действие въз основа на проучването. 147. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Ниво на предупреждение“ е определена стойност (напр. гранична стойност за съдържание на микроби или за пренасяни по въздуха частици), която служи за ранно предупреждение за потенциално отклонение от нормалните работни условия и валидираното състояние, достигането на която не винаги води до предприемане на коригиращо действие, но изисква проверка и проследяване с цел отстраняване на потенциален проблем. Нивата на предупреждение се определят въз основа на данни за тенденциите, получени при рутинни операции и по време на квалификацията, като е необходимо тези нива периодично да се преразглеждат. Нивата на предупреждение се основават на параметри, като данни за негативни тенденции, възникване на отделни отклонения извън зададени гранични стойности или повтарящи се събития. 148. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Асептична подготовка/обработка“ е боравенето със стерилни продукти и/или материали в контролирана среда, в която снабдяването с въздух, материалите и персоналът са контролирани с цел предотвратяване на замърсяване с микроби, ендотоксини/пирогени и частици. 149. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Симулиране на асептичен процес (САП)“ е симулация на целия асептичен производствен процес с цел да се провери доколко процесът е в състояние да гарантира стерилност на продукта. Обхващат се всички асептични операции, свързани с рутинното производство, напр. процесите по монтаж на оборудване, формулиране и пълнене на продукта, лиофилизация и запечатване, в зависимост от приложимото. 150. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Асептика“ е състояние на контрол, постигнато чрез използване на асептична работна среда и извършване на различните дейности по начин, който не допуска микробно замърсяване на незащитения стерилен продукт. 151. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Изпитване за задържане на бактерии“ е изпитване, което се провежда с цел потвърждаване дали даден филтър е в състояние да отстранява бактерии от газове или течности. При провеждане на изпитването обикновено се използва стандартен микроорганизъм, напр. Brevundimonas diminuta в минимална концентрация от 107 колонообразуващи единици/см2. 152. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Бариера“ е физическа преграда, чрез която се предпазва зоната за асептична обработка (обикновено от клас „A“), чрез отделянето и от окръжаващата среда. За тази цел често се използват бариерни технологии, познати като бариерни системи за ограничаване на достъпа (RABS) или изолатори. 153. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Бионатоварване“ е общият брой микроорганизми, установен при даден елемент, като персонал, производствена среда (въздух и повърхности), оборудване, опаковка на продукт, суровина (включително вода), материал, използван по време на производствения процес, или крайния продукт. 154. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Биологично обеззаразяване“ е процес, при който се премахва жизнеспособното бионатоварване чрез прилагане на спороцидни химични агенти. 155. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Биологични индикатори (БИ)“ са популация от микроорганизми, инокулирани в подходяща среда (напр. разтвор, контейнер или средство за затваряне) и поставени в стерилизатор, в определено количество материал, подлежащ на стерилизация, или в помещение, с цел определяне ефективността на цикъла на стерилизация или дезинфекция чрез използване на физичен или химичен процес. Микроорганизмът, използван за изпитване, се подбира и валидира спрямо неговата устойчивост в съответния процес. Качеството на БИ се определя на база на входящата D-стойност, количеството микроорганизми и чистотата. 156. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Бластване, пълнене, запечатване (БПЗ)“ е технология, при която контейнерите се формират от термопластичен гранулат, пълнят се с продукт и се запечатват чрез непрекъсната, интегрирана, автоматизирана операция. Двата вида машини за БПЗ, които се използват най-често, са машина с подвижен ход (с открита първична полимерна тръба) и въртяща се машина (закрита първична полимерна тръба). 157. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Кампанийно производство“ е производство на последователни серии от партиди от един и същ продукт в определен период от време при строго спазване на установени и валидирани мерки за контрол. 158. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Класифицирана зона“ е зона, която съдържа определен брой чисти помещения (вж. определението за „чисто помещение“). 159. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Почистване“ е процес по отстраняване на замърсяване, напр. остатъци от продукт или остатъци от дезинфектант. 160. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Чиста зона“ е зона, която отговаря на определени стандарти за чистота по отношение на замърсяването с частици и микроби, като обикновено се състои от няколко свързани помещения. 161. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Чисто помещение“ е помещение, което е така проектирано, поддържано и контролирано, че да се предотвратява замърсяването с частици и микроби на ВМП. Нивото на чистота на такова помещение трябва да бъде определено и поддържането на това ниво да е възпроизводимо. 162. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Класификация на чисти помещения“ е метод за оценяване на нивото на чистота на въздуха в съответствие с определена спецификация за чисти помещения или оборудване за чист въздух чрез измерване на общата концентрация на частици. 163. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Квалификация на чисти помещения“ е метод за оценяване нивото на съответствие на класифицирано чисто помещение или оборудване за чист въздух спрямо предназначението им. 164. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Затворена система“ е система, при която продуктът не е изложен на въздействието на средата. Осигурява се чрез използване например на контейнери за насипни продукти (като цистерни или торби), които са свързани едни с други в система посредством тръби или тръбопроводи, а когато се използват за стерилни продукти, цялата система трябва да може да се стерилизира след осъществяване на връзките между елементите ѝ. Такива системи са например системите за многократна употреба при производството на активни вещества; торби за еднократна употреба; системи за производството на биологични продукти. Затворените системи не се отварят до приключване на дадена операция. Това определение за „затворена система“ не се отнася за системи от типа „бариерни системи за ограничаване на достъпа“ или изолатори. 165. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Колонообразуващи единици (CFU)“ е термин от микробиологията, който се отнася до единична установима колония, произхождаща от един или повече микроорганизми. Колонообразуващите единици обикновено се посочват като CFU на мл за течни проби, CFU на м3 за проби от въздух и CFU на проба за проби от твърда среда, като петрита за седиментни частици от въздуха или контактни петрита. 166. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Замърсяване“ е нежелано въвеждане на примеси от микробиологично естество (определено количество и вид микроорганизми или пирогени) или частици в или върху суровина, междинен продукт, активно вещество или лекарствен продукт по време на производство, при вземане на проби, опаковане, преопаковане, съхранение или транспорт, което е с потенциално отрицателно въздействие върху качеството на продукта. 167. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Стратегия за контрол на замърсяването (СКЗ)“ е планиран набор от мерки за контрол на микроорганизми, ендотоксини/пирогени и частици, изготвени въз основа на наличните към момента данни за продукта и процесите, като тези мерки гарантират ефективността на процеса и качеството на продукта. Мерките за контрол могат да обхващат характеристики и свойства, свързани с активно вещество, помощно вещество, материали и компоненти за продукта, работни условия за съоръжения и оборудване, контрол по време на производствения процес, спецификации на крайния продукт, както и свързаните с тях методи за мониторинг и контрол и честотата на извършването им. 168. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Коригираща интервенция“ е интервенция, извършена с цел коригиране или адаптиране на асептичния процес по време на неговото осъществяване. Такива интервенции могат да се извършват и без предварително определена честота по време на рутинния асептичен процес. Примери за интервенции са: почистване на блокирана линия от дадени компоненти; спиране на течове от различно естество; коригиране на сензори; подмяна на компоненти от оборудването. 169. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Критични повърхности“ са повърхности, които влизат в пряк контакт или осъществяват пряко въздействие върху стерилен продукт, неговите контейнери или средства за затваряне. Критичните повърхности се стерилизират преди началото на производствената операция, а стерилността им се поддържа по време на целия процес. 170. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Критична зона“ е място в зоната за асептична обработка, в което продуктът и критичните повърхности са изложени на въздействието на обкръжаващата среда. 171. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Критична интервенция“ е интервенция (коригираща или присъща за процеса) в критичната зона. 172. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „D-стойност“ е стойността на параметър за отчитане на стерилизацията (продължителност или абсорбирана доза), при която се постига намаляване броя на жизнеспособните микроорганизми до 10 процента от първоначалния им брой. 173. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Сляп край“ е участък от тръба, в който няма циркулация (и течността може да остане статична), който участък е с дължина три пъти по-голяма от вътрешния диаметър на самата тръба. 174. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Извеждане от експлоатация“ е случай, при който даден процес, оборудване или чисто помещение се изключва от производствения процес и няма да се използва отново. 175. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Обеззаразяване“ е цялостният процес по отстраняване или намаляване количеството на замърсителите (химични, отпадъчни, остатъчни или микробни) от дадена зона, предмет или лице. Използваният метод на обеззаразяване (напр. почистване, дезинфекция, стерилизация) трябва да се подбира и валидира, за да се гарантира, че чрез него се постига ниво на чистота, подходящо за предназначението на обеззаразявания елемент. 176. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Депирогениране“ е процес, чиято цел е да отстрани или деактивира пирогенен материал (напр. ендотоксини) до определено минимално количество. 177. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Дезинфекция“ е процес, чрез който се постига намаляване на броя микроорганизми чрез необратимо действие на даден продукт върху тяхната структура или метаболизъм до ниво, което се счита за подходящо за зададената цел. 178. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Ендотоксин“ е пирогенен продукт (напр. липополизахарид), който присъства в клетъчната стена на грам-отрицателните бактерии и след въвеждането му в организма може да провокира реакции, вариращи от треска до смърт. 179. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Време за регулиране“ е периодът между постигането на необходимата температура за стерилизация в референтната точка за измерване и постигането на температурата за стерилизация във всички точки от заредения за стерилизация материал. 180. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Извлечени единици“ са химични единици, които мигрират от повърхността на използваното в производствения процес оборудване към обработвания продукт или материал, под въздействието на подходящ разтворител при екстремни условия. 181. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Първи въздух“ е филтриран въздух, чийто поток не е прекъсван преди да влезе в контакт с незащитен продукт или повърхности, които са в контакт с продукта, като по този начин не е създавана предпоставка за замърсяване на въздуха преди да достигне до критичната зона. 182. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Изпитване за цялост на филтъра“ е изпитване с цел да се потвърди дали даден филтър (за продукти, за газове, за ОВК) запазва задържащите си свойства и дали не е бил увреден по време на работа, монтаж или обработка. 183. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Формоване/пълнене/запечатване (ФПЗ)“ е автоматизиран процес на пълнене, използван обикновено за крайно стерилизирани продукти, при който първичният контейнер се получава от непрекъсната ролка с гладко опаковъчно фолио, като същевременно формуваният контейнер се напълва с продукт и се запечатва като част от непрекъснат процес. При процесите по ФПЗ може да се използва единична система (при която една ролка с гладко фолио прегъва, за да се формира кухина) или двойна система (при която две ролки с гладко фолио се събират, за да се образува кухина), като за целта често се ползват вакуум или газ под налягане. Оформената кухина се пълни, запечатва и нарязва на части. Фолиото обикновено се състои от полимерен материал, фолио с покритие от полимер или друг подходящ материал. 184. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Квалификация на обличането“ е програма за първоначално и периодично осигуряване правилния начин на обличане и носене на работното облекло от персонала. 185. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) "Доставяне на филтриран въздух от клас "A" е процес на доставяне на въздух, който е преминал през квалифициран филтър, за който е доказано, че е в състояние да осигурява въздух с качество от клас "A" по отношение на общото количество частици, но няма изискване в зоната на доставяне да се извършва постоянен мониторинг за общо количество частици или зоната да отговаря на граничните стойности за мониторинг на жизнеспособни частици в клас "A". Обикновено такъв въздух се използва за предпазване на изцяло затворени флакони, капачката на които все още не е поставена. 186. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „HEPA (хепа) филтър“ е високоефективен и улавящ частици филтър за въздух, спецификациите на който са в съответствие с приложим международен стандарт. 187. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Присъща интервенция“ е интервенция, която е неразделна част от асептичния процес и е необходима за монтирането, рутинните операции и/или мониторинга (напр. асептично сглобяване, зареждане с контейнери, взимане на проби от средата). Присъщите интервенции се изискват съгласно утвърдените процедури или работни инструкции за изпълнение на асептичния процес. 188. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Същинско устройство за стерилно свързване (същински стерилен конектор)“ е устройство, което намалява риска от замърсяване по време на процеса по свързване на оборудването чрез механичното затваряне или чрез запояване. 189. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Изокинетична глава за взимане на проби“ е устройство за взимане на проби, проектирано така, че да предизвиква възможно най-малко смущения във въздуха, така че в дюзата на устройството да влязат същият брой и видове частици, които биха преминали през зоната, ако нямаше устройство (т.е. да създава условия на пробовземане, при които средната скорост на въздуха, който влиза през отвора на устройството за взимане на проба, да е почти същата (± 20 процента) каквато е средната скорост на въздушния поток в зоната). 190. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Изолатор“ е затворено пространство, чиято вътрешна работна зона може да се подлага на възпроизводимо биологично обеззаразяване, отговаря на условия от клас „A“ и осигурява надеждна постоянна изолация на вътрешното пространство от външната среда (напр. от персонала и въздуха от околното чисто помещение). Съществуват две основни разновидности изолатори: а) затворените изолаторни системи изключват замърсяване отвън на вътрешността на изолатора, като това се постига чрез пренос на материала посредством асептично свързване с помощно оборудване, а не посредством отвори между изолатора и обкръжаващата среда; тези системи остават напълно затворени по време на операциите; б) отворените изолаторни системи са така проектирани, че да позволяват непрекъснато или полунепрекъснато въвеждане и/или извеждане на материали по време на операциите през един или повече отвори; отворите са така конструирани (напр. чрез осигуряване на постоянно свръхналягане), че да не се допуска навлизане в изолатора на външни замърсители. 191. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Миграция на химични единици“ е процес на постъпване на химични единици в продукта от повърхностите на оборудването или контейнерите при обичайни условия на използването и/или съхранението им. 192. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Изолирани в обекта микроорганизми“ са микроорганизми, представителни за производствения обект, които се установяват при мониторинга на средата в класифицираните зони/помещения, най-вече в тези от класове „A“ и „B“, при мониторинга на персонала или при положителни резултати от изпитванията за стерилност. 193. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Лиофилизация“ е физикохимичен процес на изсушаване, чиято цел е да премахне разтворителите чрез сублимация от водни и неводни системи, за да се постигне стабилност на продукта или материала. „Лиофилизация“ е синоним на „сушене чрез замразяване“. 194. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Ръчна асептична обработка“ е асептичен процес, при който операторът ръчно смесва, пълни, поставя и/или затваря в контейнер стерилен продукт. 195. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Оператор“ е всяко лице, което участва в дейностите по обработване на продукта, включително монтаж на линията, пълнене, поддръжка или друг персонал, извършващ производствени дейности. 196. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Стерилизация, водеща до свръхунищожаване“ е процес на стерилизация, който осигурява намаляване на микроорганизмите с най-малко 12 log10, при минимална D-стойност от една минута. 197. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Първична полимерна тръба“ е полимер, екструдиран от машината за БПЗ, от който се оформят контейнерите. 198. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Отвор за преминаване“ е синоним на въздушен шлюз (вж. определението за „въздушен шлюз“), но обикновено е с по-малък размер. 199. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Пациент“ е животно, при което се прилага даден ВМП. 200. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Крайна термична обработка след асептична такава“ е окончателен процес на обработка с влажна топлина, който се прилага след асептичната обработка и доказано осигурява ниво на стерилност (SAL)-6, но при който процес не са изпълнени всички изисквания за стерилизация с пара (например F0>=8 минути). Този процес е подходящ за унищожаването на вируси, които не могат да бъдат отстранени чрез филтрация. 201. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Пироген“ е субстанция, която след инжективно приложение провокира фебрилна реакция при пациентите. 202. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Система/порт за бърз пренос (ПБП)“ е система, която се използва за пренасяне на елементи в бариерни системи за ограничаване на достъпа или в изолатори и свежда до минимум риска в критичната зона. Пример за това е контейнер за бърз пренос с алфа/бета порт. 203. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Суровина“ е всяка съставка, предназначена за използване в производството на стерилен ВМП, включително такава, която може да не присъства в крайния продукт. 204. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Бариерна система за ограничаване на достъпа“ е система, която осигурява затворена, но не изцяло запечатана среда, отговаряща на определени условия за качество на въздуха (клас „A“ при асептична обработка), и използва ограждения под формата на твърди стени и интегрирани ръкавици с цел отделяне на вътрешността на системата от заобикалящата я среда на чистото помещение. Вътрешните повърхности в бариерната система са дезинфекцирани и обеззаразени със спороциден агент. Операторите използват ръкавици, работни костюми от две части, портове за бърз пренос, както и други интегрирани портове за пренос, за да извършват манипулации или да пренасят материали към вътрешността на бариерната система. В зависимост от проекта вратите на бариерната система се отварят рядко и само при предварително определени условия. 205. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Системи за еднократна употреба (СЕУ)“ са системи, при които компонентите, които влизат в контакт с продукта, се използват само веднъж и заместват използването на оборудване за многократна употреба, като линии за пренос на продукт или контейнери за насипен продукт от неръждаема стомана. Системите за еднократна употреба се използват в процеси, свързани с производство на стерилни продукти, и обикновено представляват торби, филтри, тръбопроводи, свързващи елементи, бутилки за съхранение и сензори. 206. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Спороциден агент“ е агент, който унищожава бактериалните и гъбичните спори (всички вегетативни форми на микроорганизмите), когато се прилага в достатъчна концентрация и за определено време на контакт. 207. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Стерилен продукт“ означава един или няколко стерилизирани елемента, обработвани при асептични условия, които в края на процеса представляват стерилното активно вещество или крайния стерилен продукт. Тези елементи включват контейнери, средства за затваряне и компоненти на крайния продукт. Терминът може да се отнася и до продукт, стерилизиран чрез процес на крайна стерилизация. 208. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Стерилизиращ филтър“ е валидиран филтър, който е в състояние да отстрани определени микробни замърсители от течност или газ, като в резултат се получава стерилен продукт. Порите на тези филтри обикновено са с размер от 0,22 µm или по-малки. 209. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Крайна стерилизация“ е прилагане на летален стерилизиращ агент или създаване на такива условия за продукт в неговата крайна опаковка с цел да се постигне ниво на стерилност (SAL) от 10-6 или повече (напр. теоретичната вероятност за наличие на един жизнеспособен микроорганизъм върху или в дадена стерилизирана единица да се равнява на или да бъде по-малка от 1 x 10-6 (едно на милион). 210. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Турбулентен въздушен поток“ е въздушен поток, който не е еднопосочен. Турбулентен въздушен поток в чистите помещения се използва за тяхното продухване чрез комбиниране на посоките на движение на въздуха и да се гарантира поддържането на приемливо качество на въздуха. 211. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Еднопосочен въздушен поток“ е въздушен поток, който се движи само в една посока по стабилен и еднороден начин и с достатъчна скорост, така че по възпроизводим начин да е в състояние да отстранява въздушните частици от критичната зона за обработка на продукт или за провеждане на изпитване. 212. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Съоръжение с еднопосочен въздушен поток“ е ограничено съоръжение, в което се доставя филтриран еднопосочен въздушен поток (среща се и като „съоръжение с ламинарен въздушен поток“). 213. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Най-лош възможен случай“ е комбинация от условия, обхващащи граничните стойности и обстоятелствата на обработване, включително когато са посочени в утвърдени процедури, при които е налице най-голяма вероятност за поява на несъответствие в процеса или продукта (спрямо идеалните условия), дори когато такива несъответствия не настъпват. 214. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Система за вода“ е система за производство, съхранение и разпространение на вода, която отговаря на конкретен клас съгласно приложима фармакопея (напр. пречистена вода и вода за инжекции). 215. (нова - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) „Z-стойност“ е температурната разлика, която води до десетократна промяна в D-стойността на биологичните индикатори. § 2. Тази наредба въвежда Директива на Съвета 91/412/ЕС, определяща принципите за Добрата производствена практика при производството на ветеринарномедицински продукти. Заключителни разпоредби § 3. (Доп. - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) Наредбата се издава на основание чл. 346, ал. 1 и ал. 2 ЗВД и отменя Наредба № 38 от 2002 г. за изискванията за Добра производствена практика при производството на ветеринарномедицински препарати (ДВ, бр. 102 от 2002 г.). § 4. Наредбата влиза в сила от деня на обнародването ѝ в „Държавен вестник“. § 5. (Изм. - ДВ, бр. 66 от 2011 г., в сила от 26.08.2011 г.) Изпълнението на наредбата се възлага на изпълнителния директор на БАБХ. НАРЕДБА ЗА ИЗМЕНЕНИЕ И ДОПЪЛНЕНИЕ НА НАРЕДБА № 69 ОТ 2006 Г. ЗА ИЗИСКВАНИЯТА ЗА ДОБРАТА ПРОИЗВОДСТВЕНА ПРАКТИКА ПРИ ПРОИЗВОДСТВО НА ВЕТЕРИНАРНОМЕДИЦИНСКИ ПРОДУКТИ И АКТИВНИ СУБСТАНЦИИ Заключителни разпоредби КЪМ НАРЕДБА ЗА ИЗМЕНЕНИЕ И ДОПЪЛНЕНИЕ НА НАРЕДБА № 69 ОТ 2006 Г. ЗА ИЗИСКВАНИЯТА ЗА ДОБРАТА ПРОИЗВОДСТВЕНА ПРАКТИКА ПРИ ПРОИЗВОДСТВО НА ВЕТЕРИНАРНОМЕДИЦИНСКИ ПРОДУКТИ И АКТИВНИ СУБСТАНЦИИ (ОБН. - ДВ, БР. 66 ОТ 2011 Г., В СИЛА ОТ 26.08.2011 Г.) § 8. Наредбата влиза в сила от деня на обнародването ѝ в „Държавен вестник“. Заключителни разпоредби НАРЕДБА ЗА ИЗМЕНЕНИЕ И ДОПЪЛНЕНИЕ НА НАРЕДБА № 69 ОТ 2006 Г. ЗА ИЗИСКВАНИЯТА ЗА ДОБРАТА ПРОИЗВОДСТВЕНА ПРАКТИКА ПРИ ПРОИЗВОДСТВО НА ВЕТЕРИНАРНОМЕДИЦИНСКИ ПРОДУКТИ И АКТИВНИ СУБСТАНЦИИ (ОБН. - ДВ, БР. 91 ОТ 2014 Г., В СИЛА ОТ 04.11.2014 Г.) § 2. Наредбата влиза в сила от деня на обнародването ѝ в „Държавен вестник“. Заключителни разпоредби КЪМ НАРЕДБА ЗА ИЗМЕНЕНИЕ И ДОПЪЛНЕНИЕ НА НАРЕДБА № 69 ОТ 2006 Г. ЗА ИЗИСКВАНИЯТА ЗА ДОБРАТА ПРОИЗВОДСТВЕНА ПРАКТИКА ПРИ ПРОИЗВОДСТВО НА ВЕТЕРИНАРНОМЕДИЦИНСКИ ПРОДУКТИ И АКТИВНИ СУБСТАНЦИИ (ОБН. - ДВ, БР. 32 ОТ 2017 Г., В СИЛА ОТ 21.04.2017 Г.) § 3. Наредбата влиза в сила от деня на обнародването ѝ в „Държавен вестник“. Заключителни разпоредби КЪМ НАРЕДБА ЗА ИЗМЕНЕНИЕ И ДОПЪЛНЕНИЕ НА НАРЕДБА № 69 ОТ 2006 Г. ЗА ИЗИСКВАНИЯТА ЗА ДОБРАТА ПРОИЗВОДСТВЕНА ПРАКТИКА ПРИ ПРОИЗВОДСТВО НА ВЕТЕРИНАРНОМЕДИЦИНСКИ ПРОДУКТИ И АКТИВНИ СУБСТАНЦИИ (ОБН. - ДВ, БР. 48 ОТ 2019 Г., В СИЛА ОТ 18.06.2019 Г.) § 6. Наредбата влиза в сила от деня на обнародването ѝ в „Държавен вестник“. Заключителни разпоредби КЪМ НАРЕДБА ЗА ИЗМЕНЕНИЕ И ДОПЪЛНЕНИЕ НА НАРЕДБА № 69 ОТ 2006 Г. ЗА ИЗИСКВАНИЯТА ЗА ДОБРАТА ПРОИЗВОДСТВЕНА ПРАКТИКА ПРИ ПРОИЗВОДСТВО НА ВЕТЕРИНАРНОМЕДИЦИНСКИ ПРОДУКТИ И АКТИВНИ СУБСТАНЦИИ (ОБН. - ДВ, БР. 104 ОТ 2023 Г., В СИЛА ОТ 15.12.2023 Г.) § 3. Наредбата влиза в сила от деня на обнародването ѝ в „Държавен вестник“. Заключителни разпоредби КЪМ НАРЕДБА ЗА ИЗМЕНЕНИЕ И ДОПЪЛНЕНИЕ НА НАРЕДБА № 69 ОТ 2006 Г. ЗА ИЗИСКВАНИЯТА ЗА ДОБРАТА ПРОИЗВОДСТВЕНА ПРАКТИКА ПРИ ПРОИЗВОДСТВО НА ВЕТЕРИНАРНОМЕДИЦИНСКИ ПРОДУКТИ И АКТИВНИ СУБСТАНЦИИ (ОБН. - ДВ, БР. 18 ОТ 2024 Г., В СИЛА ОТ 01.03.2024 Г.) § 3. Наредбата влиза в сила от деня на обнародването ѝ в „Държавен вестник“, с изключение на измененията в § 2, т. 8.123 от раздел I „Производство на стерилни ветеринарномедицински продукти“, глава трета „Допълнителни изисквания при производството на различни категории ветеринарномедицински продукти“ от приложението към чл. 1, ал. 1, която влиза в сила от 25.08.2024 г. Приложение към чл. 1, ал. 1 (Изм. и доп. - ДВ, бр. 6 от 2010 г., изм. и доп. - ДВ, бр. 85 от 2010 г., изм. - ДВ, бр. 66 от 2011 г., в сила от 26.08.2011 г., изм. и доп. - ДВ, бр. 91 от 2014 г., в сила от 04.11.2014 г., изм. и доп. - ДВ, бр. 32 от 2017 г., в сила от 21.04.2017 г., изм. и доп. - ДВ, бр. 48 от 2019 г., в сила от 18.06.2019 г., доп. - ДВ, бр. 104 от 2023 г., в сила от 15.12.2023 г., изм. - ДВ, бр. 18 от 2024 г., в сила от 01.03.2024 г.) Глава първа ОСНОВНИ ИЗИСКВАНИЯ ПРИ ПРОИЗВОДСТВОТО НА ВЕТЕРИНАРНОМЕДИЦИНСКИ ПРОДУКТИ Раздел I Управление на качеството Принципи Притежателят на лиценз за производство на ветеринарномедицински продукти (ВМП) трябва да ги произвежда така, че да гарантира тяхното съответствие с изискванията на лиценза им за употреба, да не създават риск за животните, за които са предназначени, както и за потребителите, който произтича от недостатъчна безопасност, качество или ефикасност на ВМП. Гарантирането на качеството на ВМП е отговорност на ръководния персонал на производственото предприятие и изисква участието на служителите от всички нива в производството, както и на доставчиците и дистрибуторите. Производителят на ВМП разработва подробна система за осигуряване на качеството, която включва изискванията за ДПП, контрола на качеството и управление на риска за качеството, и стриктно следи за нейното прилагане. Резултатите от прилагането на системата се документират и периодично се контролира нейната ефективност. За всички елементи на системата трябва да е осигурен достатъчен компетентен персонал, както и подходящи и достатъчни помещения и оборудване. Притежателят на лиценз за производство и квалифицираните лица трябва да изпълняват задълженията си, предвидени в Закона за ветеринарномедицинската дейност и в подзаконовите нормативни актове, издадени по прилагането му. (изм. - ДВ, бр. 91 от 2014 г., в сила от 04.11.2014 г.) Основните концепции за управление на качеството, ДПП, контрол на качеството и управление на риска за качеството са взаимносвързани. Тук те са описани така, че да се подчертае тяхната взаимна връзка и изключителната им важност при производството и контрола на ВМП. 1. (изм. - ДВ, бр. 91 от 2014 г., в сила от 04.11.2014 г.) Фармацевтична система по качество. 1.1. Осигуряването на качеството е широкообхватна концепция, която се отнася до всички въпроси, имащи поотделно или заедно влияние върху качеството на ВМП. Осигуряването на качеството обхваща всички организационни мерки с цел да се гарантира, че ВМП притежават необходимото качество, съответстващо на употребата им, за която са предназначени. В този смисъл управлението на качеството включва и Добрата производствена практика. 1.2. Добрата производствена практика се прилага за всички етапи от жизнения цикъл на продукта от производството на ВМП в процес на изпитвания, технологичния трансфер и търговското производство до преустановяване на производството на продукта. Системата по качество може да включва и етапа на фармацевтичното разработване на продукта, за да се улеснят иновациите и непрекъснатото подобряване на връзката между фармацевтичното разработване и производствените дейности. 1.3. Видът и обемът на производствените дейности се вземат предвид при разработването на фармацевтична система по качество, както и при промяна на вече съществуващата. При разработването на системата трябва да се прилагат подходящи принципи и средства за управление на риска. Някои от аспектите на системата са приложими за притежателя на лиценза за производство, а други - само за отделния производствен обект, ефективността на системата по качество обикновено се демонстрира на ниво производствен обект. 1.4. Системата за осигуряване на качеството при производството на ВМП трябва да гарантира, че: а) ветеринарномедицинският продукт се произвежда в условията на система по качество, която е разработена, планирана, внедрена, поддържана и постоянно подобрявана, така че да гарантира производството на продукти, отговарящи на съответните изисквания за качество; б) необходимите знания за продукта и процесите се поддържат през целия жизнен цикъл на даден продукт; в) ветеринарномедицинският продукт е разработен и внедрен по начин, съобразен с изискванията за ДПП; г) производствените и контролните операции са точно определени в писмена форма и съответстват на изискванията за ДПП; д) отговорностите на ръководния персонал са ясни и конкретни; е) са изпълнени всички мерки по контрола при производството, доставката и използването на изходни суровини и опаковъчни материали при спазване на изискванията за избор и контрол на доставчиците; ж) съществуват процеси, позволяващи управлението на дейностите, извършвани от изпълнители по договор; з) разработена е и се прилага ефективна система за наблюдение и контрол на процесите и качеството на продуктите; и) резултатите от наблюдението и контрола на продуктите и процесите се вземат предвид при освобождаване на партидите, при проучване на отклонения в качеството и във връзка с предприемане на превантивни действия за избягване на потенциални бъдещи отклонения; к) са извършени всички необходими контролни изпитвания на междинните продукти, други изпитвания по време на производствения процес, както и дейностите по валидиране; л) непрекъснато се подобрява, като това се улеснява чрез прилагане на мерки за подобряване, отговарящи на текущото ниво на знанията за процеса и продукта; м) се предприемат мерки за предварителна оценка на планираните промени и одобряването им преди въвеждане в съответствие със законодателството; н) след въвеждане на дадена промяна се извършва оценка на степента на постигане на заложените цели и за непредвидени неблагоприятни влияния върху качеството на ВМП; о) по време на проучване при съмнение в качеството на ВМП, както и при други отклонения се извършва анализ на първопричините; това може да бъде постигнато чрез прилагане на принципите за управление на риска за качеството на продуктите; в случаите, когато действителните първопричини за отклонението не могат да бъдат определени, трябва да се определят най-вероятните причини и те да бъдат отстранени; когато има съмнение или бъде определена като причина за отклонение човешка грешка, обосновано трябва да се докаже, че са взети предвид и възможните грешки или недостатъци в процедури, процеси или системи; набелязват се подходящи коригиращи и/или превантивни мерки, които се предприемат в съответствие с констатациите от проучването; ефективността на действията се проследява и оценява в съответствие с принципите за управление на риска за качеството на продуктите; п) ветеринарномедицинският продукт не се доставя или продава, преди квалифицираното лице да е удостоверило, че всяка партида е произведена и контролирана в съответствие с документацията на лиценза за употреба и всички други изисквания, свързани с производството, контрола и освобождаването на ВМП; р) съществува система от мерки, която гарантира, че при правилно съхранение и разпространение в рамките на определения срок на годност качеството на ВМП се запазва; с) се извършват самоинспекции и/или одити по качество, чрез които се оценява ефективността и приложимостта на системата за осигуряване на качеството. 1.5. Притежателят на лиценз за производство на ВМП носи отговорност за осигуряване на ефективна и разполагаща с необходимите ресурси фармацевтична система по качество и гарантира, че задълженията, отговорностите и правомощията са определени, съобщени и се прилагат в цялата организация. Лидерството и активното участие на органите на управление на производителя са от голямо значение за функционирането на системата по качество, за да се гарантира подкрепата и ангажираността към системата на персонала от всички звена на производствения обект. 1.6. Органите на управление на производителя участват в периодичните прегледи на системата по качество с цел установяване на възможностите за непрекъснато подобряване на продуктите, процесите и на самата система. 1.7. Фармацевтичната система по качество се разработва и документира. Изготвя се „Наръчник по качеството“ или друг подобен документ, който да съдържа описание на системата за управление на качеството и на управленските отговорности. 2. Добра производствена практика при производство на ВМП. 2.1. Добрата производствена практика е тази част от системата за осигуряване на качеството, която гарантира, че ВМП се произвежда и контролира в съответствие с утвърдените стандарти за качество, според неговото предназначение и съгласно изискванията на спецификацията на продукта или лиценза за употреба. Добрата производствена практика се отнася както за производството, така и за контрола на качеството. 2.2. Основните изисквания на ДПП са: а) всички производствени процеси да са точно дефинирани и периодично да се преразглеждат с оглед на натрупания опит за осигуряване на постоянно производство на ВМП съгласно изискванията за качество и в съответствие с техните спецификации; б) критичните етапи в производствения процес, както и наложилите се значителни промени в него да се валидират; в) осигуряване на всички необходими условия за прилагане на ДПП, което включва: аа) персонал с подходяща квалификация и обучение; бб) подходящи производствени помещения с необходимата площ; вв) подходящо оборудване и поддръжката му; гг) изходни материали, опаковки и етикети според изискванията, посочени в спецификация; дд) (доп. - ДВ, бр. 91 от 2014 г., в сила от 04.11.2014 г.) наличие на утвърдени процедури и инструкции в съответствие с фармацевтичната система по качество; ее) подходящи условия за съхранение и транспорт; г) инструкциите и процедурите да са написани ясно и недвусмислено и да са приложими към конкретните условия; д) (доп. - ДВ, бр. 91 от 2014 г., в сила от 04.11.2014 г.) операторите да са обучени да извършват правилно операциите в съответствие с процедурите; е) данните от производствения процес да се вписват на ръка и/или чрез записващи устройства по време на производството, като с тях се удостоверява, че всички дейности съгласно процедурите и инструкциите са действително извършени и количеството и качеството на ВМП отговарят на очакваните; всички значителни отклонения се описват подробно и се проучват причините за тяхното възникване; ж) поддържане на подробна и достъпна за използване документация за производството и разпространението на ВМП, която дава възможност за цялостно проследяване на дадена партида; з) предприемане на мерки за намаляване на риска за качеството на ВМП при тяхното разпространение и търговия на едро; и) наличие на система за блокиране и изтегляне от пазара на всяка партида ВМП, показала несъответствие с изискванията за качество; к) проучване на постъпилите оплаквания за продукти, които са на пазара, на причините за отклонения в качеството, както и предприемане на мерки по отношение на продуктите с отклонение в качеството и предотвратяване на повторното възникване на такива отклонения; л) (нова - ДВ, бр. 91 от 2014 г., в сила от 04.11.2014 г.) съществените отклонения се описват подробно и се проучват с цел установяване на причините за тяхното възникване; прилагат се подходящи превантивни и коригиращи действия. 3. Контрол на качеството. 3.1. Контролът на качеството (КК) е тази част от ДПП, която се отнася до вземане на проби, спецификации и изпитване, както и организацията, документацията и процедурите по освобождаването на ВМП, и гарантира, че всички необходими изпитвания са действително извършени и че изходните суровини и материали няма да бъдат освободени за употреба, както и че ВМП няма да бъдат освободени за продажба, докато не е потвърдено, че са с необходимото качество. 3.2. Основните изисквания на КК са: а) наличие на подходящи условия, обучен персонал и утвърдени процедури за: вземане на проби, изследване на изходните суровини и материали, опаковъчните материали, междинните, насипните ВМП, както и крайните ВМП и когато е необходимо - наблюдение на условията на средата, съгласно изискванията на ДПП; б) (изм. - ДВ, бр. 91 от 2014 г., в сила от 04.11.2014 г.) пробите от изходните суровини, опаковъчните материали, междинните и насипните ВМП, както и от готовите ВМП да се вземат от обучен персонал и по утвърдени методи; в) валидиране на методите за изпитване; г) всички дейности да се документират на ръка и/или от записващи прибори, които показват, че всички необходими процедури за вземане, инспектиране и изследване са действително извършени, като всички отклонения се описват пълно и се проучват; д) (изм. - ДВ, бр. 91 от 2014 г., в сила от 04.11.2014 г.) крайните ВМП да съдържат активни субстанции с необходимата чистота, количествен и качествен състав и да са опаковани и етикетирани съгласно лиценза за употреба; е) резултатите от проверките и изпитванията на изходните материали, междинните, насипните и крайните продукти да се документират и да се оценяват за съответствие с утвърдените спецификации; оценката на продукта включва преглед на съответната производствена документация и оценяване на отклоненията от утвърдените процедури; ж) (доп. - ДВ, бр. 91 от 2014 г., в сила от 04.11.2014 г.) да не се допуска освобождаване за продажба или доставяне на партида ВМП, преди да бъде сертифицирана от квалифицираното лице, че съответства на изискванията на съответните лицензи съгласно раздел XIV; з) (доп. - ДВ, бр. 91 от 2014 г., в сила от 04.11.2014 г.) съхраняване на мостри в достатъчно количество от изходните суровини и материали и от крайните продукти, които позволяват извършване на допълнителни изследвания, ако са необходими такива съгласно раздел XII; мострите се съхраняват в крайната им опаковка, освен ако не се произвеждат в изключително големи разфасовки. 4. Преглед на качеството на продукта. 4.1. Всички лицензирани за употреба продукти, както и тези, предназначени за износ, се подлагат на периодичен преглед на качеството с цел потвърждаване на пригодността на използваните производствени процеси, на спецификациите на изходните суровини и материали и крайния продукт, за да се установят съществуващите тенденции и да се набележат подобрения в продукта и производствения процес. Обикновено такива прегледи се провеждат и документират веднъж годишно, при което се отчитат резултатите от предходните прегледи, и включват най-малко преглед: а) на качеството на изходните суровини и опаковъчните материали, използвани при производството на продукта, и по-специално тези, получавани от нови доставчици; б) на критичните резултати от контрола по време на производството и контрола на крайния продукт; в) и проучване на всички партиди, за които има установени несъответствия с утвърдените спецификации; г) на всички отклонения или несъответствия, свързаните с тях проучвания и ефективността на резултатите от предприетите превантивни и корективни действия; д) на всички промени в производствените процеси или на методите за анализ; е) на заявените, разрешените и отказаните промени в лицензите за употреба, включително и за продукти, предназначени за трети страни; ж) на резултатите от програмата за мониторинг на стабилността и неблагоприятните тенденции; з) на всички изтеглени от пазара ВМП поради отклонение в качеството, постъпилите оплаквания и резултатите от извършените проучвания; и) на целесъобразността на извършени корективни действия, свързани с производствени процеси или оборудване; к) на изпълнението на задълженията на производителя и притежателя на лиценза за употреба след пускане на продукта на пазара - за нови лицензи за употреба или промени в лицензи за употреба на ВМП; л) на статуса на квалификация за съответното оборудване и съоръжения, като отоплителни, вентилационни и климатични системи, системи за водата, компресирани газове и др.; м) на всички споразумения по договори съгласно раздел VII за гарантиране на тяхната актуалност. 4.2. Когато производителят и притежателят на лиценза за употреба на ВМП са различни лица, те извършват оценка на резултатите от прегледа на продуктите и преценяват необходимостта от предприемането на превантивни или корективни действия или извършване на ревалидиране. Причините за корективните действия се документират. Приетите корективни и превантивни действия трябва да бъдат изпълнени своевременно и по ефективен начин. Трябва да са налице процедури за провеждането и прегледа на тези действия, като ефективността на тези процедури се проверява по време на самоинспекциите. Прегледът на качеството се извършва в зависимост от вида на продукта и фармацевтичната форма, например твърди фармацевтични форми, течни фармацевтични форми, стерилни продукти и т.н., ако това е научно оправдано. Когато притежателят на лиценза за употреба и производителят са различни лица, трябва да имат сключено споразумение, с което се определят отговорностите за извършване на прегледа на качеството. Квалифицираното лице, отговорно за окончателното освобождаване на партидата, заедно с притежателя на лиценза за употреба трябва да удостовери, че прегледът на качеството е извършен своевременно и коректно. 5. Управление на риска за качеството. 5.1. Управлението на риска за качеството е систематичен процес, който включва оценка, контрол, комуникация и преглед на риска за качеството на ВМП и може да се прилага както проспективно, така и ретроспективно. 5.2. Системата за управление на риска за качеството трябва да гарантира, че: а) оценката на риска за качеството е основана на научни познания, опит в производствения процес и има за цел опазване здравето на хората и животните; б) степента на предприетите мерки, прилагането и документирането на процеса по управление на риска за качеството съответстват на степента на риска. Примери за процесите и прилагането на системите за управление на риска за качеството са посочени в раздел XVI. Раздел II Персонал Принципи Създаването и поддържането на ефективна система за осигуряване на качеството и спазването на изискванията за производство на ВМП зависят от персонала. В тази връзка производителят трябва да разполага с достатъчен брой персонал с необходимата квалификация и практически опит, който да изпълнява всички задачи, за които е отговорен. Личните отговорности трябва да са точно определени в писмена форма и да бъдат ясни и разбираеми за всеки изпълнител. Персоналът трябва да е запознат с принципите на ДПП, с инструкциите за лична хигиена и хигиена при производството на ВМП и да участва в първоначално и последващо обучение. 1. (изм. - ДВ, бр. 91 от 2014 г., в сила от 04.11.2014 г.) Общи положения. 1.1. Производителят трябва да разполага с достатъчен персонал с необходимата квалификация и практически опит. Органите му на управление трябва да определят и предоставят адекватни и подходящи ресурси (човешки, финансови, материални, съоръжения и техника) за въвеждането и поддържането на система за управление на качеството и непрекъснато да подобрява ефективността ѝ. Отговорностите на всеки служител не трябва да са толкова многобройни, че да създават риск за качеството на производството. 1.2. Производителят трябва да определи организационната структура и да я представи в органиграма, в която ясно да е посочена управленската йерархия и връзките между ръководителите на производствените отдели, отделите по контрол на качеството, а когато е приложимо, и ръководителя на отдела по осигуряване на качеството или екипа по качество, както и позицията на квалифицираното лице (лица). 1.3. Служителите на отговорни длъжности трябва да имат длъжностни характеристики, в които са разписани конкретните им задължения, както и да притежават необходимите правомощия, за да ги изпълняват. Тези задължения могат да бъдат делегирани на назначени заместници с подходяща квалификация. Не трябва да има пропуски или необосновано припокриване на отговорностите на персонала, ангажиран с прилагането на ДПП. 1.4. Производителят гарантира въвеждането на ефективна система за осигуряване на качеството за постигане на целите по качеството, както и че длъжностите, отговорностите и правомощията са определени и съгласувани и се прилагат в цялата организация. Органите на управление трябва да утвърдят политика по качеството, описваща общите цели и насоки за развитие на производителя на ВМП по отношение на качеството, както и да гарантират постоянната приложимост и ефективност на системата за управление на качеството и спазването на ДПП чрез участие в периодичните прегледи на състоянието на системата. 2. (изм. - ДВ, бр. 91 от 2014 г., в сила от 04.11.2014 г.) Ръководен персонал. 2.1. Органите на управление трябва да определят ръководен персонал, който включва ръководителя на производство и ръководителя на контрола на качеството. Към ръководния персонал се включва и квалифицираното лице/а в случаите, когато ръководителят на производство или ръководителят на контрола на качеството не изпълняват задълженията на квалифицирано лице по смисъла на чл. 353 ЗВД. Лицата от ръководния персонал трябва да бъдат назначени на пълно работно време. Ръководителите на производството и на контрола на качеството трябва да са напълно независими един от друг. При големи производствени предприятия е възможно някои от задълженията по т. 2.3, 2.4 и 2.5 да бъдат делегирани на други лица. В зависимост от големината на предприятието може да бъде назначен отделен ръководител по осигуряване на качеството или ръководител на екипа по качеството. Когато е налична такава длъжност, част от отговорностите по т. 2.3, 2.4 и 2.5 може да се споделят между ръководителя на контрол на качеството и ръководителя на производството, като в тези случаи трябва точно да са определени отговорностите и правомощията им. 2.2. Задълженията на квалифицираното лице са определени в чл. 353 ЗВД и могат да бъдат обобщени, както следва: а) за ВМП, произведени на територията на Европейския съюз - да гарантира, че всяка партида е произведена и контролирана в съответствие с нормативните изисквания и условията на лиценза за употреба на ВМП; б) когато ВМП постъпват от трети страни, независимо дали са били произведени в Европейския съюз, квалифицираното лице трябва да гарантира, че всяка внесена партида е изследвана и контролирана в страната вносител съгласно чл. 55, параграф 1, буква „б“ от Директива 2001/82/ЕО на Европейския парламент и на Съвета относно Кодекса на Общността за ветеринарните лекарствени продукти (OB L 311 от 28.11.2001 г.). Квалифицираното лице трябва да потвърди чрез вписване в регистър или в друг еквивалентен документ, че всяка партида ВМП е произведена и контролирана в съответствие с нормативните изисквания преди нейното освобождаване. Квалифицираните лица трябва да отговарят на условията по чл. 353, ал. 2 ЗВД и да бъдат постоянно и непрекъснато на разположение на притежателя на лиценза за производство, за да изпълняват задълженията си. Техните задължения могат да бъдат делегирани само на друго квалифицирано лице/а. 2.3. Ръководителят на производството има следните задължения: а) да осигурява производството и съхранението на ВМП в съответствие с утвърдената документация така, че крайният ВМП да отговаря на определеното качество; б) да одобрява инструкциите, които се отнасят до производствените операции, и да осигурява тяхното точно прилагане; в) да гарантира, че производствената документация е оценена и подписана от съответното оторизирано лице, преди да бъде изпратена в звеното за контрол на качеството; г) да контролира поддръжката на помещенията и оборудването; д) да гарантира, че необходимото валидиране е извършено; е) да гарантира, че необходимото първоначално и последващо обучение на персонала от неговото звено е проведено. 2.4. Ръководителят на контрола на качеството има следните задължения: а) одобрява или отхвърля по своя преценка изходните суровини и опаковъчните материали, междинните, насипните и крайните ВМП; б) гарантира, че всички необходими изпитвания са проведени и свързаната с това документация е оценена; в) одобрява спецификациите, инструкциите за вземане на проби, методите за анализ и други процедури, свързани с контрола на качеството; г) одобрява и контролира възлагателните договори за лабораторни анализи; д) осигурява квалификацията и поддържането на помещенията и оборудването в отдела; е) гарантира, че необходимото валидиране е извършено; ж) гарантира, че необходимото първоначално и последващо обучение на персонала от неговото звено е проведено. 2.5. Ръководителите на производството, контрола на качеството и където е приложимо, на осигуряване на качеството имат и следните общи отговорности, свързани с качеството по отношение на разработването, ефективното прилагане, мониторинга и поддържането на системата за осигуряване на качеството: а) одобряване на писмените процедури и други документи, включително и измененията им; б) наблюдение и контрол на производствената среда; в) хигиената на предприятието; г) процесите на валидация; д) обучение на персонала; е) одобряване и контролиране на доставчиците на суровини и материали; ж) одобряване и контролиране на изпълнението на договорите с други производители и изпълнители на възложени дейности, свързани с ДПП; з) определяне и контролиране на условията за съхранение на суровините, материалите и крайните продукти; и) съхранение на документацията; к) контрола за спазване на изискванията за ДПП; л) инспектиране, проучване и вземане на проби с цел контрол на факторите, които могат да окажат влияние върху качеството на ВМП; м) участие в управленските прегледи на изпълнението на процесите, качеството на продуктите и системата за управление на качеството и насърчаване на непрекъснатото подобрение; н) осигуряване на навременна и ефективна комуникация и информиране на съответните управленски нива за проблемите, свързани с качеството. 3. Обучение. 3.1. Производителят осигурява обучение на персонала, който има задължения в производствените зони или в контролните лаборатории (включително техническия персонал, персонала по поддръжката и хигиената), и на персонала, чиито дейности могат да въздействат върху качеството на ВМП. 3.2. На постъпилите на работа служители се провежда първоначално теоретическо и практическо обучение по изискванията на ДПП и инструктаж за точното изпълнение на възложените им задължения. Провежда се последващо обучение, като неговата практическа ефективност периодично се оценява. Програмите за обучение се одобряват от ръководителя на производството или от ръководителя на контрола на качеството. Документите и резултатите от проведените обучения се съхраняват в досието на съответния служител. 3.3. Персоналът, който работи в зони, които са рискови по отношение на замърсяване, например чисти зони или зони с високоактивни, токсични, инфекциозни или сенсибилизиращи материали, подлежи на специално обучение. 3.4. Посетители или необучен персонал се допускат по изключение в производствените зони и в зоните за контрол на качеството след получаване на предварителни указания относно хигиенните изисквания и подходящо предпазно облекло. Посетителите се придружават от човек от персонала, който следи действията им. 3.5. Концепцията за осигуряване на качеството и всички мерки за нейното подобряване и прилагане трябва да бъдат правилно разбрани и дискутирани по време на всички семинари за обучение. 4. Хигиена на персонала. 4.1. В зависимост от характера на производството се разработват и изпълняват подробни хигиенни програми, които периодично се обновяват и адаптират към нуждите на предприятието. Те трябва да включват процедури относно здравословното състояние, хигиенните практики и облеклото на персонала. Тези процедури трябва да бъдат правилно разбрани и стриктно спазвани от персонала, който има задължения в производствените зони или в зоните за контрол на качеството. Хигиенните програми трябва да бъдат подкрепяни от ръководството на предприятието и дискутирани по време на обученията. 4.2. При назначаване на персонала се прави медицински преглед. Отговорност на производителя е разработването на инструкции относно изискванията за здравословното състояние на персонала, който има отношение към качеството на продуктите. След медицинския преглед, когато е необходимо, се извършват периодични прегледи във връзка с работния процес и личното здраве. 4.3. В зоните за производство не се допуска присъствието на болен от инфекциозно заболяване или с открити рани по тялото. 4.4. Всеки, който влиза в производствената зона, трябва да носи защитно облекло, съобразено с производствените операции, които се извършват там. 4.5. Не се допуска хранене, пиене, дъвчене на дъвки или пушене, както и съхранение на храна, напитки, цигари или лични лекарствени продукти в производствените и складовите помещения. Строго са забранени всички дейности в производствените зони или в друга зона, които нарушават хигиенните норми и могат да окажат неблагоприятно влияние върху качеството на ВМП. 4.6. Не се допуска пряк контакт между ръцете на оператора и неопакования продукт, както и всяка част от оборудването, която влиза в контакт с продуктите. 4.7. Персоналът се инструктира за ползване на устройствата за измиване на ръцете. 4.8. Всички специфични изисквания за производството на различните категории ВМП са описани в глава трета. 5. (нова - ДВ, бр. 91 от 2014 г., в сила от 04.11.2014 г.) Консултанти Консултантите трябва да притежават подходящо образование, обучение и опит, за да са в състояние да изпълняват ангажиментите, за които са наети. Консултантските услуги се документират, като се посочват името, адресът, квалификацията и видовете услуги, предоставяни от консултантите. Раздел III Помещения и оборудване Принципи Помещенията и оборудването трябва да са разположени, проектирани, конструирани, приспособени и поддържани така, че да са подходящи за производствените операции, за които са предназначени. Тяхното проектиране и оборудване трябва да сведат до минимум риска от грешки, да позволяват ефективно почистване и поддържане с цел недопускане на кръстосано замърсяване, събиране на прах и друго замърсяване и да бъде възможно предотвратяването на всички неблагоприятни ефекти върху качеството на ВМП. Помещения 1. Общи положения: 1.1. Помещенията трябва да са разположени в пространството така, че заедно с останалите мерки да предпазват производството и да сведат до минимум риска от замърсяване на материалите или продукта. 1.2. Ремонтните и поддържащите дейности на помещенията и оборудването трябва да се извършват по подходящ начин, така че да не представляват опасност за качеството на продукта; те трябва да бъдат почиствани, а при необходимост и дезинфекцирани в съответствие с подробни писмени процедури. 1.3. Осветлението, температурата, влажността и вентилацията трябва да са подходящи за съответното производство; да не влияят пряко или косвено на качеството на продукта по време на тяхното производство и съхранение, както и на правилното функциониране на оборудването. 1.4. Помещенията трябва да са проектирани и оборудвани по начин, който осигурява максимална защита срещу достъпа на насекоми и животни. 1.5. Трябва да се предприемат мерки за недопускане влизането и преминаването през зоните за производство, съхранение и контрол на качеството на неупълномощен персонал, както и ползването им от лица, които не работят в тях. 2. Производствени помещения: 2.1. (изм. - ДВ, бр. 32 от 2017 г., в сила от 21.04.2017 г.) Кръстосаното замърсяване на всички продукти трябва да се предотврати посредством правилно проектиране и функциониране на производствените съоръжения. Мерките за предотвратяване на кръстосано замърсяване трябва да са пропорционални на рисковете. За оценка и контрол на рисковете трябва да се прилагат принципите на управление на риска за качеството. В зависимост от степента на риска производството и/или опаковането може да се наложи да се извършват в обособени помещения и с посветено оборудване с оглед контролиране на риска, произтичащ от някои ВМП. Обособените помещения са необходими за производство, когато даден ВМП представлява риск поради следните причини: 2.1.1. Рискът не може да бъде контролиран посредством оперативни и/или технически мерки. 2.1.2. Научните данни от токсикологичната оценка не позволяват рискът да бъде контролиран (напр. алергенен потенциал на някои материали, водещи до свръхчувствителност, като бета-лактамни антибиотици). 2.1.3. Съответните допустими стойности от остатъчни количества в резултат на токсикологичната оценка не могат да бъдат добре определени посредством валидиран аналитичен метод. 2.2. Помещенията трябва да са разположени по начин, който следва последователността на технологичния процес, и да са в съответствие с необходимата степен на чистота. 2.3. Работните помещения, както и помещенията за съхранение по време на производствения процес трябва да позволяват последователно и подходящо разполагане на оборудването и материалите, за да се избегне рискът от смесване на различни ВМП или техните компоненти, да се избегне кръстосано замърсяване и да се намали рискът от пропуски или грешки при извършване на производствените или контролните дейности. 2.4. Когато изходните суровини и първичните опаковъчни материали, междинните или насипните ВМП не са защитени от въздействията на средата, е необходимо вътрешните повърхности на помещенията за производство (стени, подове и тавани) да са гладки и да нямат пукнатини и неуплътнени отвори или да отделят частици. Повърхностите трябва да позволяват лесно и ефективно почистване и когато е необходимо, дезинфекция. 2.5. Тръбопроводите, вентилационните отвори, осветителните тела и другите помощни съоръжения се проектират и изпълняват по начин, който предотвратява създаването на трудни за почистване места. ако е възможно, обслужването и поддържането на тези съоръжения се извършва извън производствените зони. 2.6. Отводнителните съоръжения трябва да са с достатъчни размери и да са снабдени с предпазни сифони и отводи; в производствените помещения се избягва изграждането на отворени канали, но ако е необходимо, те трябва да са плитки с цел лесното им почистване и дезинфекция. 2.7. Производствените помещения трябва да бъдат ефективно вентилирани и да разполагат с оборудване за контрол на температурата на въздуха, а когато е необходимо - и за влажност и филтрация, подходящи за самите продукти, за производствените операции и средата. 2.8. Претеглянето на изходните суровини трябва да се извършва в отделно помещение, предназначено за тази цел. 2.9. При извършване на дейности, при които е възможно отделяне на прах - напр. вземане на проби, претегляне, смесване, опаковане на сухи продукти, се предприемат всички необходими мерки за улесняване на почистването и избягване на кръстосано замърсяване. 2.10. Помещенията за опаковане на ВМП трябва да са проектирани и изпълнени по начин, който не допуска смесване на продукти или кръстосано замърсяване. 2.11. Производствените помещения трябва да са добре осветени, особено когато в тях се извършва визуален контрол. 2.12. В производствените помещения контрол по време на производствения процес може да се извършва само когато това не създава риск за производството. 3. Складови помещения: 3.1. Складовете трябва да разполагат с площ, която позволява разделно съхранение на различните категории материали и продукти - изходни суровини и опаковъчни материали, междинни, насипни и крайни ВМП, ВМП в карантина, освободени ВМП и такива, които са отхвърлени или изтеглени от пазара. 3.2. Складовете трябва да са проектирани и изпълнени или преустроени по начин, който осигурява подходящи условия за съхранение; складовите помещения да са чисти, сухи и да се поддържа температура в подходящи граници; когато се изискват специални условия за съхранение (например температура и влажност), те трябва да бъдат осигурени и да се проверяват и контролират. 3.3. Платформите за експедиране и получаване трябва да осигуряват защита от атмосферното влияние на материалите и продуктите; зоните за получаване трябва да са проектирани и оборудвани по начин, който позволява почистване на транспортните опаковки на постъпващи материали преди тяхното складиране. 3.4. Когато карантинирането на суровини и продукти се извършва в отделни складови помещения, те трябва да бъдат ясно обозначени и достъпът до тях да е ограничен само за упълномощен персонал; всеки друг начин на съхранение на изходни суровини и продукти под карантина трябва да гарантира същата сигурност. 3.5. Вземане на проби от изходните суровини и материали се извършва в отделно обособена зона. Ако пробовземането се осъществява в зоната за съхранение, то трябва да се извършва по начин, който не позволява замърсяване и кръстосано замърсяване. 3.6. Отхвърлени, върнати или изтеглени от пазара материали или продукти се съхраняват в обособени зони. 3.7. Силно действащи материали или продукти се съхраняват в обезопасени зони, в които са взети всички мерки по отношение на сигурността. 3.8. Печатните опаковъчни материали се считат за критични по отношение на съответствието им с ВМП и трябва да се осигури безопасното и сигурното им съхранение. 4. Помещения за контрол на качеството (КК). 4.1. Лабораториите за КК трябва да са разположени отделно от помещенията за производство; това е изключително важно за лабораториите за контрол на биологични, микробиологични или радиоизотопни продукти, които трябва да са отделени и една от друга. 4.2. Помещенията на контролните лаборатории трябва да са проектирани и построени по начин, който осигурява необходимите условия за осъществяване на операциите в тях, да разполагат с достатъчна площ, за да се избегне евентуалното смесване и кръстосано замърсяване, както и с достатъчно място за съхранение на проби и документация. 4.3. За чувствителните уреди и апарати, за които е противопоказно да работят при силни вибрации, електрически полета, висока влажност и др., се осигуряват отделни лабораторни помещения. 4.4. В лабораториите, в които се работи със специфични субстанции, напр. проби от биологични и радиоактивни продукти, се прилагат специални изисквания. 5. Спомагателни помещения. 5.1. Помещенията за почивка и освежаване на персонала трябва да са отделени от останалите помещения. 5.2. Помещенията за смяна на облеклото, измиване и поддържане на тоалета трябва да са леснодостъпни за персонала, достатъчно на брой за работещите, които ги използват; тоалетните не трябва да бъдат пряко свързани с производствените или складовите помещения. 5.3. Работилниците за поддръжка трябва да бъдат разположени по възможност отделно от зоните за производство. Когато се налага съхранение на инструменти или части от оборудването в помещенията за производство, е необходимо това да се осъществява в отделни помещения или шкафове, които се използват само за тази цел. 5.4. Вивариумите трябва да са отделени от останалите зони, да имат отделен вход за животните и отделна система за вентилация. 6. Оборудване. 6.1. Производственото оборудване трябва да е конструирано, инсталирано, разположено в помещенията и поддържано по начин, който съответства на предназначението му. 6.2. Ремонтите и поддръжката на оборудването не трябва да създават опасност за качеството на продуктите. 6.3. Конструкцията на производственото оборудване трябва да позволява лесното и цялостно почистване; почистването трябва да се извършва в съответствие с утвърдени подробни писмени процедури; когато оборудването не се използва, трябва да се съхранява в сухо и почистено състояние. 6.4. Пособията за измиване и почистване на оборудването се подбират и използват по начин, който не позволява замърсяване. 6.5. Оборудването трябва да се инсталира по начин, който гарантира недопускане на грешки и замърсяване. 6.6. Производственото оборудване не трябва да създава риск за качеството на продуктите; материалът, от който са изработени частите на оборудването, които са в пряк контакт с продуктите, не трябва да е реактивоспособен, т.е. да не променя химически или физически продукта; оборудването не трябва да отделя частици, които замърсяват продукта, и да абсорбира частици от продукта, които биха оказали вредно влияние върху последващо производство на ВМП. 6.7. Везните и измервателното оборудване трябва да имат подходяща чувствителност и да могат да се използват в зададения диапазон на измерване. 6.8. Измерващото, тегловното, записващото и контролното оборудване периодично се калибрират и проверяват чрез подходящи методи, за което се съставят протоколи, които се съхраняват. 6.9. Тръбопроводите към оборудването трябва да имат ясни обозначения, които да показват съдържанието, а когато е необходимо, и посоката на потока. 6.10. Тръбопроводите за дестилирана, дейонизирана или друг вид вода се дезинфекцират в съответствие с утвърдени писмени процедури, в които се описват подробно начинът на работа, границите на микробно замърсяване и мерките, които следва да се предприемат. 6.11. В зоните за производство и контрол на качеството не трябва да се съхранява повредено оборудване; то трябва своевременно да бъде изнасяно или да му бъде поставен етикет, който удостоверява, че е повредено. Раздел IV Документация Принципи Документацията представлява важна част от системата за осигуряване на качеството и е от ключово значение за спазване на изискванията на ДПП. Различните видове документи и използваните средства следва да бъдат определени в системата за управление на качеството. Документацията може да се води на хартиен или електронен носител или на фотографски средства. Целта на документирането е да установи контрол, проследяване и записване на всички дейности, които пряко или косвено влияят върху качеството на продуктите. Системата за управление на качеството трябва да включва подробни инструкции, които позволяват точното разбиране на изискванията, и да осигурява достатъчно записи за различните процеси и оценка на данни, за да гарантира постоянното прилагане на изискванията. За управление и водене на записи за съответствие с изискванията на ДПП се използват два основни вида документи - инструкции (указания, изисквания) и записи/доклади. Трябва да се прилага добра практика за водене на документите в зависимост от вида им и да се извършва контрол, за да се гарантира точност, пълнота, наличност и четливост на документите. Инструкциите трябва да бъдат без грешки и да са предоставени във форма, подходяща за работа с тях. 1. Документация, която се изисква за ДПП. 1.1. Основен документ на производствения обект (Site master file). Това е документ, който описва дейностите, свързани с ДПП на производителя. 1.2. Спецификации. Спецификациите съдържат подробно описание на изискванията, на които трябва да отговарят ВМП или материалите, използвани или получени по време на производството, и служат за основа за оценка на качеството. 1.3. Производствена формула, инструкции за производствени процеси, инструкции за опаковане и инструкции за провеждане на изпитвания. Тези документи съдържат подробни данни за изходните суровини и материали, оборудването и компютризираните системи (когато има такива) и подробно уточняват производствените процеси, опаковането, вземането на проби и изпитването им. Контролът по време на производствения процес и технологията, която се прилага, трябва да са в съответствие със спецификации (когато е възможно) и да са определени критерии за приемане. 1.4. Стандартни оперативни процедури. Тези процедури дават насоките за изпълнението на определени операции. 1.5. Протоколи. Протоколите дават указания за извършване и документиране на определени операции. 1.6. Технически споразумения. Това са споразумения между възложителя и изпълнителя за възложените дейности по договор. 1.7. Записи. Записите съдържат доказателства за извършени действия, които показват съответствието с инструкциите, напр. дейности, събития, проучвания, както и историята на всяка произведена партида ВМП, включително и нейното разпространение. Записите съдържат необработени данни, които по-късно се използват за изготвяне на други документи. При електронните записи определени лица, работещи с тях, трябва да посочат кои данни ще се използват в необработен вид. Всички данни, на които се основават решенията за качеството на продуктите, трябва да се посочат като необработени данни. 1.8. Аналитични сертификати. Аналитичните сертификати предоставят обобщени данни на резултатите от изпитванията на пробите на даден продукт или на изходните суровини и материали заедно с оценката за съответствие със съответната спецификация. Алтернативно сертифицирането може да се основава, изцяло или отчасти, на данни, получени от прилагане на аналитичен технологичен процес за съответната партида, параметри или показатели съгласно регистрационното досие на ВМП. 1.9. Доклади. Докладите съдържат информация за извършена дейност, проучване, осъществен проект, заедно с резултатите, заключенията и препоръките. 2. Изготвяне и контрол на документацията. 2.1. Всички видове документи трябва да бъдат конкретно определени като съдържание и формат и да се спазват. Изискванията се прилагат по един и същи начин за всички видове документи. Комплексните системи трябва да бъдат ясни и разбираеми, добре документирани, валидирани и контролирани. Някои документи (инструкции и/или записи) могат да съдържат някои от елементите на електронен, а други на хартиен носител. Взаимовръзките и мерките за контрол на основните документи, официалните копия, управлението на данни и записи трябва да са определени както за смесената, така и за еднородната система за документиране. Трябва да се извършва контрол върху документи, които са в електронен вид (напр. образци, форми и основни документи), и на документи на хартиен носител, който да гарантира запазването и целостта на записите през целия период на съхранението им. 2.2. Документите трябва внимателно да бъдат изготвяни, попълвани, преглеждани и разпределяни и да са в съответствие със спецификацията на продукта, производствения регламент, лиценза за производство и лиценза за употреба. При изготвянето на работни документи от основните документи не трябва да бъдат допускани грешки. 2.3. Инструкциите трябва да бъдат одобрени, датирани и подписани от упълномощено за тази цел лице. Инструкциите трябва да са идентифицирани по уникален начин и с ясно и недвусмислено съдържание. Датата на влизане в сила на инструкцията трябва да бъде ясно посочена. 2.4. Инструкциите трябва да са достъпни за работа и да могат лесно да се проверяват. Стилът и езикът, на които се записват инструкциите, трябва да бъдат разбираеми. Стандартните оперативни процедури и работните инструкции трябва да бъдат написани в разпоредителен стил. 2.5. Документите, които се отнасят към Системата за управление на качеството, трябва бъдат редовно преглеждани и актуализирани. 2.6. Документите не трябва да бъдат написани на ръка освен в случаите, когато се изисква въвеждане на данни, като за тях трябва да има предвидено достатъчно свободно място. 3. Добра документационна практика. 3.1. Ръчно вписаните данни трябва да бъдат ясни, четливи и незаличими. 3.2. Записите трябва да се изготвят и попълват по време на всяка операция, така че всички важни етапи, свързани с производството на даден продукт, да бъдат лесно проследими. 3.3. Всяка поправка върху нанесени данни трябва да има дата и подпис на отговорното лице, което я е извършило; поправката следва да се нанася по начин, който позволява прочитането на оригиналната информация. Когато е необходимо, се дава пояснение за причините, наложили нанасянето на поправката. 4. Съхраняване на документи. 4.1. Трябва да бъде ясно посочено кой документ за коя производствена дейност се отнася и къде се намира. Необходимо е наличието на система за контрол на съхранението и защитата на документите, за да се гарантира тяхната цялост през периода на съхранението им. Когато е необходимо, системата се валидира. 4.2. Партидната документация се съхранява най-малко 1 година след изтичане срока на годност на партидата или най-малко 5 години след сертифицирането на партидата от квалифицираното лице в зависимост от това кой от двата периода е по-дълъг. За лекарствени продукти в процес на проучване партидната документация се съхранява най-малко 5 години след приключването или официалното прекратяване на последното клинично изпитване, в което партидата е била включена. В зависимост от спецификата на произвежданите ВМП може да се определи и по-дълъг период за съхранение на документацията. 4.3. За други видове документи периодът на съхранение зависи от спецификата на дейностите, за които се отнасят. Документацията с критично значение, като необработени записи (напр. данни за валидиране или стабилност), когато е част от регистрационното досие на ВМП, трябва да се съхранява до изтичане на валидността на лиценза за употреба. Възможно е някои документи (напр. необработени данни, придружаващи докладите от валидиране или изпитвания за стабилност) да бъдат заменени с нови, когато са изготвени такива. Основанието за заменянето трябва да бъде документирано и да са взети под внимание изискванията за съхранение на партидна документация (напр. необработените данни, придружаващи данните от процес на валидиране, трябва да се съхраняват най-малко за същия период както записите за всички партиди, използвани в процеса на валидиране). Системата за управление на качеството трябва да опише всички документи, които се изискват, за да се гарантира качеството на продукта и безопасността на хората и животните. 5. Спецификации. Производителят трябва да разполага с подходящи утвърдени и датирани спецификации за изходните суровини и опаковъчните материали, както и за крайния продукт. 6. Спецификации за изходните суровини и опаковъчните материали. Спецификациите за изходните суровини и първичните или напечатаните опаковъчни материали трябва да включват или да съдържат препращане към: а) описание на материалите, което включва: аа) наименование и вътрешен код за справка; бб) препратка към фармакопейна монография, ако има такава; вв) одобрен доставчик на изходните суровини и опаковъчните материали, както и наименование и седалище на производителя, когато той е различен от доставчика; гг) образец на печатните материали; б) указания за вземане на проби и изпитване; в) качествени и количествени изисквания със съответните граници на приемане; г) условия за съхранение и предпазни мерки; д) максимален период на съхранение преди повторно изпитване. 7. Спецификации за междинните и насипните продукти. Производителят трябва да има спецификации за критични етапи при производството на междинни и насипни продукти или спецификации в случаите, когато тези продукти се пускат на пазара. Спецификациите трябва да са сходни със спецификациите за изходните суровини или за крайния продукт. 8. Спецификации за крайни продукти. Спецификациите за крайни продукти трябва да включват или да съдържат препращане към: а) наименование на продукта и вътрешен код, когато е възможно; б) формула (състав) на продукта; в) описание на фармацевтичната форма и на опаковката; г) указания за вземане и изпитване на проби; д) качествени и количествени изисквания със съответните граници за приемане; е) условия на съхранение и предпазни мерки при обработване, когато това е необходимо; ж) срок на годност. 9. Производствена рецепта и производствени инструкции. Производителят трябва да разполага с утвърдени производствена рецепта и производствени инструкции за всеки произвеждан от него продукт с точно определен размер на партидата. 9.1. Производствената рецепта съдържа: а) наименование на продукта и вътрешен код, свързан със спецификацията му; б) описание на фармацевтичната форма, концентрация на продукта и размера на партидата; в) списък на всички изходни суровини и материали, които ще се използват, с точното им обозначение и количество; трябва да бъдат посочени и изходните материали, които могат да отпаднат по време на производствения процес; г) данни за очакваното количество от крайния продукт в допустимите граници, а когато е необходимо, и съответните количества от междинните продукти. 9.2. Производствените инструкции съдържат: а) описание на местоположението на производствените процеси и оборудването, което се използва; б) метода, по който се извършва подготовката на основното оборудване (напр. почистване, сглобяване, калибриране, стерилизиране), или препратка към документ, в който е посочен този метод; в) изисквания за проверки на оборудването и работното място за липсата на предишни продукти, документи и материали, които не са необходими за планирания производствен процес, и проверки за почистване на оборудването и готовността му за работа; г) подробни указания, които описват последователно всички производствени процеси (напр. проверка на материалите, предварително обработване, последователност на прибавяне на материалите, време на смесване, температура); д) указания за всеки вид контролно изпитване по време на процеса на производство, както и неговите граници; е) изискванията за съхранение на насипните продукти, които включват вида на опаковката, нейното етикетиране, условия на съхранение - когато е необходимо; ж) всички специални предпазни мерки, които трябва да се спазват. 10. Инструкции за опаковане. Производителят трябва да разполага с утвърдени инструкции за опаковане на всеки продукт, за всеки вид и размери на опаковки, които включват или да съдържат препращане към: а) наименование на продукта, партидния номер на насипната форма или на крайния продукт; б) описание на фармацевтичната форма и концентрация на продукта; в) големина на опаковката по отношение на броя, масата или количеството на продукта в крайната опаковка; г) пълен списък на всички опаковъчни материали, необходими за партида със стандартна големина, включително количеството, размера и вида на опаковъчните материали, както и вътрешен код или препращане към номер на спецификация за всеки опаковъчен материал; д) образец или копие от отпечатана опаковка, на която е посочено точното място за поставяне на партидния номер и срокът на годност на продукта - когато е възможно; е) изисквания за проверки на оборудването и работното място за липсата на предишни продукти, документи и материали, които не са необходими за планираните опаковъчни операции, и проверки за почистване на оборудването и готовността му за работа; ж) специални предпазни мерки, които се прилагат преди започване на процеса на опаковане и включват проверка на помещението, оборудването и почистването на опаковъчната линия; з) пълно и точно описание на опаковъчните операции, включващо и всички значими спомагателни операции и необходимото оборудване; и) подробно описание на всички контролни изпитвания по време на опаковъчния процес с указания за вземане на проби и допустими граници. 11. Партидна производствена документация. Партидната документация (партидното досие) трябва да се изготвя за всяка произвеждана партида и да се основава на съответната част от утвърдената производствена рецепта и производствени инструкции, както и да съдържа следната информация: а) наименование и партиден номер на продукта; б) дата и час на започване на производствения процес, междинните етапи, както и тези на завършване на процеса; в) идентификация (инициали) на оператора, изпълнил всеки значим етап от производствения процес, и името на лицето, което е извършило контрол на тези етапи; г) партидния номер и/или номера на аналитичния протокол, както и количеството от измерените изходни суровини и материали (включително партидния номер и количеството на върнатите или преработените суровини и материали); д) описание на всички важни производствени операции и специализираното оборудване, което се използва; е) записите от контрола по време на производствения процес и инициалите на лицето/ата, отговорни за това, както и получените резултати; ж) за добива на продукта на различните етапи от производството; з) бележки с подписани одобрения за всяко отклонение от производствената рецепта и производствените инструкции; и) писмено одобрение от лицето, отговорно за производствените операции. Когато валидиран производствен процес е непрекъснато наблюдаван и контролиран, автоматично генерираните доклади могат да бъдат ограничени до представяне на кратки обобщения за съответствие или доклади за изключения/отклонения от спецификацията. 12. Партидна опаковъчна документация. Партидната опаковъчна документация трябва да се изготвя за всяка партида или част от партида, която се произвежда. Тя трябва да се основава на съответните части от опаковъчните инструкции. Партидната опаковъчна документация трябва да съдържа: а) наименование и партиден номер на продукта; б) дата/дати и време на опаковъчните операции; в) идентификация (инициали) на оператора, изпълнил всеки значим етап от опаковъчния процес, както и името на лицето, което е извършило контрол на тези етапи; г) записи от проверките за идентичност и съответствие с опаковъчните инструкции, които включват и резултатите от контрола по време на процеса; д) подробности за проведените опаковъчни операции, включително и справка за оборудването и използваните опаковъчни линии; е) мостри от използваните печатни опаковъчни материали, включително партидния номер, дата на изтичане на срока на годност и друга допълнителна информация - когато е възможно; ж) подробни бележки за всякакви по-значими проблеми или необичайни случаи, като се посочват писмените разрешения за всяко отклонение от опаковъчните инструкции; з) данни за количеството и идентификационния номер на всички печатни опаковъчни материали, които са употребени, унищожени или върнати на склад, количеството на използваните насипни продукти и количествата на получения продукт с цел осигуряване на точното им съответствие; когато е въведен постоянен контрол по време на опаковането посредством електронни устройства, тази информация може да не се посочва; и) писмено одобрение от лицето, отговорно за опаковъчните операции. 13. Процедури и записи. 13.1. Получаване. Производителят трябва да разполага с утвърдени писмени процедури и записи за получаване на всички доставени изходни материали (в т.ч. насипен, междинен и краен продукт), първични, външни опаковки и печатни опаковъчни материали. 13.1.1. Записите за получаване включват: а) наименование на материала от документа за доставка и вида на опаковката (контейнера); б) фирмено наименование и/или код на материала - ако то е различно от това по буква „а“; в) дата на получаване; г) наименование на доставчика и на производителя; д) номер на партидата или референтен номер от производителя; е) общото количество на материалите и броя на получените опаковки (контейнери); ж) партиден номер, определен след получаването; з) забележки. 13.1.2. Производителят трябва да разполага с утвърдени писмени процедури за вътрешното етикетиране, карантиниране и съхранение на изходните, опаковъчните и други суровини и материали. 13.2. Вземане на проби. Производителят трябва да разполага с утвърдени писмени процедури за вземане на проби, в които се посочват методите и оборудването, което се използва, количеството на взетата проба и предпазните мерки за избягване на замърсяването на материала или влошаване на качеството му. 13.3. Изпитвания. Производителят трябва да разполага с утвърдени писмени процедури за изпитване на материалите и продуктите в различните етапи на производство, в които са описани и методите и оборудването, което се използва. Резултатите от проведените изпитвания се записват в протокол. 13.4. Други. 13.4.1. Производителят трябва да разполага с утвърдени писмени процедури за освобождаване и връщане или отказване на материали и продукти, както и за пускане на пазара на крайния продукт от квалифицираното лице. Цялата документация трябва да бъде на разположение на квалифицираното лице. Трябва да се прилага система, която да отразява наблюденията и промените в данните с критично значение. 13.4.2. За разпространението на всяка партида продукт се водят записи с цел осигуряване изтеглянето на партидата от пазара, ако е необходимо. 13.4.3. Производителят трябва да разполага с утвърдени писмени процедури, протоколи, доклади и свързаните с това записи за предприети действия и заключения във връзка със: а) валидиране и квалифициране на процеси, оборудване и системи; б) монтиране и калибриране на оборудването; в) трансфер на технологии; г) поддръжка, почистване и хигиенизиране; д) въпроси, свързани с персонала, включващи списък с подписи, обучения по ДПП и технически въпроси, облекло и хигиена, както и проверка на ефективността от проведените обучения; е) контрол на производствената среда; ж) оплаквания и рекламации; з) борба с инсекти и гризачи; и) блокиране и изтегляне на партиди; к) контрол на промените; л) разследвания на отклонения и несъответствия; м) вътрешни одити по качество и ДПП; н) обобщение на всички записи, когато е необходимо (напр. при преглед на качеството на продукта); о) одити на доставчиците. 13.4.4. За основните производствени процеси и проверка на съоръженията производителят трябва да разполага с ясни процедури. 13.4.5. Трябва да се водят дневници за основните или критични аналитични изпитвания, производствено оборудване и производствени зони. В тези дневници се записва в хронологичен ред всяко използване на производствените зони, оборудване/метод, калибриране, поддръжка, почистване или ремонтни дейности. В тях се посочват датите и данни за лицата, извършили тези операции. 13.4.6. Трябва да се поддържа опис на всички документи в рамките на системата за управление на качеството. Раздел V Производство Принципи Производствените операции следват ясно определени процедури. Те се изготвят съгласно принципите на ДПП по начин, който гарантира производството на ВМП с необходимото качество и в съответствие с лицензите за употреба и производство. 1. Общи положения. 1.1. Производството се осъществява и ръководи от квалифициран персонал. 1.2. Всички операции, свързани с обработване на материалите и продуктите (напр. получаване и карантиниране, вземане на проби, съхранение, етикетиране, освобождаване, обработване, опаковане и разпределение), се извършват съгласно утвърдените писмени процедури и инструкции, а когато е необходимо, се документират. 1.3. Всички доставени материали се проверяват, за да се удостовери, че пратката съответства на заявката. Опаковките се почистват при необходимост и се етикетират с необходимите данни. 1.4. Повреждането на опаковките и всички други проблеми, които могат да окажат отрицателно въздействие върху качеството на материалите, се проучват, протоколират и докладват в отдел КК. 1.5. Материалите и крайните продукти, които постъпват, се поставят под карантина веднага след получаването или производството им, докато не бъдат освободени за употреба или продажба. 1.6. Междинните и насипните продукти, които са доставени от доставчик или друг производител, се третират и обработват при получаването им като изходни суровини и материали. 1.7. Всички суровини, материали и продукти се съхраняват при условията, определени от производителя им, и при спазване изискванията за разделно съхранение по партиди и видове и за правилно движение в склада. 1.8. Необходимо е да се извършва проверка на произведеното и планираното количество продукт от съответната партида, за да се установи, че няма отклонение от допустимите граници. 1.9. Не се извършват производствени операции с различни продукти едновременно или последователно в едно и също помещение, ако това създава опасност за смесване и кръстосано замърсяване. 1.10. На всеки етап от производствения процес трябва да се осигурят необходимите условия за предотвратяване на микробно и друго замърсяване както на изходните материали, така и на междинните и насипните продукти. 1.11. При работа със сухи материали и междинни продукти се предприемат всички необходими мерки, за да се избегне отделянето и разнасянето на прах. Предприемат се и допълнителни мерки при работа със силно активни или сенсибилизиращи материали. 1.12. По всяко време на производствения процес върху всички суровини и материали, опаковки с насипни продукти, на основните части от оборудването, а когато е необходимо, и в производствените помещения, трябва да се поставят етикети или друга идентификация, които обозначават продукта или материала, който се произвежда, неговата концентрация (където е необходимо) и партидния номер. Когато е необходимо, може да бъде означен и производственият етап. 1.13. Етикетите върху опаковките, оборудването и помещенията трябва да са четливи, недвусмислени и с приетото в производството оформление. Желателно е в допълнение на текста самите етикети да бъдат оцветени в цвят, който показва състоянието (например карантина, одобрено, отхвърлено, чисто). 1.14. Преди започване на производство трябва да се провери дали всички тръбопроводи или други части от оборудването, които се използват за пренасяне на продуктите от едно работно място до друго, са свързани правилно. 1.15. Всяко отклонение от утвърдените производствени процедури или инструкции трябва да се избягва винаги когато това е възможно. Ако възникнат отклонения, те се одобряват писмено от компетентно лице, а когато е необходимо, и от отдел КК. 1.16. Достъпът до производствените помещения е само за упълномощения персонал. 1.17. (отм. - ДВ, бр. 32 от 2017 г., в сила от 21.04.2017 г.) 2. Предотвратяване на кръстосаното замърсяване в производството. 2.1. (изм. - ДВ, бр. 32 от 2017 г., в сила от 21.04.2017 г.) Производството на нелекарствени продукти трябва да се избягва в зони и с оборудване, предназначено за производството на лекарствени продукти, но когато е обосновано, това може да се разреши при положение, че се прилагат мерки за предотвратяване на кръстосано замърсяване, както е посочено в раздел III. Производството и/или съхранението на промишлени отрови, като пестициди (с изключение на тези, които се използват за производството на лекарствени продукти) и хербициди, не трябва да се разрешава в зони, използвани за производство и/или съхранение на ВМП. 2.2. (изм. - ДВ, бр. 32 от 2017 г., в сила от 21.04.2017 г.) Не трябва да се допуска замърсяване на изходен материал или продукт с друг материал или продукт. Трябва да се оцени рискът от случайно кръстосано замърсяване в резултат на неконтролирана поява на прах, газове, изпарения, аерозоли, генетични материали или организми от активни субстанции, други изходни суровини и продукти в процес на производство, от остатъци по оборудването или дрехите на операторите. Степента на риска варира от естеството на замърсителя и продукта, който е замърсен. Продукти, при които кръстосаното замърсяване е най-критично, са такива, които се прилагат инжективно и които се приемат в продължение на дълъг период. Въпреки това при всички продукти замърсяването излага на риск безопасността на пациентите в зависимост от естеството и степента на замърсяването. 2.3. (нова - ДВ, бр. 32 от 2017 г., в сила от 21.04.2017 г.) Кръстосаното замърсяване може да се предотврати чрез мерките за проектиране на помещенията и оборудването, описани в раздел III. Това трябва да бъде подкрепено от начина, по който е проектиран и разработен самият процес, както и от прилагането на адекватни технически или организационни мерки, включително ефективни и възпроизводими процеси на почистване, с цел контролиране на риска от кръстосано замърсяване. 2.4. (нова - ДВ, бр. 32 от 2017 г., в сила от 21.04.2017 г.) За оценяване и контрол на рисковете от кръстосаното замърсяване на произвежданите продукти трябва да се прилага процес на управление на риска, който включва оценка на активността и токсикологична оценка. Тези оценки се извършват съгласно „Насоки за определяне на здравно обосновани експозиционни граници, които се прилагат при идентификацията на риска при производството на различни лекарствени продукти в споделени съоръжения“, публикувани в том 4, част III - документи, свързани с ДПП, от европейското законодателство за фармацевтични продукти (Eudralex). Под внимание трябва да се вземат също и фактори, като проектирането и използването на съоръженията/оборудването, потокът на персонала и материалите, микробиологичният контрол, физико-химичните характеристики на активните субстанции, характеристиките на процеса, процесите на почистване и аналитичните възможности, съотносими с установените граници, както са определени при изпитванията на продукта. Резултатите от процеса на управление на риска за качеството трябва да бъдат основа при определянето на необходимостта и степента, до която помещенията и оборудването се посвещават за определен продукт или група продукти. Това може да включва посвещаване на отделни части от оборудването, които са в контакт с продукта, или посвещаване на цялото производствено съоръжение. Когато е обосновано, се приема производствените дейности да могат да бъдат обособени в ограничени самостоятелни зони за производство в рамките на цялото съоръжение, в което се произвеждат различни продукти. 2.5. (нова - ДВ, бр. 32 от 2017 г., в сила от 21.04.2017 г.) Резултатите от процеса на управление на риска за качеството служат за основа при определяне на обхвата на техническите и организационните мерки, необходими за контрол на риска от кръстосано замърсяване. Това включва, но не се ограничава само до: 2.5.1. Технически мерки: 2.5.1.1. Обособени производствени съоръжения (помещения и оборудване). 2.5.1.2. Самостоятелни производствени зони с отделно производствено оборудване и отделна система за отопление, вентилация и климатизация (HVAC). Може да се наложи и изолиране на определени съоръжения от тези, които се използват в други зони. 2.5.1.3. Планирането на производствения процес и проектирането на помещенията и оборудването да са такива, че да се сведат до минимум възможностите за кръстосано замърсяване по време на работа, поддръжка и почистване. 2.5.1.4. Използване на „затворени системи“ за обработка и пренос на материали/продукти между оборудването. 2.5.1.5. Използване на физически прегради, включително изолатори, като ограничаващи замърсяването мерки. 2.5.1.6. Контролирано отстраняване на прах в близост до източника на замърсяване, например чрез локално изсмукване. 2.5.1.7. Посвещаване само за определен продукт (група продукти) на оборудване, компоненти от оборудване, които са в контакт с продукта, или компоненти, които са трудни за почистване (напр. филтри), както и на инструменти за поддръжка. 2.5.1.8. Използване на технологии за еднократна употреба; 2.5.1.9. Използване на оборудване, което е проектирано да се почиства по-лесно. 2.5.1.10. Подходящо използване на въздушни шлюзове и диференциално налягане за предотвратяване на замърсяване по въздушен път в обособена зона. 2.5.1.11. Минимизиране на риска от замърсяване поради рециркулация или повторно навлизане на непречистен или недостатъчно пречистен въздух. 2.5.1.12. Използване на системи с доказана ефективност за автоматично почистване на място. 2.5.1.13. Обособяване на отделни зони за измиване, сушене и съхранение на оборудването в общите миялни помещения. 2.5.2. Организационни мерки: 2.5.2.1. Посвещаване на цялото производствено съоръжение или на отделно оборудване за производство на кампаниен принцип (разделяне във времето) с последващо валидирано почистване. 2.5.2.2. Съхранение на специфичното предпазно облекло в самите зони, където се обработват продукти с висок риск от кръстосано замърсяване. 2.5.2.3. Проверката на степента на почистването след всяко кампанийно производство следва да се използва за потвърждаване на ефективността на подхода за управление на риска за качеството при продукти, за които се счита, че са високорискови. 2.5.2.4. В зависимост от риска от замърсяване да се извършва проверка на чистотата на повърхности, които не са в контакт с продукта, както и мониторинг на въздуха в производствената зона и/или прилежащите зони с оглед демонстриране на ефективността на мерките за контрол срещу въздушно замърсяване или замърсяване вследствие на механичен пренос. 2.5.2.5. Специфични мерки за боравене с отпадъци, замърсена вода от миенето и замърсено облекло. 2.5.2.6. Описване на разпиляване, инциденти или отклонения от процедурите. 2.5.2.7. Самите методи за почистване на помещения и оборудване да не водят до риск от кръстосано замърсяване. 2.5.2.8. Водене на подробни записи на процесите по почистването за гарантиране изпълнение на почистването съобразно утвърдените процедури, както и поставяне на обозначения за хигиенния статус на оборудването и производствените зони. 2.5.2.9. Използване на общите помещения за миене на кампаниен принцип. 2.5.2.10. Надзор върху поведението на служителите по време на работа за гарантиране ефективността на обучението и съответствието с изискванията за контрол съгласно утвърдените процедури. 2.6. (предишна т. 2.3. - ДВ, бр. 32 от 2017 г., в сила от 21.04.2017 г.) Мерките, които се предприемат за ограничаване и предотвратяване на кръстосаното замърсяване, периодично се оценяват за степента на тяхната ефективност по предварително утвърдени процедури. 3. Валидиране. 3.1. Валидирането трябва да допълва прилагането на ДПП и да се провежда в съответствие с утвърдени процедури. Резултатите и заключенията от валидирането трябва да се документират. 3.2. При въвеждане на нова производствена рецепта или метод на производство трябва да се докаже, че те са подходящи за прилагане в установения производствен процес. За този процес, извършван с определено оборудване и материали, трябва да се докаже, че качеството на произвеждания продукт е постоянно в съответствие с изискванията. 3.3. Всички значими промени в производствения процес, включително промени в оборудването или материалите, които могат да повлияят на качеството на продукта и/или възпроизводимостта на процеса, трябва да бъдат валидирани. 3.4. Производствените процеси и процедури трябва периодично да бъдат подлагани на критично повторно валидиране, за да е сигурно, че те са запазили своята способност за постигане на предвидените резултати. 4. Изходни суровини и материали. 4.1. (изм. - ДВ, бр. 32 от 2017 г., в сила от 21.04.2017 г.) Изборът, квалификацията, одобрението и поддържането на доставчиците на изходни материали, както и закупуването и приемането им трябва да бъдат документирани като част от системата по качество. Нивото на надзор трябва да бъде пропорционално на рисковете за отделните материали, като се вземат предвид произходът им, производственият процес, сложността на веригата на доставка и крайното включване на материала във ВМП. Трябва да се поддържа съответната документация, доказваща одобрението на всеки доставчик/материал. Персоналът, участващ в тези дейности, трябва да притежава актуални познания за доставчиците, веригата на доставка и съответните рискове. Когато е възможно, изходните материали трябва да се закупуват директно от производителя им. 4.2. (изм. - ДВ, бр. 32 от 2017 г., в сила от 21.04.2017 г.) Изискванията за качество, заложени от производителя за изходните материали, трябва да бъдат обсъдени и съгласувани с доставчиците. Съответните аспекти на производството на изходните материали, както и изискванията за контролните изпитвания, боравенето, етикетирането, опаковането и разпространението им, жалбите и процедурите за тяхното неодобряване и изтеглянето им от пазара трябва да бъдат документирани под формата на официално споразумение или спецификация по отношение на качеството. 4.3. (изм. - ДВ, бр. 32 от 2017 г., в сила от 21.04.2017 г.) За одобряване и поддържане на доставчиците на активни субстанции и помощни вещества се изисква следното: 4.3.1. Активни субстанции: Трябва да има проследимост на веригата на доставка, както и да се извършва официална оценка и периодична проверка на свързаните рискове по отношение на веригата от изходните материали за производство на активни субстанции до крайните ВМП. Предприемат се мерки за намаляване на рисковете за качеството на активните субстанции. Записите за веригата на доставка и за проследяването на всяка активна субстанция (включително изходните материали за производство на активни субстанции) трябва да бъдат налични и съхранявани от производителите/вносителите на ВМП. На производителите и дистрибуторите на активни субстанции трябва да се провеждат одити за потвърждение, че отговарят на изискванията на съответните добри производствени и добри дистрибуторски практики. Притежателят на лиценз за производство на ВМП може да провери това съответствие или самостоятелно, или посредством орган, действащ от негово име съгласно сключен договор. Притежателят на лиценз за производство на ВМП определя необходимостта от извършване на такива одити на базата на оценка на риска. Одитите трябва да са с подходяща продължителност и обхват, за да се гарантира, че е направена пълна и ясна оценка на добрите производствени практики, като особено внимание се обръща на потенциалното кръстосано замърсяване от други налични материали в обекта. Докладът трябва да отразява в пълна степен извършеното и констатираното по време на одита, като всички установени несъответствия трябва да са ясно идентифицирани. Всички необходими корективни и превантивни мерки трябва да бъдат приложени. Следващи одити се извършват през интервали, определени в процеса на управление на риска за качеството с цел да се гарантира поддържането на стандартите и използването на одобрена верига на доставки. 4.3.2. Помощни вещества: Помощните вещества и техните доставки трябва да се контролират по подходящ начин на базата на резултатите от управлението на риска за качеството. 4.3.3. При всяка доставка на изходен материал контейнерите трябва да се проверяват за цялост на опаковката, а когато се налага - включително и за печат, както и за съответствието между заявката за доставка, доставените количества и съответствието на етикетите на доставчика и одобрения производител с информацията за доставчика, налична при производителя на ВМП. Проверките при получаване на всяка доставка трябва да се документират. 4.4. Когато пратката материали се състои от различни партиди, всяка партида се разглежда като отделен обект при вземането на проби, изпитването и освобождаването на партидата. 4.5. Изходните материали в складовите помещения трябва да са етикетирани по подходящ начин съгласно изискванията по т. 1.13. Етикетите съдържат най-малко следната информация: а) наименование на изходния материал или суровина, а когато е необходимо - и вътрешен код; б) партиден номер при получаване на материала и суровината; в) статуса на изходните суровини и материали (карантина, в процес на изпитване, освободен, отхвърлен); г) срок на годност или дата, след която е необходимо да се извърши повторен анализ. 4.6. При използване на напълно компютризирана система за проследяване на складовата наличност и освобождаване на суровините и материалите за употреба поставянето на цялата посочена информация върху етикета не е задължителна. 4.7. Трябва да има подходяща процедура или мерки за гарантиране идентичността на съдържанието на всяка опаковка изходни суровини и материали. Пробите, които са взети от контейнери с насипни продукти, трябва да се идентифицират съгласно раздел VI, т. 4.3. 4.8. Трябва да се използват само изходни суровини и материали, които са освободени от отдел КК и са в срок на годност. 4.9. Изходните суровини и материали се отпускат само от определените за това лица, като това става въз основа на писмени процедури, за да се осигури отпускането на точно необходимата суровина или материал, точно измерени и в чисти етикетирани опаковки. 4.10. Всеки раздаден материал или суровина и тяхната маса или обем трябва да бъдат проверени и резултатите от проверката да се документират. 4.11. Раздадените за всяка партида суровини и материали трябва да се съхраняват заедно и да са с ясно обозначение на предназначението им. 4.12. (нова - ДВ, бр. 32 от 2017 г., в сила от 21.04.2017 г.) Производителите на ВМП носят отговорност за извършване на изпитвания на изходните материали съгласно методите и спецификациите, посочени в документацията за издаване на лиценз за употреба на съответните ВМП. Те могат да използват част или пълния резултат от изпитванията, проведени от одобрения производител на изходния материал, но трябва да извършат най-малко тест за идентичност на всяка партида съгласно глава трета, раздел VII. 4.13. (нова - ДВ, бр. 32 от 2017 г., в сила от 21.04.2017 г.) Обосновката за възлагане на тестването на подизпълнител трябва да бъде мотивирана и документирана и да са изпълнени следните изисквания: 4.13.1. Специално внимание трябва да се обръща на контрола на разпространението (транспорт, търговия на едро, складиране и доставка) с оглед запазване качеството на изходните материали и да се гарантира, че резултатите от тестовете продължават да са валидни за доставения материал. 4.13.2. Производителят на лекарствени продукти трябва да извършва одити (самостоятелно или чрез трети страни) на обекта/ите, където се провеждат тестовете (включително вземането на проби) на изходните материали, през интервали, определени на базата на оценка на риска, с оглед осигуряването на съответствие с ДПП и със спецификациите и методите за изпитване, описани в лиценза за употреба на ВМП. 4.13.3. Сертификатът за анализ, издаден от производителя/доставчика на изходен материал, трябва да бъде подписан от определено лице, притежаващо подходящата квалификация и опит. Подписът гарантира, че всяка партида е проверена за съответствие с договорената спецификация на продукта, освен ако такива гаранции не са осигурени отделно. 4.13.4. Производителят на ВМП трябва да притежава опит в работата с производителя (доставчика) на изходния материал, включително да е извършвал оценка на предишни партиди и да е получавал съответстващи резултати, преди да пристъпи към редуциране на тестовете, които сам извършва. Трябва да се вземат под внимание всички значителни промени в производствените процеси или в изпитванията. 4.13.5. През интервали, определени на базата на оценка на риска, производителят на ВМП трябва да извършва самостоятелно или чрез одобрена лаборатория по договор пълен анализ на изходните материали за сравняване на получените резултати със сертификата за анализа от производителя или доставчика на изходния материал с оглед гарантиране надеждността на одобрения производител/доставчик. Ако при анализи се установи несъответствие, трябва да се проведе разследване и да се вземат съответни мерки. Докато тези мерки не бъдат изпълнени, сертификатът за анализ от производителя или доставчика на изходния материал не може да бъде приеман. 5. Производствени операции: междинни и насипни продукти. 5.1. Преди да започне всяка производствена операция, се вземат мерки, които гарантират, че производствената зона и оборудването са чисти и няма наличие на изходни материали и суровини, продукти, остатъци от продукти или документи, които не са необходими за предстоящите операции. 5.2. Междинните и насипните продукти се съхраняват при подходящи условия. 5.3. Критичните процеси се валидират. 5.4. Всички необходими контролни изпитвания по време на производствения процес и контрола на средата се изпълняват и документират. 5.5. Всяко значимо отклонение от очакваното получено количество се записва и проучва. 6. Опаковъчни материали. 6.1. За доставката, контрола и дейностите с първичните опаковъчни и печатни материали се прилагат изискванията за изходните суровини и материали. 6.2. Печатните материали се съхраняват по начин, който изключва достъпа на неупълномощен персонал до тях. Материали със скъсани етикети и неправилни надписи трябва да се съхраняват и пренасят в отделни затворени контейнери, за да се предотврати смесването им с годните материали. Опаковъчните материали се пускат за употреба само от упълномощени лица при спазване на предварително одобрена и документирана процедура. 6.3. На всяка пратка или партида печатни или първични опаковъчни материали се поставя специфичен код или идентификационен знак. 6.4. Всички етикети или други печатни опаковъчни материали, които не са актуални или са негодни за употреба, се унищожават и за това се съставя протокол. 7. Опаковъчни операции. 7.1. Необходимо е да се вземат всички мерки за предотвратяване на кръстосано замърсяване, смесване или подмяна. Не се допуска опаковане на различни продукти в непосредствена близост, освен ако не са физически разделени. 7.2. Преди започване на опаковъчните операции работната зона, опаковъчните линии, печатните машини и другото оборудване се проверяват дали са чисти и да няма наличие на други продукти, материали или документи, използвани преди това, които не са необходими за предстоящите опаковъчни операции. Чистотата на опаковъчната линия се проверява чрез предварителен въпросник за извършването им. 7.3. На всяка опаковъчна линия или място за опаковане се обозначават наименованието и партидният номер на продукта, който се опакова. 7.4. При доставянето на насипни продукти и опаковъчни материали в помещението за опаковане те трябва да бъдат проверявани за идентичност, количество и съответствие с процедурите за опаковане. 7.5. Опаковките, в които ще се постави продуктът, трябва предварително да са почистени. Вземат се мерки за избягване и отстраняване на всички източници на замърсяване (напр. стъклени отломки и метални частици). 7.6. Етикетирането се извършва непосредствено след пълненето и затварянето на опаковката. Ако това не е възможно, се вземат мерки, за да се избегне смесване или неправилно етикетиране. 7.7. Правилното изпълнение на всяка операция по надписване (напр. кодов номер, срок на годност), която се извършва в процеса на опаковането или след това, трябва да се проверява и документира. Ръчното поставяне на обозначенията върху опаковките се проверява на определени интервали. 7.8. Специални мерки се вземат, когато се използват единични (предварително нарязани) етикети и когато някои от обозначенията се поставят извън опаковъчната линия. Обикновено се предпочитат етикетите на ролка, при използването на които се избягва опасността от смесване. 7.9. Извършват се проверки за правилното функциониране на електронни, четци на кодове, броячи на етикети и други подобни устройства. 7.10. Напечатаната и щампованата информация върху опаковъчния материал трябва да е ясна и устойчива на избледняване и изтриване. 7.11. При контрола по време на опаковането се проверява най-малко: а) външен вид на опаковките; б) цялост на опаковките; в) дали се използва точно този продукт и точно тези опаковъчни материали, които са необходими; г) дали допълнителните означения са правилни; д) правилно функциониране на устройствата за мониторинг на линията. Пробите, взети от опаковъчната линия, не се връщат обратно върху нея. 7.12. Продуктите, при производството на които е настъпил инцидент, могат да се включат обратно в опаковъчния процес само след специална инспекция, изпитване и одобряване от упълномощения за това персонал. За предприетите действия трябва да се изготви подробна документация. 7.13. Всяко значително или необичайно противоречие между количествата на насипния продукт и опаковъчните материали и броя на произведения продукт трябва да бъде проучено и пресметнато преди освобождаването. 7.14. След приключване на опаковъчните операции неизползваните опаковъчни материали, върху които е нанесен партиден номер, се унищожават, за което се изготвя протокол. Трябва да има писмена процедура за връщане в склада на опаковъчните материали, върху които не е нанесен партиден номер. 8. Крайни продукти. 8.1. Крайните продукти трябва да се съхраняват в условия на карантина преди тяхното окончателно освобождаване за продажба при условията, установени от производителя. 8.2. Оценката на крайния продукт и документацията, която е необходима за пускането му на пазара, са описани в раздел VI „Контрол на качеството“. 8.3. След освобождаване крайните продукти се съхраняват като складова наличност при условия, определени от производителя. 9. Отхвърлени, възстановени и върнати продукти. 9.1. Всички отхвърлени продукти и материали се обозначават ясно като такива и се съхраняват отделно от другите в затворени помещения. Те се връщат на доставчика, преработват се, когато е възможно, или се унищожават. Всяко от тези действия се одобрява и документира от упълномощено за това лице. 9.2. Преработване на отхвърлените продукти се допуска само като изключение. То може да се разреши единствено ако не се отразява на качеството на крайния продукт, отговаря на изискванията на спецификацията и се извършва в съответствие с определената и одобрена процедура след оценка на евентуалните рискове. Цялата документация от преработката се съхранява. 9.3. Предварително се одобрява възстановяването на цялата или част от произведената преди това партида, която отговаря на изискванията за качество, в партида от същия продукт на определен етап от производството. Това възстановяване се извършва в съответствие с определена процедура, след оценка на евентуалните рискове, включително и срока на годност. Действията по възстановяването се документират. 9.4. Необходимостта от допълнителни изпитвания на крайния продукт, който е преработен или в който е включен възстановен продукт, се съгласува с отдел КК. 9.5. Върнатите от пазара продукти, след контрол от производителя, се унищожават, освен ако е установено, че тяхното качество е задоволително. Тогава те могат да бъдат пуснати отново за продажба, преетикетирани или възстановени в следваща партида само след като бъдат оценени от отдел КК в съответствие с писмена процедура. При тази оценка се взема предвид естеството на продукта, необходимостта от специални условия за съхранение, както и всички обстоятелства, възникнали след експедирането му. Когато възникнат някои съмнения за качеството на продукта, той не може да се счита за подходящ за повторно експедиране и използване, освен ако не е възможно химическо преработване за възстановяване на активната субстанция. Всички предприети действия се документират. 9.6. (нова - ДВ, бр. 32 от 2017 г., в сила от 21.04.2017 г.) Производителят на ВМП трябва да докладва на притежателя на лиценза за употреба на ВМП за всички обстоятелства, свързани с производствените дейности, които могат да доведат до непредвидени ограничения в доставките на даден продукт. Това трябва да се извършва своевременно, за да се даде възможност на притежателя на лиценза за употреба да информира регулаторните органи за тези ограничения. Раздел VI Контрол на качеството Принципи Контролът на качеството (КК) е ангажиран с организацията, документацията, спецификациите и вземането на проби, свързани с осигуряване провеждането на необходимите контролни изпитвания, които гарантират, че изходните суровини и материали няма да бъдат използвани в производството, а готовите продукти няма да бъдат освободени за продажба, без да притежават необходимото качество. Контролът на качеството не може да бъде ограничен само до извършването на определени лабораторни изследвания, а трябва да включва и вземането на всички решения, имащи пряко или косвено значение за качеството на крайния продукт. Независимостта на КК от производството е от съществено значение за ефективното функциониране и правилното изпълнение на основните задачи по осигуряване на качеството. 1. Общи положения. 1.1. Всеки производител трябва да разполага със звено за КК. Това звено е независимо от другите звена и се ръководи от лице с подходящи квалификация и опит. Звеното трябва да разполага с една или няколко лаборатории за КК, които са с подходящо оборудване и необходимия персонал за осигуряване ефективно изпълнение на всички задължения за контрол върху качеството на произвежданите продукти. 1.2. Основните задължения на ръководителя на звеното за КК са посочени в раздел II. Звеното за КК има и други задължения, които се състоят в разработване, валидиране и прилагане на всички процедури за контрол на качеството, съхранение на проби от материали и ВМП, осигуряване на правилното етикетиране на опаковките с материали и ВМП, наблюдение върху стабилността на ВМП, участие в проучването на рекламациите, свързани с качеството на ВМП, и др. Всички тези дейности се извършват в съответствие с писмени процедури и при необходимост се документират. 1.3. Оценката на крайния продукт обхваща всички фактори (напр. условията на производство, резултатите от изпитванията в процеса на производство, преглед на производствената и на опаковъчната документация, установяване на съответствие със спецификацията на крайната опаковка в завършен вид). 1.4. Персоналът на звеното за КК трябва да има достъп до производствените помещения за вземане на проби и извършване на проучвания, когато е необходимо. 2. (изм. - ДВ, бр. 91 от 2014 г., в сила от 04.11.2014 г.) Добра лабораторна практика за контрол на качеството. 2.1. Помещенията и оборудването на контролните лаборатории трябва да отговарят на изискванията за помещения на КК, посочени в раздел III. Лабораторното оборудване не трябва безпричинно да се премества от една зона с повишен риск в друга с оглед предотвратяване на кръстосано замърсяване. Микробиологичните лаборатории трябва да са организирани така, че да се сведе до минимум рискът от кръстосано замърсяване. 2.2. Персоналът, помещенията и оборудването в лабораториите трябва да са съобразени със задачите, наложени от естеството и мащаба на производствените операции. Използването на лаборатории по договор за осъществяване на КК става в съответствие с изискванията, посочени в раздел VII, и се допуска само при определени случаи. Това трябва да бъде отразено в протоколите за КК. 3. (изм. - ДВ, бр. 91 от 2014 г., в сила от 04.11.2014 г.) Документация. 3.1. Лабораторната документация се води в съответствие с основните положения, описани в раздел IV. На разположение на звеното за КК трябва да бъдат следните документи: а) спецификации; б) процедури за вземане на проби и за извършване на анализ, както и записи (включително аналитични работни протоколи и/или лабораторни дневници); в) процедури и записи от калибриране на апаратурата и поддържане на оборудването; г) процедури за проучване на лабораторни резултати, показващи отклонение от спецификациите или от установените тенденции; д) аналитични протоколи и/или сертификати; е) данни за наблюдението на средата - когато такива се изискват; ж) протоколи за валидиране на методите за анализ - когато това е необходимо. 3.2. Всички документи за КК, които се отнасят до партидната документация, се съхраняват една година след изтичане срока на годност на партидата и най-малко пет години след издаване на сертификата за освобождаване на партидата. 3.3. Препоръчва се някои данни (например резултати от аналитичните изпитвания, получени количества ВМП, наблюдение и контрол на средата) да се съхраняват по начин, който позволява да се направи оценка на тенденциите. Всички данни, които се отклоняват от тенденциите или от спецификациите, трябва да се проучват. 3.4. Освен информацията, която се съдържа в партидната документация, трябва да се съхраняват и да са лесно достъпни и оригиналните данни, които се съдържат в работните протоколи или в лабораторните дневници. 4. (изм. - ДВ, бр. 91 от 2014 г., в сила от 04.11.2014 г.) Вземане на проби. 4.1. Вземането на проби се извършва в съответствие с одобрените процедури, които включват: а) метод, който се използва при вземането на проби; б) оборудване, което трябва да се използва; в) количество на пробите, които трябва да бъдат взети; г) инструкции за изискванията при разделяне и разпределяне на взети проби; д) вид и състояние на контейнера, който трябва да бъде използван; е) начин на идентификация на контейнера; ж) всички предпазни мерки и условия при вземане на пробата, особено по отношение на стерилни и вредни материали; з) условия за съхранение на пробата; и) инструкции за почистване и складиране на оборудването за вземане на проби. 4.2. Референтните проби са представителни за съответната партида изходен материал, суровина или ВМП, от която са взети. Могат да се вземат и други проби за контрол на особено важни етапи от производствения процес (например началото или края на процеса). Плановете за вземане на проби трябва да са обосновани и да се изготвят съгласно принципите за управление на риска. 4.3. Всеки контейнер с проба носи етикет, обозначаващ съдържанието, партидния номер, датата на вземане на пробата и контейнера, от който е взета. С взетите проби трябва да се работи по начин, който предотвратява смесването им и неблагоприятното им повлияване от условията на средата. 5. (изм. - ДВ, бр. 91 от 2014 г., в сила от 04.11.2014 г.) Изпитвания. 5.1. Аналитичните методи се валидират. Лаборатория, в която не е извършено първоначалното валидиране на използван аналитичен метод, трябва да потвърди пригодността на този метод. Всички изпитвания, посочени в лиценза за употреба или в регистрационната документация на продукта, се провеждат в съответствие с одобрените методи. 5.2. Получените при изпитванията резултати се протоколират и се проверява тяхната последователност и съответствие. Всички изчисления трябва да бъдат проверени. 5.3. Протоколите от проведените изпитвания трябва да съдържат най-малко: а) наименование на материала, суровината или ВМП, а когато е необходимо, и фармацевтичната форма; б) партиден номер и когато е необходимо - наименование на производителя и/или доставчика; в) препращане към съответната спецификация и метод за изпитване; г) резултати от изпитванията, които включват наблюденията, изчисленията и справки с всички аналитични сертификати; д) дата на изпитването; е) инициали на лицата, провели изпитванията; ж) инициали на лицата, проверили изпитванията и изчисленията на резултатите; з) недвусмислено заключение за освобождаване или отхвърляне (или друго решение) с дата и подпис на определеното отговорно лице; и) данни за използваното оборудване. 5.4. Всички контролни изпитвания по време на производствения процес, включително и тези, извършвани в производствените помещения от производствения персонал, се извършват в съответствие с процедури, одобрени от звеното за КК. Резултатите се документират. 5.5. Лабораторните реактиви, мерителните стъклени съдове, стандартните разтвори, стандартните вещества и хранителните среди се приготвят и контролират в съответствие с утвърдени процедури, като се спазват изискванията за качеството им. Контролирането им трябва да е съобразено с тяхното предназначение и наличните данни за стабилност. 5.6. Референтните стандарти трябва да съответстват на тяхното предназначение. Трябва да са сертифицирани и статусът им да бъде ясно определен и документиран. Предпочита се използването на първични референтни стандарти (сертифицирани сравнителни материали), произхождащи от официално признат източник. Използването на вторични стандарти се разрешава, когато документирано може да се проследи връзката им с първичните референтни стандарти. Тези стандарти трябва да се използват по предназначение съгласно данните в съответните монографии, освен ако не са определени други условия от страна на БАБХ. 5.7. Лабораторните реактиви, разтворите, референтните стандарти и хранителните среди трябва да са означени с датата на приготвянето и подписа на лицето, което ги е приготвило. Върху етикета на реактивите и хранителните среди се посочват и крайният срок за използването им и специфичните условия за съхранението им. Разтворите, предназначени за титруване, трябва да бъдат с означена дата на последна стандартизация и последен действителен фактор. 5.8. Когато е необходимо, върху опаковката трябва да се посочва датата на получаването на вещества, които се използват при изпитванията (например реактиви, стандартни вещества), както и указания за тяхното използване и съхранение. В някои случаи при получаването на някои реактиви или преди използването им те се подлагат на изпитване за идентичност и/или на други изпитвания. 5.9. Хранителните среди трябва да се изготвят в съответствие с изискванията на производителя им, освен ако не е научно обоснован друг начин. Разтежната способност на всички хранителни среди трябва да бъде потвърдена преди използването им. 5.10. Използваните микробиологични среди и щамове трябва да се деконтаминират в съответствие с процедура и да се унищожат по начин, който не допуска кръстосано замърсяване и задържане на остатъци от тях. Срокът на годност на изготвените среди трябва да бъде посочен и научнообоснован. 5.11. Опитните животни, които се използват при изпитване на компоненти, материали или продукти, се поставят под карантина преди използването им. Те се отглеждат и контролират по начин, който осигурява пригодността им за изпитването, за което са предназначени. Те трябва да са идентифицирани, а съответната документация да се води така, че да показва обстоятелствата, при които са използвани. 6. Програма за мониторинг на стабилността. 6.1. След пускането на пазара трябва да се извършва мониторинг относно стабилността на ВМП съгласно подходяща и постоянно действаща програма, която позволява установяване на всякакви данни за стабилност (напр. промяна на нивото на примеси или степен на разтворимост) на продукта в търговска опаковка. 6.2. Целта на програмата за мониторинг на стабилността е да се наблюдава продуктът по време на срока на годност и да се определи, че продуктът е и може да се очаква, че ще остане в границите на описаните в неговата спецификация параметри, ако се спазват записаните на етикета му условия за съхранение. 6.3. Програмата за мониторинг се отнася главно за ВМП, които се предлагат за употреба в пазарна опаковка, но в програмата може да се включват и насипни продукти, например, когато насипният ВМП се съхранява за дълъг период от време, преди да бъде опакован и/или прехвърлен от мястото на производство в мястото на пакетиране. В тези случаи се изследва влиянието на факторите на средата върху стабилността на пакетирания продукт. Същото се отнася и за междинните продукти, които се съхраняват за продължителен период от време. По отношение стабилността на възстановените продукти, за които са проведени проучвания по време на получаването им, не се налага прилагане на програма за стабилност. При необходимост може да се приложи такава програма. 6.4. Програмата за мониторинг на стабилността се изготвя в писмен вид съгласно изискванията, предвидени в раздел IV, а резултатите се вписват в протокол. Използваното оборудване за програмата за мониторинг на стабилността (напр. камери за стабилност) трябва да бъде квалифицирано и поддържано съгласно принципите, описани в раздел III от тази глава и раздел XIII от глава трета. 6.5. Протоколът от програмата за стабилност трябва да включва периода до изтичане на срока на годност на продукта и да съдържа най-малко: а) номер на партидата, за всяка концентрация и различните размери на съответните партиди; б) използваните физични, химични, микробиологични и биологични методи за изследване; в) критерии за приемане; г) препращане към методите за анализ; д) описание на системата за затваряне на съответната опаковка; е) интервали на изпитванията(времеви точки); ж) описание на условията за съхранение; трябва да бъдат осигурени стандартизирани условия съгласно Международната конференция за хармонизиране на техническите изисквания за регистрация на лекарствените продукти (ICH) за дългосрочно изпитване, в съответствие с данните, посочени върху етикета; з) други приложими параметри, които са специфични за съответния ВМП. 6.6. Протоколът от програмата за мониторинг на стабилността може да бъде различен от този за проучване на първоначалната дългосрочна стабилност, представен в досието на продукта, при условие че това е обосновано и документирано в протокола (напр. честотата на изпитване, или при актуализиране в съответствие с препоръките на ICH). 6.7. Броят на партидите и честотата на изпитване в програмата за мониторинг на стабилността трябва да позволяват осигуряване на достатъчно данни за анализ на тенденциите. В програмата за стабилност трябва да бъде включена за мониторинг поне една партида от произведен през годината продукт за всяка негова концентрация и за всеки вид първична опаковка. За продуктите, за които мониторинговата програма за стабилност изисква провеждане на изпитвания върху животни и няма други алтернативни методи, а са налице валидирани методи, честотата на изпитванията трябва да се съобрази със съотношението полза/риск. Прилагането на общи шаблони е оправдано, когато е научнообосновано в протокола от програмата. 6.8. В някои случаи към програмата за мониторинг на стабилността могат да бъдат включени и допълнителни партиди (напр. изпитвания за стабилност трябва да бъдат провеждани след значителни промени или отклонения в производствените процеси или опаковката). За всяка повторно обработена, преработена или възстановена партида ВМП трябва да се прецени дали да бъде включена в програмата. 6.9. Резултатите от провеждания мониторинг на стабилността трябва да са на разположение на ръководния персонал, включително и на квалифицираното лице. Когато програмата за стабилност се провежда на място, различно от мястото на производство на насипния или крайния продукт, трябва да има писмено споразумение между заинтересованите страни. Резултатите от проведения мониторинг трябва да са на разположение в производствения обект за проверка от контролните органи на БАБХ. 6.10. Всички отклонения от данните в спецификациите или негативни тенденции трябва да се проучват. Потвърдените резултати за отклонения или негативни тенденции се докладват на контролните органи на БАБХ. 6.11. Възможното влияние върху партидите, които са на пазара, трябва да се проучи в съответствие с раздел VIII и след консултации с контролните органи на БАБХ. 6.12. Обобщенията от всички получени и събрани данни, включително и междинните заключения от програмата, трябва да се документират и съхраняват. Обобщенията трябва периодично да се актуализират. 7. (нова - ДВ, бр. 32 от 2017 г., в сила от 21.04.2017 г.) Технически трансфер на методите за изпитване. 7.1. Преди трансфер на метод за изпитване трансфериращата страна трябва да потвърди, че методът за изпитване е в съответствие с посоченото в документацията за издаване на лиценза за употреба на ВМП или в друга утвърдена техническа документация. Първоначалното валидиране на метода за изпитване трябва да бъде проверено, за да се гарантира съответствието на проведеното валидиране с актуалните насоки, публикувани от Международната организация за хармонизиране на техническите изисквания за регистрация на ветеринарни лекарствени продукти (International Cooperation on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Veterinary Medicinal Products (VICH)). Извършва се документиран критичен анализ, за да се установи дали е необходимо да бъде проведено допълнително валидиране преди започване на процеса на технически трансфер. 7.2. Трансферът на методите за изпитване от една лаборатория (трансферираща лаборатория) в друга (получаваща лаборатория) трябва да бъде описан в подробен протокол. 7.3. Протоколът за трансфер трябва да включва най-малко следните параметри: 7.3.1. Описание на изпитването, което трябва да бъде извършено, и съответния/те метод/и за изпитване, които са обект на трансфера; 7.3.2. Посочване на изискванията при необходимост от допълнително обучение. 7.3.3. Описание на стандартите и пробите, които трябва да се изследват. 7.3.4. Посочване на условията за транспортиране и съхранение на подлежащите на изпитване продукти/материали. 7.3.5. Критерии за приемане, които трябва да се основават на актуалните данни от валидирането на методите за изпитване и да са в съответствие с насоките, публикувани от VICH. 7.4. Всички отклонения от протокола се проучват преди приключване на процеса на технически трансфер. Докладът от извършен технически трансфер трябва да включва сравнителни резултати от трансферния процес, както и данни за допълнително ревалидиране на метод за изпитване, когато това е необходимо. 7.5. При трансфер на някои специфични методи за изпитване (напр. спектроскопия в близката инфрачервена област) следва да се вземат предвид насоките, публикувани и в други европейски ръководства. Раздел VII Възложени дейности (Изм. - ДВ, бр. 91 от 2014 г., в сила от 04.11.2014 г.) Принципи Всяка дейност, свързана с Добрата производствена практика, осъществяването на която се възлага на външен изпълнител, трябва да бъде точно определена, одобрена и контролирана, за да не се допусне отклонение в даден процес или в качеството на ВМП. Задълженията на всяка от страните се уреждат с договор. Системата за управление на качеството на възложителя трябва да посочва начина, по който квалифицираното лице, отговорно за освобождаване на партидите, ще изпълнява своите задължения и отговорности. 1. Общи положения 1.1. За всички възложени дейности се сключва писмен договор, в който се посочват свързаните с тях ВМП и операции, както и техническите изисквания, имащи отношение към тези дейности. 1.2. Ангажиментите, произтичащи от договора за възложена дейност, включително промените в техническите и други споразумения, трябва да съответстват на нормативноустановените изисквания и на лиценза за употреба на съответния ВМП, когато това е приложимо. 1.3. Когато притежателят на лиценза за употреба на ВМП и неговият производител не са едно и също лице, отношенията между тях трябва да бъдат уредени в съответствие с изискванията на наредбата. 2. Възложител 2.1. Фармацевтичната система по качество на възложителя трябва да предвижда извършването на преглед и контрол на всички възложени дейности. Отговорност на възложителя е да осигури необходимите механизми за осъществяване на този контрол. Механизмите за контрол трябва да се основават на принципите за управление на риска за качеството, като се има предвид следното: 2.1.1. Преди възлагане на дадена дейност отговорност на възложителя е да се увери, че изпълнителят притежава законово право, качества и компетентност да изпълнява възложените му дейности. Възложителят гарантира чрез договора с изпълнителя, че принципите на ДПП се спазват. 2.1.2. Възложителят предоставя на изпълнителя цялата информация, която е необходима за изпълнението на дейностите по договора, в съответствие с нормативните изисквания и лиценза за употреба на съответния ВМП. Възложителят гарантира, че изпълнителят е запознат с естеството на ВМП и възможните рискове при работа с този продукт за помещенията, оборудването, персонала, материалите и други продукти. 2.1.3. Възложителят трябва да следи и преглежда работата на изпълнителя, както и да контролира въвеждането на необходими подобрения. 2.2. Възложителят носи отговорност за прегледа и оценката на документацията и резултатите, свързани с възложените дейности. Възложителят трябва да гарантира чрез собствени проверки или на базата на потвърждение, получено от квалифицираното лице на изпълнителя, че всички продукти и материали, които му се предоставят от изпълнителя, са произведени в съответствие с ДПП и лиценза за употреба на съответния продукт. 3. Изпълнител 3.1. Изпълнителят е длъжен да изпълнява задълженията си по договора по начин, който удовлетворява възложителя, като разполага с необходимите помещения, оборудване, знания, опит и компетентен персонал. 3.2. Изпълнителят трябва да гарантира, че продуктите, материалите и информацията, които му се предоставят от възложителя, са подходящи за предназначението си. 3.3. Изпълнителят няма право да възлага на трети страни каквато и да е част от дейностите, които са му възложени по договора, без предварителна оценка и одобрение от страна на възложителя. Споразуменията между изпълнителя и третите страни трябва да гарантират, че информацията и данните, включително тези, свързани с процедурата по одобряване на третата страна, се предоставят при условията, посочени в договора между възложителя и изпълнителя. 3.4. Извън предвидените в договора условия изпълнителят няма право да въвежда промени без съгласието на възложителя с оглед недопускане неблагоприятно повлияване върху качеството на извършваните дейности по възлагателния договор. 3.5. Всички възложени дейности, извършвани от изпълнителя, включително договорът с възложителя, са обект на проверки от страна на БАБХ, за което изпълнителят трябва да е информиран. 4. Договор 4.1. Между възложителя и изпълнителя се сключва договор, чрез който се определят отговорностите на страните и начините за комуникация, свързани с възложените дейности. Техническата страна на договора се изготвя от компетентни лица, които имат необходимите познания в съответните области, свързани с възложените дейности, както и познания по Добра производствена практика. Всички условия по договора трябва да са в съответствие с нормативните изисквания и с лиценза за употреба на ВМП, като се одобряват и от двете страни. 4.2. В договора се посочват задълженията и отговорностите на страните за всеки етап от възложената дейност, като управление на данните, технологичен трансфер, доставчици, наемане на трети страни за подизпълнители, качество на материалите и закупуването им, изпитване и освобождаване на материали, контрол на производството и контрол на качеството (включително контрол по време на производството, вземане на проби и извършване на анализи). 4.3. Производствената, аналитичната и търговската документация, свързана с възложените дейности, както и референтните проби се съхраняват от възложителя или от друго лице по начин, осигуряващ достъпа на възложителя до тях. Документацията, необходима за оценка на качеството на продуктите, в случай на оплаквания, съмнение за отклонение в качеството или при съмнение за фалшифициран продукт трябва да е достъпна за възложителя и да е описана в съответните процедури. 4.4. Договорът трябва да позволява на възложителя да провежда одити на възложените дейности, извършвани от изпълнителя или от одобрените подизпълнители. Раздел VIII Рекламации, дефекти в качеството и изтегляне на продукти (Изм. - ДВ, бр. 48 от 2019 г., в сила от 18.06.2019 г.) Принципи С цел опазване на общественото здраве и здравето на животните трябва да бъде въведена система и подходящи процедури за записване, оценяване, проучване и преглед на рекламациите, включително потенциалните дефекти в качеството на ветеринарномедицинските продукти, за да бъде възможно тяхното ефективно и бързо изтегляне от пазара. Принципите за управление на риска за качеството трябва да се прилагат по отношение на разследването и оценката на дефекти в качеството, при процеса на вземане на решения за коригиращи и превантивни действия за изтегляне на продукти, както и при действия, свързани с намаляване на риска. Насоките за тези принципи са представени в глава 1, раздел I. Заинтересованите компетентни органи трябва да бъдат своевременно уведомени в случаите на установено несъответствие с изискването за качество (дефект при производството на продукта, влошаване качеството на продукта, фалшификация, несъответствие с лиценза за употреба или със спецификацията на продукта или други сериозни проблеми с качеството на продукта) на ВМП, което може да доведе до изтеглянето му от пазара или до ограничаване на доставките. Не се изисква уведомяване на компетентните органи в случаите, когато се установи несъответствие в качеството на продукт на пазара с лиценза за употреба, при условие че степента на несъответствието отговаря на ограниченията, посочени в раздел XIV, относно управлението на непланираните отклонения. При възлагане на дейности на външни изпълнители в договора трябва да се разпишат отговорностите на производителя, притежателя на лиценза за употреба и/или възложителя и всяка трета страна във връзка с оценяването, вземането на решение и разпространението на информация, както и за прилагането на мерки за намаляване на риска, свързани с продукта, показал дефект в качеството. Изискванията за договорите са представени в раздел VII. В договорите също така трябва да се посочва начинът за установяване на контакт с лицата от всички страни, които имат отношение с управлението на дефекти в качеството и изтегляне на продукти от пазара. 1. Персонал и организация. 1.1. Производителят определя длъжностно лице/а за управление на рекламациите, проучване на дефекти в качеството, вземане на решения за мерките, които да се предприемат при управление на всеки потенциален риск, свързан с тези теми, включително изтеглянето на продукта от пазара. Това длъжностно лице/а трябва да е преминало подходящо обучение, да притежава необходимия опит и да бъде независимо от звеното за продажби и маркетинг. Ако определеното длъжностно лице не е квалифицираното лице, участвало в сертифицирането на съответната партида/и, то трябва своевременно и официално да уведомява квалифицираното лице за всички проучвания, предприети мерки за намаляване на риска и действия по изтегляне на продукта от пазара. 1.2. Производителят трябва да осигури достатъчно обучен персонал и ресурси за обработка, оценка, проучване и преглед на рекламации и дефекти в качеството, както и за прилагане на действия за намаляване на риска. Също така трябва да разполага с достатъчно обучен персонал и ресурси за управление на взаимодействията с компетентните органи. 1.3. Производителят може да вземе решение за създаване и използване на интердисциплинарни екипи, които включват подходящо обучен персонал за управление на качеството. 1.4. В случаи, при които получаването и обработката на рекламации и дефекти в качеството се управлява централизирано в рамките на дадена компания (организация), ролите и отговорностите на съответните заинтересовани страни трябва да бъдат точно определени и документирани. Централизираното управление не трябва да води до забавяне на проучване и последващото управление на проблема. 2. Процедури за управление и проучване на рекламации, отнасящи се до предполагаеми дефекти в качеството. 2.1. Действията и мерките, които се предприемат при получаване на рекламации, свързани с възможни дефекти в качество на ВМП, както и изтегляне от пазара, трябва да бъдат разписани в утвърдени писмени процедури - добавя се „писмени“. Всички оплаквания трябва да бъдат документирани, проучени и оценени, за да се установи дали се отнасят до потенциален дефект в качеството, или до друга причина. 2.2. Специално внимание трябва да се обърне на установяването дали рекламацията, или съмнението за дефект в качество са свързани с фалшифициране на продукта. 2.3. Не всички получени рекламации се отнасят за действителни дефекти в качеството. В тази връзка рекламациите, които не сочат потенциален дефект в качеството, трябва да бъдат документирани и съобщени на съответната група или лице, отговорно за проучването и управлението на рекламации от такъв вид, например при настъпили предполагаеми неблагоприятни реакции. 2.4. Производителят трябва да изготви и утвърди процедури, които да улесняват искането за проучване на качеството на дадена партида ВМП, с цел подпомагане проверките относно предполагаемата неблагоприятна реакция. 2.5. Производителят трябва да разполага с писмени процедури за провеждане на проучването за установяване на дефект в качеството, които да включват най-малко следното: а) описание на докладвания дефект в качеството; б) определяне на степента на дефекта в качеството; проверката или изпитването на референтни и/или музейни мостри се счита като част от този процес, а в някои случаи е необходим преглед на партидната документация, сертифицирането на партидата и на документацията за дистрибуция на партидата (особено за термолабилните продукти); в) необходимост от изискване на мостра или връщане на дефектния продукт от страна на подателя на рекламацията, а при предоставяне на мостра, необходимостта от провеждане на подходящо оценяване; г) оценка на риска въз основа на тежестта и степента на дефекта в качеството; д) процес на вземане на решения за необходимостта от предприемане на потенциални действия за намаляване на риска в търговската мрежа, например изтегляне на партидата или продукта или прилагане на други мерки; е) оценка на въздействието, което изтеглянето на продукта от пазара може да окаже върху наличността на ВМП, във връзка със здравеопазването на животните, както и необходимостта от уведомяване на съответните органи за това въздействие; ж) вътрешна и външна комуникация, която е нужна за предоставяне на информацията, свързана с дефекта в качеството на продукта, и резултатите от проведеното проучване; з) установяване на потенциалната основна причина/и за дефекта в качеството; и) необходимостта от определяне и прилагане на подходящи коригиращи и превантивни действия във връзка с проблема и оценка на ефективността на предприетите мерки. 3. Проучване и вземане на решения. 3.1. Информацията от всички рекламации, свързани с възможни дефекти в качеството, трябва да бъде документирана, включително и оригиналните данни. Валидността и обхватът на всички докладвани дефекти в качеството трябва да бъдат документирани и оценени в съответствие с принципите за управление на риска, за да се подпомогне вземането на решения относно степента на разследване и прилагане на необходимите мерки и действия. 3.2. При установяване или съмнение за наличие на дефект в качеството на продукта в дадена партида трябва да се извършва проверка и на други партиди от този продукт, а в някои случаи и на други продукти, за да се определи дали и те са засегнати. Особено внимание при тези проверки се обръща на партидите, които може да съдържат части или компоненти от партидата с установен дефект в качеството. 3.3. Проучванията на дефекти в качеството трябва да включват преглед на предишни доклади за дефекти в качеството или всякаква друга, свързана с това, информация за специфични или повтарящи се проблеми, изискващи внимание и евентуални последващи действия. 3.4. Решенията, които се вземат по време на проучването на дефект в качеството, трябва да отразяват нивото на риска, породен от дефекта, както и сериозността на всяко несъответствие с лиценза за употреба, спецификацията на продукта или с изискванията за Добрата производствена практика. Решенията трябва да бъдат взети своевременно, за да се гарантира, че безопасността на животните се запазва по начин, който е съизмерим с нивото на риска. 3.5. В ранните етапи на проучването невинаги е на разположение изчерпателна информация за естеството и степента на дефекта в качеството. В такива случаи е необходимо процесът на вземане на решения да гарантира, че предприетите действия за намаляване на риска са подходящите към този момент. Всички решения и мерки, взети в резултат на установения дефект в качеството, трябва да бъдат документирани. 3.6. Производителят трябва своевременно да информира притежателя на лиценза за употреба или негов упълномощен представител, както и засегнатите компетентни органи за установения дефект в качеството в случаите, когато мерките за намаляване на риска от този дефект налагат да се предприемат действия за изтегляне на продукта от пазара или до необичайни ограничения в доставките му. 4. Анализ на основните причини и пре